1、产科热点免疫系统疾病Question？哪些免疫性疾病可使妊娠并哪些免疫性疾病可使妊娠并发发症及胎儿丢症及胎儿丢失风险增加失风险增加？系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）患者的妊娠指征）患者的妊娠指征及妊娠终止的指征是什么？及妊娠终止的指征是什么？妊娠合并妊娠合并SLE药物治疗的要点是什么？药物治疗的要点是什么？抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征(APS)与复发性流产的关与复发性流产的关系？系？APS的治疗有哪些争议？的治疗有哪些争议？Question1：哪些免疫性疾病可使妊娠并哪些免疫性疾病可使妊娠并发发症及胎儿丢失风险增加？症及胎儿丢失风险增加？answer 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮
2、（SLE）：）：我国妇女的发病率约为113/10万。大多数SLE患者的生育能力正常。正常妊娠时,妊娠期高血压(PIH)的发生率为7%左右 SLE孕妇并发PIH为18%25%当SLE累及肾脏时,PIH和子痫前期的发生率则更高，其中LN在孕期常见的并发症为PIH,不仅有蛋白尿增加、血压升高,还可伴有一系列子痫前期症状,严重者可发生子痫 文献报道的胎儿丢失率差异较大（16%40%）Wong CH.Outcome of pregnancy in patients with systemic lupus erythematosus.Taiwan J Obstet Gynecol,2006,45(2):1
3、20-123.妊娠与系统性红斑狼疮 J.系统性红斑狼疮（SLE）患者的妊娠指征及妊娠终止的指征是什么？对每位患有APS的妇女妊娠期间，产科医师应该与免疫风湿科医师共同进行监护与管理。但因有免疫抑制作用,可导致胎儿宫内感染及宫内生长延迟，少量药物可通过乳汁，哺乳期禁用。低分子肝素有改善胎盘循环的作用，其既不能通过胎盘也不从乳汁分泌的特点,所以在孕期和哺乳期均能安全使用。Use of antithromhotie agents during pregnancy：the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therap
4、yJChest，2004，126(suppl 3)：627-444如孕期病情严重,危及母体生命,可用大剂量糖皮质激素,并选用硫唑嘌吟、环孢素甚至环磷酰胺,并及时终止妊娠。血管收缩 血管内血栓文献报道的胎儿丢失率差异较大（16%40%）APS是一组与抗磷脂抗体相关，以动静脉血栓形成为特征的血栓性疾病。Question2Question1另有研究发现处于病情活动期的患者中，1/2发生胎死宫内或新生儿死亡，1/3早产，而处于疾病静止期的患者中，1/5发生胎儿死亡，1/5发生早产释放TXA2 凝血活性APS的治疗有哪些争议？(5)原来有抗磷脂抗体阳性者,最好等抗体转阴3个月以上再怀孕,以减少流产的发生
5、。属于 FDA分类的B类药物,在人类未发现有致畸性,是治疗妊娠合并SLE最重要的药物。服用羟氯喹既可以减少泼尼松的用量,也可以阻止肾脏和神经系统的损害,减轻狼疮的临床表现。Question1 抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征(APS)：大约13的APS妇女，在妊娠期间发生子痫前期，伴有APS的孕妇有显著发展为早发型子痫前期、子痫或HELLP综合征的危险 APA还可以通过胎盘进入胎儿，沉积在胎儿的心脏，引起胎儿的房室传导阻滞或心脏发育异常 国外报道在胎儿死亡病例的研究中，发现在很大程度上是伴随有APSFarquharson RG,Antiphospholipid syndrome in preg
6、nancy:a randomized,controlled trial of treatment.Obstet Gynecol.2002 Sep;100(3):408-413 Question1 皮肌炎皮肌炎（Dermatomyositis）：罕见，多为个例报道，因例数有限，妊娠和皮肌炎的关系尚无明确定论。有研究发现，患者很少发生妊高征、胎盘早剥等常见并发症 而流产、死产、胎儿生长受限和围产儿死亡率明显增加，3/4例妊娠期疾病平稳，1/4例病情加重 另有研究发现处于病情活动期的患者中，1/2发生胎死宫内或新生儿死亡，1/3早产，而处于疾病静止期的患者中，1/5发生胎儿死亡，1/5发生早产 Qu
7、estion1 大动脉炎（大动脉炎（TA）：对妊娠的影响主要是动脉高血压引起的子痫前期（60%）、心衰和脑血管意外（5%)、死胎（2-5%）及FGR（28%）Question1 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎（UC）：）：可影响各年龄女性，高峰在生育期，生育力不受影响 妊娠期结肠切除术有60%诱发自发性流产，母亲和胎儿发病率、死亡率均高 Question1 风湿性关节炎风湿性关节炎（RA）：）：妊娠期高血压病发生率增加早产率、FGR增加硬皮病硬皮病银屑病银屑病Question2 SLE患者的妊娠指征及妊娠患者的妊娠指征及妊娠终止的指征是什么终止的指征是什么？answer 妊娠指征：妊娠指征：目前对允
8、许SLE患者妊娠的时机和条件尚无统一的标准,以下条件可以作为决定妊娠时机的参考:(1)发病2年内不宜怀孕，需经正规治疗，病情缓解至少6个月；(2)维持激素剂量较小(强的松50 mL/min;血压正常,24 h尿蛋白3 g,则可以考虑妊娠；(5)原来有抗磷脂抗体阳性者,最好等抗体转阴3个月以上再怀孕,以减少流产的发生。免疫系统检查抗dsDNA抗体阴性,补体C3、C4在正常范围内或增高。浦莜雯,狄文.妊娠与系统性红斑狼疮 J.中国妇幼保健研究,2007,18(2):134-136.Moroni G,Ponticelli C.Pregnancy after lupus nephritis J.Lup
9、us,2005,14:89-94.Question2 即便允许妊娠，也要在产科医生和风湿科医生严密监护下为妊娠保驾护航。妊娠终止指征：妊娠终止指征：(1)病情严重,有心内膜炎、心肌炎、心功能衰竭，广泛肺间质炎合并肺功能衰竭，重度子痫前期，伴有SLE肾病者尿蛋白5g/24h、血肌酐150umol/l、经积极治疗无好转、病情恶化者,不论孕周大小,应及时终止妊娠；（2）免疫学检查，抗心磷脂抗体异常及低补体血症影响胎盘功能，各项辅助检查示胎盘功能降低而胎儿已成熟；Question2(3)胎儿有缺氧表现，或出现胎儿生长受限经治疗未见好转；(4)在孕早期,如受孕前SLE病情即为活动期，受孕后更易导致病情恶
10、化难以控制，应于孕早期及时行治疗性流产。妊娠中晚期,如果SLE病情稳定或控制，激素用量 15 mg/d,不建议母乳喂养。注意补钙、适当限盐、注意体重增加、及早进行妊娠期糖尿病筛查；注意产后回奶 Question3 免疫抑制剂免疫抑制剂 病情较重单用激素不能控制时可加用免疫抑制剂。但应避免使用导致出生缺陷、副反应大或能通过母乳的药物,包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、长效非甾体类抗炎药(NSA IDs)等。此类药物能在孕期安全应用的品种非常有限。如孕期病情严重,危及母体生命,可用大剂量糖皮质激素,并选用硫唑嘌吟、环孢素甚至环磷
11、酰胺,并及时终止妊娠。Question3 硫唑嘌呤(azathiop rine)硫唑嘌呤可能是孕期最安全的免疫抑制剂。妊娠期应用常规剂量的硫唑嘌呤(50 mg/d)对胎儿的致畸风险较低。但因有免疫抑制作用,可导致胎儿宫内感染及宫内生长延迟，少量药物可通过乳汁，哺乳期禁用。仅在必须应用免疫抑制剂者，可选择。环孢素A(cyclosporin A)近年来有肾移植患者用环孢素A后所出生的婴儿并无先天畸形的报道,目前已开始将小剂量环孢素 2 mg/(kgd)用于妊娠合并SLE而不宜过量应用糖皮质激素治疗的患者，使用期间注意监测肝、肾功能损害。羟氯喹(hydroxychloroquine)在欧 家,羟氯喹
12、是目前最普遍用于治疗SLE皮疹的抗疟药。服用羟氯喹既可以减少泼尼松的用量,也可以阻止肾脏和神经系统的损害,减轻狼疮的临床表现。大规模的临床研究显示妊娠期间使用羟氯喹是安全有效的,并不会引起胎儿的畸形以及视力和听力的损害。常用剂量为200400 mg/d,哺乳期妇女也可使用。Question2（2）免疫学检查，抗心磷脂抗体异常及低补体血症影响胎盘功能，各项辅助检查示胎盘功能降低而胎儿已成熟；孕期使用肝素治疗者，应在计划分娩前12h内停用肝素，产后继续使用肝素。硫唑嘌呤(azathiop rine)硫唑嘌呤可能是孕期最安全的免疫抑制剂。妊娠期应用常规剂量的硫唑嘌呤(50 mg/d)对胎儿的致畸风险
13、较低。皮肌炎（Dermatomyositis）：(4)在孕早期,如受孕前SLE病情即为活动期，受孕后更易导致病情恶化难以控制，应于孕早期及时行治疗性流产。文献报道的胎儿丢失率差异较大（16%40%）妊娠期应用常规剂量的硫唑嘌呤(50 mg/d)对胎儿的致畸风险较低。妊娠与系统性红斑狼疮 J.对妊娠的影响主要是动脉高血压引起的子痫前期（60%）、心衰和脑血管意外（5%)、死胎（2-5%）及FGR（28%）常用剂量为200400 mg/d,哺乳期妇女也可使用。另有研究发现处于病情活动期的患者中，1/2发生胎死宫内或新生儿死亡，1/3早产，而处于疾病静止期的患者中，1/5发生胎儿死亡，1/5发生早产
14、正常妊娠时,妊娠期高血压(PIH)的发生率为7%左右Farquharson RG,Antiphospholipid syndrome in pregnancy:a randomized,controlled trial of treatment.Question3 抗凝药物抗凝药物 低分子肝素有改善胎盘循环的作用，其既不能通过胎盘也不从乳汁分泌的特点,所以在孕期和哺乳期均能安全使用。低分子肝素对于既往有血管栓塞、死胎史的患者更是必需，且更有学者提出这类患者整个孕期都使用治疗剂量的低分子肝素；小剂量阿司匹林(2550 mg/d)在整个孕期均可应用,尤其是适用于那些有反复自然流产、妊娠期抗磷脂抗体
15、或其效价增高（SLE 患者中约有10%罹患APS）及实验室检查提示凝血功能亢进的患者；Question3 小剂量阿司匹林和低分子肝素的联合运用可以有效提高妊娠的成功率；使用时必须注意凝血功能的监护。开始分娩时或剖宫产术前8 h停用肝素,产后肝素抗凝6周,小剂量阿司匹林可长期使用。Question4 APS与复发性流产的关系？与复发性流产的关系？answerAPS是一组与抗磷脂抗体相关，以动静脉血栓形成为特征的血栓性疾病。复发性流产是指连续2次或2次以上在妊娠20周前的胎儿丢失，是育龄妇女常见病。近年生殖免疫研究，复发性流产的病因中，50-60%与免疫紊乱有关，而抗磷脂抗体综合征是复发性流产的重
16、要原因之一，约占免疫性流产的20%。机制？机制？Question4 机制机制复合物损伤内皮细胞滋养细胞内磷脂负电荷、磷脂酰丝氨酸2-GPI磷脂抗体的结合位点磷脂抗体花生四烯酸PGI2血小板激活抗磷脂抗体粘附释放TXA2 凝血活性血管收缩 血管内血栓Question4 发现所有APS的胎盘组织中，纤维蛋白或纤维蛋白样物沉积在绒毛滋养层表面，导致子宫、胎盘血管从部分到完全阻塞。子宫胎盘血流异常，引起胎盘梗死、胎盘形成缺陷、胎盘慢性炎症等病理改变，最终损伤胎盘功能导致流产。Question5 APS的治疗有哪些争议？的治疗有哪些争议？answer对每位患有APS的妇女妊娠期间，产科医师应该与免疫风湿
17、科医师共同进行监护与管理。治疗目的主要是对症治疗、防治血栓和减少流产、子痫前期、胎盘功能不全、早产的发生，从而改善预后。我们可以使用低分子肝素、小剂量阿司匹林、糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白等治疗，这些药物可以单独使用也可联合使用，但它们的使用指征、方法尚存在争议争议Question5 低分子肝素联合小剂量阿司匹林的治疗是目前国际上比较公认的治疗方案，认为该方案的妊娠成功率可达70-85%。10个RCT研究表明，肝素和阿司匹林的联合治疗效果显著优于阿司匹林单独或联合强的松治疗。孕期使用肝素治疗者，应在计划分娩前12h内停用肝素，产后继续使用肝素。Bates SM.Use of antithro
18、mhotie agents during pregnancy：the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic TherapyJChest，2004，126(suppl 3)：627-444Question5 争议争议1 APS患者妊娠，往往伴有SLE或其他免疫疾病，常需皮质激素治疗。国外多数学者主张采用大剂量强的松（10-40mg/d）治疗，于确认妊娠后即开始用药，直至妊娠结束，用抗心磷脂抗体转阴来调节用量，但此法伴发多种母儿并发症，如继发感染、早产、妊高征、FGR、库欣综合征等，也有报道采用小剂量强的松（5mg/d），并发症少，且抗体很快转阴。
