1、n慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒n发病率逐年增加，是严重的公共健康问题发病率逐年增加，是严重的公共健康问题心肌病变或心室容量、压力超负荷导致心排血量下心肌病变或心室容量、压力超负荷导致心排血量下降所出现的临床综合征降所出现的临床综合征各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段既往认识既往认识神经体液因子紊乱神经体液因子紊乱心肌重构心肌重构目前目前:治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分逆治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分逆转心肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭转心肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭神经体液机制仍
2、不能完全解释其病程进展神经体液机制仍不能完全解释其病程进展 心衰是多种病因引起的一种病理生理状态心衰是多种病因引起的一种病理生理状态 n 肾素肾素-血管紧张素系统的新成员血管紧张素系统的新成员n 交感神经系统的新作用交感神经系统的新作用n 衰竭心脏代谢重构机制衰竭心脏代谢重构机制n 心衰发病机制的基因研究现状心衰发病机制的基因研究现状n 炎症反应与心力衰竭的新认识炎症反应与心力衰竭的新认识 心力衰竭发病新机制心力衰竭发病新机制n 肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）过度激活是心衰发）过度激活是心衰发生发展的重要决定因素，抑制生发展的重要决定因素，抑制AngIIAngII水平
3、和活性是水平和活性是心衰治疗的主要目标之一心衰治疗的主要目标之一n 一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张素转换酶素转换酶2 2（Angiotensin convering enzyme2Angiotensin convering enzyme2，ACE2ACE2），针对），针对ACE2ACE2的基因和药物治疗将可能成为的基因和药物治疗将可能成为控制控制RASRAS过度激活的一个新方向过度激活的一个新方向ACE2ACE2：n 结构：结构：ACE2ACE2蛋白结构上有蛋白结构上有42%42%成分与成分与ACEACE保持一致保持一致n 表达：部位局限，
4、主要在：心脏、肾脏和睾丸表达：部位局限，主要在：心脏、肾脏和睾丸n 效应：主要生物学效应是降解效应：主要生物学效应是降解ANGIIANGII，产生，产生ANG1-7ANG1-7n 血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 ANGI 靡靡 酶酶 ANGIIACE2？ANG1-9ACEACE2 ANG1-7ACEACE血管扩张血管扩张AT1受体受体血管收缩血管收缩细胞增殖细胞增殖肥厚肥厚AT2受体受体AT1-7受受体体无活性片段无活性片段ACE2ACE2在在RASRAS中的生物学效应中的生物学效应 n ANG1-7ANG1-7与与ANGIIANGII的效应的效应相反相反n 舒张血管、抗增生、舒张血管、抗增
5、生、抗炎症的作用抗炎症的作用n ANGIIANGII是产生是产生ANG1-7ANG1-7的的主要酶底物，心脏合成主要酶底物，心脏合成ANG1-7ANG1-7主要依赖主要依赖ACE2ACE2的的活性活性n ACE2ACE2的主要生物学效应的主要生物学效应如图：如图：n ACE2ACE2基因敲除基因敲除n 心功能受损呈进行性加重趋势心功能受损呈进行性加重趋势n ACE2ACE2基因敲除基因敲除+敲除敲除ACEACE基因，基因，n 使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能维持正常心功能衡表达能维持正常心功能n 主动脉缩窄主动脉缩窄+ACE2+ACE2基
6、因敲除基因敲除n 出现更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩出现更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩功能下降和胚胎基因表达，死亡率明显增加功能下降和胚胎基因表达，死亡率明显增加 n 扩心病、缺血性心肌病扩心病、缺血性心肌病ACE2 mACE2 m升高升高n 心衰时心衰时ACE2ACE2表达上调可能是机体的一种代偿机表达上调可能是机体的一种代偿机制制n 非缺血性心肌病患者心肌组织非缺血性心肌病患者心肌组织ACE2ACE2表达上调，而表达上调，而缺血性心肌病患者缺血性心肌病患者ACE2ACE2表达无变化表达无变化n ACE2 ACE2的表达可能与病因有关的表达可能与病因有关 RASRAS存在两条功能
7、相反的通路，分别存在两条功能相反的通路，分别是是ACEACE产生产生ANGIIANGII和和ACE2ACE2产生产生ANG1-ANG1-7 7 两条通路的平衡对维持心脏正常两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义结构功能有重要意义ACEIACEI、ARBARB和醛固酮受体阻滞剂和醛固酮受体阻滞剂 除可直接抑制除可直接抑制AngIIAngII活性外，还可活性外，还可升高升高ACE2ACE2和和Ang1-7Ang1-7水平水平ACE2ACE2的发现使的发现使RASRAS变得更加复杂变得更加复杂n 心衰时交感神经系统显著激活心衰时交感神经系统显著激活n 33肾上腺素能受体在肾上腺素能受体在19
8、891989年被首次报道年被首次报道n 新近证实心衰时心肌组织新近证实心衰时心肌组织受体表达发生明显受体表达发生明显变化变化n 11受体受体 和和33受体受体 ，而，而22受体受体 非衰竭心脏：非衰竭心脏：11、22受体经受体经cAMPcAMP发挥心肌正性肌力作用发挥心肌正性肌力作用33受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（GiGi蛋白），使心蛋白），使心肌收缩力降低，产生负性肌力作用肌收缩力降低，产生负性肌力作用三种三种受体亚型通过不同信号通路调节心功能：受体亚型通过不同信号通路调节心功能：衰竭心脏：衰竭心脏：儿茶酚胺儿茶酚胺 1 1、22受体受体 ，与心衰严重程度，与心衰
9、严重程度相关相关心衰早期，心衰早期，33受体受体 保护心脏免于高水平儿茶酚保护心脏免于高水平儿茶酚胺所致的心肌损伤，起胺所致的心肌损伤，起“安全阀安全阀”作用作用心衰晚期，心衰晚期，11受体受体 对儿茶酚胺弱反应，对儿茶酚胺弱反应，33受受体的代偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功能体的代偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功能下降下降 除负性肌力外，近来研究发现除负性肌力外，近来研究发现33受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影响心肌能量代谢，脂肪酸增多增加心肌耗氧量，
10、影响心肌能量代谢，引起严重心律失常引起严重心律失常33受体受体 增加心肌细胞凋亡增加心肌细胞凋亡n 干预干预33受体可拮抗负性肌力作用，改善心肌细受体可拮抗负性肌力作用，改善心肌细胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能n 33受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的终末期心衰患者终末期心衰患者n 可能成为心衰治疗的新选择可能成为心衰治疗的新选择心肌代谢特点心肌代谢特点心脏耗能位居全身所有器官之首，平均心脏耗能位居全身所有器官之首，平均10101515秒心秒心脏的三磷酸腺苷（脏的三磷酸腺苷（ATPATP）库会更新一次）库会更新
11、一次心脏是一个心脏是一个“杂食家杂食家”，可利用多种能源底物，主，可利用多种能源底物，主要是游离脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和要是游离脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基酸氨基酸n 脂肪酸氧化为心肌细胞提供约脂肪酸氧化为心肌细胞提供约60%60%90%90%的能量，的能量，葡萄糖氧化提供约葡萄糖氧化提供约10%10%40%40%的能量的能量n ATPATP是心肌可直接利用的能量形式是心肌可直接利用的能量形式n 磷酸肌酸是磷酸肌酸是ATPATP能量储存形式，通过肌酸激酶能量储存形式，通过肌酸激酶能量穿梭供能，当能量需求超过能量供应时，能量穿梭供能，当能量需求超过能量供应时，磷酸肌酸水平下降
12、，使磷酸肌酸水平下降，使ATPATP尽量保持在正常水尽量保持在正常水平平n 心力衰竭是一种慢性代谢病心力衰竭是一种慢性代谢病n 底物利用障碍和能量物质缺乏将促进心肌重构底物利用障碍和能量物质缺乏将促进心肌重构和慢性心力衰竭病程的进展和慢性心力衰竭病程的进展n 心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理变化变化n 心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展展n 衰竭心肌代谢重构（衰竭心肌代谢重构（metabolic remodelingmetabolic remodeling）n 心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代
13、谢心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常和功能异常n 心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，最终导致心力衰竭的发生和发展最终导致心力衰竭的发生和发展一、心脏底物利用的转变一、心脏底物利用的转变 心力衰竭心肌能量代谢底物发生变化，临床心力衰竭心肌能量代谢底物发生变化，临床研究有限，存在争议研究有限，存在争议n 衰竭心肌利用葡萄糖产生衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP ATP ，脂肪酸氧化代，脂肪酸氧化代谢谢 ，呈现出胚胎时期能量代谢的特点，呈现出胚胎时期能量代谢
14、的特点n 心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖转化萄糖转化具体表现：具体表现：长链酰基辅酶长链酰基辅酶A A脱氢酶脱氢酶(LCAD)(LCAD)和中链酰基辅酶和中链酰基辅酶A A脱氢酶脱氢酶(MCAD)(MCAD)的表达的表达肉碱棕榈酰转移酶（肉碱棕榈酰转移酶（CPT-ICPT-I）表达由）表达由CPT-ICPT-I亚型向亚型向CPT-ICPT-I亚型转化，从而降低抑制丙二酰亚型转化，从而降低抑制丙二酰CoACoA能力能力 正常心肌底物代谢在脂肪酸和葡萄糖利用之正常心肌底物代谢在脂肪酸和葡萄糖利用之间保持一定的平衡间保持一定的平衡l在早期和中
15、期心力衰竭时心肌底物代谢保持正常l终末期心力衰竭时，心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖逐渐过渡二、线粒体机制障碍二、线粒体机制障碍n 多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分子结构变化，称为心肌亚细胞重构（子结构变化，称为心肌亚细胞重构（subcellular subcellular remodellingremodelling）n 归因于衰竭心肌中基因表达的改变和多种蛋白酶归因于衰竭心肌中基因表达的改变和多种蛋白酶和磷脂酶的激活和磷脂酶的激活n 心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用，心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用，导致心脏功能障
16、碍和心力衰竭导致心脏功能障碍和心力衰竭（一）慢性心力衰竭时心肌细胞存在能量产生障碍（一）慢性心力衰竭时心肌细胞存在能量产生障碍和能量利用障碍和能量利用障碍 主要表现在：主要表现在：线粒体最大耗氧率显著降低线粒体最大耗氧率显著降低ATPATP酶的活性降低，酶的活性降低，ATP ATP利用障碍利用障碍ATPATP产生和储备的减少产生和储备的减少 线粒体数量和结构的改变线粒体数量和结构的改变线粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损线粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损线粒体电子传递链复合物含量和活性均线粒体电子传递链复合物含量和活性均 ，发生在，发生在心力衰竭的进展期心力衰竭的进展期（二）线粒
17、体功能障碍导致活性氧簇（二）线粒体功能障碍导致活性氧簇（reactive reactive oxygen speciesoxygen species，ROSROS）的大量产生：）的大量产生：加重线粒体功能障碍加重线粒体功能障碍诱发心肌细胞凋亡诱发心肌细胞凋亡激活心肌代谢重构和功能衰竭中的多条信号通路，激活心肌代谢重构和功能衰竭中的多条信号通路，加速心肌代谢重构加速心肌代谢重构三、心肌高能磷酸盐改变三、心肌高能磷酸盐改变 衰竭心肌中衰竭心肌中ATPATP的产生和利用均降低，加重的产生和利用均降低，加重心力衰竭进程和促进心肌代谢重构的发展心力衰竭进程和促进心肌代谢重构的发展（一）心力衰竭心肌组织内
18、（一）心力衰竭心肌组织内ATPATP含量含量（二）心力衰竭早期阶段即出现总肌酸、磷酸肌（二）心力衰竭早期阶段即出现总肌酸、磷酸肌酸水平酸水平 ，且磷酸肌酸与，且磷酸肌酸与ATPATP浓度比值浓度比值肌酸不能由心肌细胞自身合成，聚集依赖于肌酸肌酸不能由心肌细胞自身合成，聚集依赖于肌酸转运系统转运系统肌酸转运体功能下调是导致衰竭心肌组织总肌酸肌酸转运体功能下调是导致衰竭心肌组织总肌酸和磷酸肌酸水平下降的重要原因和磷酸肌酸水平下降的重要原因（一）代谢改变与心肌缺血程度密切相关（一）代谢改变与心肌缺血程度密切相关轻度缺血，心肌细胞能量代谢无明显变化轻度缺血，心肌细胞能量代谢无明显变化中度缺血中度缺血,
19、心肌细胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代谢增心肌细胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代谢增强，葡萄糖氧化磷酸化抑制强，葡萄糖氧化磷酸化抑制严重缺血，不能氧化磷酸化，糖酵解产生的严重缺血，不能氧化磷酸化，糖酵解产生的ATPATP成为成为维持心肌细胞存活唯一的能量来源维持心肌细胞存活唯一的能量来源四、缺血性心肌病代谢改变四、缺血性心肌病代谢改变（二）代谢改变与缺血时间密切相关（二）代谢改变与缺血时间密切相关缺血早期（数秒）：缺血早期（数秒）：线粒体缺氧致细胞内酸中毒，高能磷酸化合线粒体缺氧致细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，细胞内无机磷酸增加，线粒体氧化磷酸物降解，细胞内无机磷酸增加，线粒体氧化磷酸化减弱，缺血区域
20、心肌收缩力降低，但同时也减化减弱，缺血区域心肌收缩力降低，但同时也减少了心肌对氧的需求，有一定的保护作用少了心肌对氧的需求，有一定的保护作用缺血中期（数分钟）：缺血中期（数分钟）：细胞内细胞内pHpH和无机磷酸盐含量达到相对稳定。和无机磷酸盐含量达到相对稳定。心肌缺血时，细胞内心肌缺血时，细胞内pHpH在在6.76.96.76.9范围时对心肌有范围时对心肌有保护作用，低于这个范围则有害保护作用，低于这个范围则有害缺血后期：细胞内酸中毒加重，缺血后期：细胞内酸中毒加重，pHpH值进一步下降，值进一步下降，出现：出现：心肌细胞顺应性降低心肌细胞顺应性降低糖酵解相关酶活性受抑糖酵解相关酶活性受抑细胞
21、内外离子浓度稳态破坏细胞内外离子浓度稳态破坏几乎所有类型心肌病均存在特定基因突变几乎所有类型心肌病均存在特定基因突变扩张型心肌病扩张型心肌病上世纪上世纪8080年代前，认为只有年代前，认为只有1%1%2%2%扩张型心肌病有扩张型心肌病有家族倾向家族倾向越来越多扩张型心肌病患者呈现家族聚集趋势，称越来越多扩张型心肌病患者呈现家族聚集趋势，称为为“家族性扩张型心肌病家族性扩张型心肌病”（familial familial dilated cardiomyopathydilated cardiomyopathy，FDCFDC），近年研究），近年研究提示提示FDCFDC发生率在发生率在20-50%20
22、-50%现已锁定至少现已锁定至少2626个染色体位点突变与该病个染色体位点突变与该病相关，并已成功鉴定相关，并已成功鉴定2222个致病基因个致病基因 致病基因大多是编码细胞骨架和致病基因大多是编码细胞骨架和/或收缩成份的蛋或收缩成份的蛋白，包括肌营养不良蛋白、心肌肌动蛋白、结蛋白，包括肌营养不良蛋白、心肌肌动蛋白、结蛋白、核纤层蛋白及血管紧张素转换酶等白、核纤层蛋白及血管紧张素转换酶等 编码细胞核骨架和离子通道蛋白的基因突变也是编码细胞核骨架和离子通道蛋白的基因突变也是导致导致FDCFDC的的“元凶元凶”FDCFDC相关基因突变主要影响心肌细胞的能量产生、相关基因突变主要影响心肌细胞的能量产生
23、、能量传输、机械收缩和信号转导能量传输、机械收缩和信号转导 FDC FDC的遗传方式包括：常染色体显性遗传、性的遗传方式包括：常染色体显性遗传、性别连锁、常染色体隐性遗传、线粒体别连锁、常染色体隐性遗传、线粒体DNA/RNADNA/RNA突突变变1 1、常染色体显性遗传：、常染色体显性遗传：约约90%FDC90%FDC具有常染色体显性遗传特性，但由于外显具有常染色体显性遗传特性，但由于外显率不同及复杂的遗传、环境因素参与，使临床表率不同及复杂的遗传、环境因素参与，使临床表现复杂多样现复杂多样超过超过1616个常染色体基因突变可导致个常染色体基因突变可导致FDCFDC，归类为不，归类为不伴传导系
24、统障碍的伴传导系统障碍的FDCFDC和伴传导系统障碍的和伴传导系统障碍的FDCFDC常染色体显性遗传的基因突变还包括编码肌小节收常染色体显性遗传的基因突变还包括编码肌小节收缩蛋白基因，包括缩蛋白基因，包括-肌动蛋白、肌动蛋白、-原肌球蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白肌钙蛋白T T、I I、C C等，其也与家族性肥厚型心肌病等，其也与家族性肥厚型心肌病有关有关2 2、性别连锁（、性别连锁（X-linkedX-linked）：）：19871987年首次报道性别连锁的扩张型心肌病年首次报道性别连锁的扩张型心肌病主要发生于年轻男性，进展迅速，很快出现难治主要发生于年轻男性，进展迅速，很快出现难治性心衰而死亡
25、性心衰而死亡女性多为致病基因携带者，少数发病，症状出现女性多为致病基因携带者，少数发病，症状出现晚且进展缓慢晚且进展缓慢3 3、常染色体隐性遗传：、常染色体隐性遗传：不占主要地位，仅在一些小于不占主要地位，仅在一些小于1010岁的儿童患岁的儿童患者中常见。常见的有心肌肌钙蛋白者中常见。常见的有心肌肌钙蛋白I I基因突变和心基因突变和心脏肌动蛋白脏肌动蛋白TNNI3TNNI3基因突变基因突变4 4、线粒体、线粒体DNA/RNADNA/RNA突变：突变：线粒体线粒体DNA/RNADNA/RNA易于发生突变，且缺少突变易于发生突变，且缺少突变后修复系统，导致呼吸链复合物后修复系统，导致呼吸链复合物和
26、和缺陷，可缺陷，可发生婴幼儿家族性扩张型心肌病发生婴幼儿家族性扩张型心肌病肥厚型心肌病（肥厚型心肌病（HCMHCM）n 19581958年年DonaldDonald首次报道肥厚型心肌病首次报道肥厚型心肌病n 目前认为其为多种复杂遗传学和非遗传学因素相目前认为其为多种复杂遗传学和非遗传学因素相互作用结果，而遗传学因素强于非遗传学因素互作用结果，而遗传学因素强于非遗传学因素n 约约90%90%以上病例为家族性，遗传方式是常染色体显以上病例为家族性，遗传方式是常染色体显性遗传，遗传机率为性遗传，遗传机率为50%50%n 目前已发现超过目前已发现超过1010个基因，个基因，200200多个突变可导致多
27、个突变可导致HCMHCM，尤其，尤其是编码肌小节有关基因突变是编码肌小节有关基因突变n 遗传性肥厚型心肌病多是单基因疾病，即特定基因突变后遗传性肥厚型心肌病多是单基因疾病，即特定基因突变后使相应蛋白表达异常或缺如使相应蛋白表达异常或缺如n 由于突变位点很多，因此大部分突变发生率都很低，最常由于突变位点很多，因此大部分突变发生率都很低，最常见的三种突变是见的三种突变是MYH7MYH7、MYBPC3MYBPC3和和TNNT2TNNT2，分别编码，分别编码-MyHC-MyHC、肌球蛋白结合蛋白肌球蛋白结合蛋白-C-C和肌钙蛋白和肌钙蛋白T T，占家族性肥厚型心肌，占家族性肥厚型心肌病病例病病例60%
28、60%。TNNT3TNNT3编码肌钙蛋白编码肌钙蛋白I I，TPM1TPM1编码编码-原肌球蛋原肌球蛋白，占白，占510%510%n 近年新发现基因突变：编码肌钙蛋白近年新发现基因突变：编码肌钙蛋白C(TNNC1)C(TNNC1)，-MyHC-MyHC(MYH6)(MYH6)，肌球蛋白轻链激酶，肌球蛋白轻链激酶(MYLK2)(MYLK2)，受磷蛋白，受磷蛋白(PLN)(PLN)和小和小窝蛋白窝蛋白3(CAV3)3(CAV3)，但其与肥厚型心肌病的因果关系还未完，但其与肥厚型心肌病的因果关系还未完全确定全确定n 约约2%2%肥厚型心肌病患者肌节蛋白可能有两处突变肥厚型心肌病患者肌节蛋白可能有两处
29、突变n 肥厚型心肌病遗传异质性与修饰基因有关。修饰基因不为肥厚型心肌病遗传异质性与修饰基因有关。修饰基因不为疾病必需，但能影响疾病表型。致病基因为遗传性疾病必疾病必需，但能影响疾病表型。致病基因为遗传性疾病必需，且足够导致相应临床表型，但其不能完全决定疾病表需，且足够导致相应临床表型，但其不能完全决定疾病表型，还与修饰基因有关，例如修饰基因可以影响肥厚型心型，还与修饰基因有关，例如修饰基因可以影响肥厚型心肌病患者心肌肥厚的程度肌病患者心肌肥厚的程度n 近来在一个由近来在一个由MYBPC3MYBPC3基因突变致病的肥厚型心肌病大家系，基因突变致病的肥厚型心肌病大家系，定位了四个修饰基因，分别在定
30、位了四个修饰基因，分别在3q26.2(180cM)3q26.2(180cM)，10p13 10p13(41cM)(41cM)，17q24(108cM)17q24(108cM)和和16q12.2(73cM)16q12.2(73cM)n 新近研究表明新近研究表明ACEACE基因也是肥厚型心肌病潜在的修饰基因基因也是肥厚型心肌病潜在的修饰基因 除了致病基因之外，修饰基因在调节肥厚除了致病基因之外，修饰基因在调节肥厚型心肌病的表型方面发挥了重要作用型心肌病的表型方面发挥了重要作用n 肥厚型心肌病最好的早期检查是基因筛查肥厚型心肌病最好的早期检查是基因筛查n 通过基因筛查可以早期发现致病基因携带者通过基
31、因筛查可以早期发现致病基因携带者n 从而识别出可能患肥厚型心肌病的高危人群从而识别出可能患肥厚型心肌病的高危人群限制型心肌病限制型心肌病n 有关限制型心肌病的遗传学研究很少，临床实际有关限制型心肌病的遗传学研究很少，临床实际也比较复杂也比较复杂n 相同基因发生不同突变可引起不同类型心肌病，相同基因发生不同突变可引起不同类型心肌病，相反，同一基因突变在同一家系中不同家族成员相反，同一基因突变在同一家系中不同家族成员内的表型差异亦很大，有时表型可有重叠内的表型差异亦很大，有时表型可有重叠n 目前已知限制型心肌病可以是结蛋白、肌钙蛋白目前已知限制型心肌病可以是结蛋白、肌钙蛋白I I或或T T和和-肌
32、球蛋白重链相关肌病的心脏表现，且肌球蛋白重链相关肌病的心脏表现，且限制型心肌病在遗传学上与肥厚型心肌病有关限制型心肌病在遗传学上与肥厚型心肌病有关n 由于限制型心肌病发病率低，目前对其遗传学研由于限制型心肌病发病率低，目前对其遗传学研究还不够深入，多数研究仅局限于家系报道，且究还不够深入，多数研究仅局限于家系报道，且在遗传学方面在遗传学方面n 限制型心肌病和肥厚型心肌病、扩张型心肌病之限制型心肌病和肥厚型心肌病、扩张型心肌病之间可能存在交叉间可能存在交叉心肌致密化不全心肌致密化不全 心肌致密化不全心肌致密化不全(noncompaction of the(noncompaction of the
33、 ventricular myocardiumventricular myocardium，NVM)NVM)是胚胎发育过程是胚胎发育过程中心内膜以及心肌发育停止导致的心肌疾病，以中心内膜以及心肌发育停止导致的心肌疾病，以心室内异常粗大的肌小梁和交错的深陷隐窝为病心室内异常粗大的肌小梁和交错的深陷隐窝为病理特征，引起心室收缩和舒张功能减退，是少见理特征，引起心室收缩和舒张功能减退，是少见的先天性心脏发育不全性心脏病，曾称的先天性心脏发育不全性心脏病，曾称“海绵状海绵状心肌心肌”或或“心肌窦状隙持续状态心肌窦状隙持续状态”心肌致密化不全心肌致密化不全 1995 1995 年世界卫生组织及国际心脏病
34、学会年世界卫生组织及国际心脏病学会(WHO/ISFC)(WHO/ISFC)工工作组将其归类为未定型心肌病作组将其归类为未定型心肌病20062006年年AHAAHA提出心肌病新的定义和分类中，首次将其归类提出心肌病新的定义和分类中，首次将其归类为原发性心肌病中的遗传性心肌病之一为原发性心肌病中的遗传性心肌病之一近年来，随着超声心动图和心脏核磁共振显像的广泛应近年来，随着超声心动图和心脏核磁共振显像的广泛应用，本病的发现日趋增多并逐渐引起重视用，本病的发现日趋增多并逐渐引起重视n 家族性心肌致密化不全病例约占总病例家族性心肌致密化不全病例约占总病例50%50%n 可发生在同胞子女、异父可发生在同胞
35、子女、异父(母母)兄弟、父母和子女及父母兄弟、父母和子女及父母近亲中近亲中n 婴幼儿或儿童病例多呈家族性，多为婴幼儿或儿童病例多呈家族性，多为 X X 连锁遗传，后连锁遗传，后续研究发现，多数成年人为常染色体显性遗传续研究发现，多数成年人为常染色体显性遗传n MYH7MYH7基因突变是导致心肌致密化不全的一个重要的遗传学基因突变是导致心肌致密化不全的一个重要的遗传学病因病因n 参与肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病和参与肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病和NVMNVM发病发病n MYH7MYH7基因突变所致表型多样性的分子机制还不十分明确，基因突变所致表型多样性的分子机制还不十分明
36、确，初步判断是多因素作用的结果初步判断是多因素作用的结果n ACTCACTC基因突变是一个比较常见的心肌致密化不全致病基因基因突变是一个比较常见的心肌致密化不全致病基因n TNNT2TNNT2基因编码肌钙蛋白，该基因突变常常与肥厚型心基因编码肌钙蛋白，该基因突变常常与肥厚型心肌病有关，但也可以导致心肌致密化不全肌病有关，但也可以导致心肌致密化不全n 目前对于目前对于NVMNVM的遗传学研究还不够深入，仍然有很的遗传学研究还不够深入，仍然有很多的致病基因等待被发现多的致病基因等待被发现n 炎性反应是心衰病理生理的重要机制之一，各种炎性反应是心衰病理生理的重要机制之一，各种各样的炎性细胞通过释放多
37、种促炎性因子导致心各样的炎性细胞通过释放多种促炎性因子导致心衰进展和恶化衰进展和恶化n 炎症介质的异常活化独立于心衰病因，成为不同炎症介质的异常活化独立于心衰病因，成为不同病因心衰的共同特征病因心衰的共同特征n 主要的促炎症细胞因子有主要的促炎症细胞因子有TNF-TNF-、白介素、白介素-1-1、白介素白介素-6-6、白介素、白介素-18-18、C-C-反应蛋白等反应蛋白等n 细胞因子网络失衡致炎症反应增强可能是其机制细胞因子网络失衡致炎症反应增强可能是其机制之一之一n 早期研究认为促炎症细胞因子与心脏恶病质有关早期研究认为促炎症细胞因子与心脏恶病质有关n 促炎症细胞因子在心衰早期即可被激活，
38、可能比促炎症细胞因子在心衰早期即可被激活，可能比典型的神经激素激活更早典型的神经激素激活更早n 在临床上，促炎症细胞因子与典型的神经激素具在临床上，促炎症细胞因子与典型的神经激素具有相似性，这两类分子家族在循环中的水平是判有相似性，这两类分子家族在循环中的水平是判断心衰预后的独立预测因子断心衰预后的独立预测因子促炎症细胞因子促炎症细胞因子产生原因：产生原因：研究认为血流动力学因素、氧化应激、微生研究认为血流动力学因素、氧化应激、微生物、神经激素的激活、内毒素等可能是炎性反应物、神经激素的激活、内毒素等可能是炎性反应激活的原因，但其具体原因尚不十分明确激活的原因，但其具体原因尚不十分明确产生途径
39、：产生途径：应激激活途径应激激活途径 活性氧激活途径活性氧激活途径 细胞因子放大作用细胞因子放大作用促炎症细胞因子作用促炎症细胞因子作用抑制心肌收缩：抑制心肌收缩：细胞因子可直接或间接降低心肌收缩性细胞因子可直接或间接降低心肌收缩性诱导心肌细胞凋亡诱导心肌细胞凋亡参与心肌重构参与心肌重构促炎和抗炎网络失衡促炎和抗炎网络失衡心衰时促炎症因子和抗炎症因子网络失衡，加剧心心衰时促炎症因子和抗炎症因子网络失衡，加剧心肌炎症反应肌炎症反应 不单纯是心衰的一个伴随现象不单纯是心衰的一个伴随现象 在心衰的发病机制中具有重要的作用在心衰的发病机制中具有重要的作用心衰的原发病多种多样，其发病机制亦错综复杂心衰的
40、原发病多种多样，其发病机制亦错综复杂心衰从发生、代偿到失代偿的过程中涉及的细胞心衰从发生、代偿到失代偿的过程中涉及的细胞结构变化繁多结构变化繁多 从病理生理到细胞水平、分子基因水平从病理生理到细胞水平、分子基因水平 不能用单一机制来解释心衰的形成和发不能用单一机制来解释心衰的形成和发展展 不同的发病机制之间既有其独自特点不同的发病机制之间既有其独自特点 同时相互之间又有紧密联系同时相互之间又有紧密联系小结小结心衰的防治仍然是临床医生面临的一大挑战，只有对心衰发病机制进行全面深入研究，才能科学揭示心衰未来的治疗方向心衰的防治仍然是临床医生面临的一大挑战，只有对心衰发病机制进行全面深入研究，才能科学揭示心衰未来的治疗方向小结小结
