1、抗帕金森氏病药抗帕金森氏病药 抗帕金森氏病药new试讲1【目的要求】【目的要求】1 1、掌握内容：、掌握内容：抗帕金森病药物分类抗帕金森病药物分类,左旋多巴左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制药联合用药及特点与外周多巴脱羧酶抑制药联合用药及特点,司来司来吉兰抗帕金森病特点。吉兰抗帕金森病特点。2 2、熟悉内容：、熟悉内容：左旋多巴药动学特点及不良反应。左旋多巴药动学特点及不良反应。3 3、了解内容：、了解内容：抗胆碱药苯海索特点及应用。抗胆碱药苯海索特点及应用。抗帕金森氏病药new试讲2帕金森病帕金森病(Parkinsons disease,PD)又称又称震颤麻痹震颤麻痹（paralysis agit
2、ants）是中枢神经）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。抗帕金森氏病药new试讲3 原发性原发性（帕金森病）（帕金森病）：病因尚未阐明。：病因尚未阐明。继发性继发性（帕金森综合征）（帕金森综合征）：抗精神病药、脑：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等、锰中毒、利血平等所致。所致。抗帕金森氏病药new试讲4主要症状主要症状：静止性震颤静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。姿势与步态）。严重患
3、者伴有记忆障碍、痴呆、生严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活活 不能自理不能自理,甚至卧床不起。甚至卧床不起。病因学说病因学说：多巴胺（多巴胺（DA）学说（）学说（公认公认）兴奋性神经毒性学说兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说氧自由基学说 线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说抗帕金森氏病药new试讲5黑质黑质多巴胺多巴胺能神经能神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳核壳核（+）脊髓前角运动脊髓前角运动神经元神经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神经功能经功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动帕金森病运动障碍障碍(
4、-)抗帕金森氏病药new试讲6机理机理：多巴胺神经功能减弱，胆碱能神多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能相对增强经功能相对增强张力增高张力增高 DA Ach DA Ach 生 理 病 理 抗帕金森氏病药new试讲7根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。治疗帕金森病抗帕金森氏病药new试讲8研究进展研究进展 1 1、外因、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2 2、内因变化、内因变化：正常时，脑内
5、CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶过氧化氢酶和过氧化物酶过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。3 3、医源性、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，OH 加重震颤麻痹症状MAO-B抗帕金森氏病药new试讲9新的治疗思路新的治疗思路 以上氧化应激自由基学
6、说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-I和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。抗帕金森氏病药new试讲10第一节第一节 拟多巴胺类药拟多巴胺类药 左旋多巴左旋多巴卡比多巴卡比多巴金刚烷胺金刚烷胺溴隐亭溴隐亭 抗帕金森氏病药new试讲11一、左旋多巴一、左旋多巴(levodopa,L-dopa)L-多巴，多巴，L-dopa，多巴胺的前体，多巴胺的前体物质。物质。左旋左旋 酪氨酸酪氨酸 左旋左旋 多巴多巴 多多 巴巴 酪氨酸酪氨酸 羟化酶羟化酶 多巴多巴 脱羧酶脱羧酶
7、 胺胺 抗帕金森氏病药new试讲12 口服吸收，口服吸收，T1/2 13小时。小时。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进进入中枢。入中枢。左左旋旋多多巴巴不良反应的原因。不良反应的原因。黑色素。黑色素。COMT 3甲氧基多巴。甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。蛋氨酸甲基源。抗帕金森氏病药new试讲13注意事项：注意事项：1、用、用外周多巴脱羧酶抑制剂外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴、（卡比多巴、苄丝肼），更多的左旋多巴通过苄丝肼），更多的左旋多巴通过BBB进入脑内生成进入脑内生成DA；2、不宜与、不宜与
8、利血平利血平合用；合用；3、禁用、禁用维生素维生素B6，是多巴脱羧酶的一种，是多巴脱羧酶的一种辅基，外周辅基，外周DA生成增多，副作用增生成增多，副作用增强；强；抗帕金森氏病药new试讲14（二）作用与用途（二）作用与用途 作用：补充纹状体内作用：补充纹状体内DA的不足。的不足。抗帕金森氏病药new试讲15用途用途（1）1、帕金森氏病、帕金森氏病（1）症状轻）症状轻症状重，年轻症状重，年轻年老；年老；（2）肌肉僵直、运动困难疗效好，肌）肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；肉震颤效差；（3）起效慢，）起效慢，2-3周才会出现体征改变，周才会出现体征改变，1-6月才能获得最大疗效，但作用月才能
9、获得最大疗效，但作用持久；持久；（4）对于吩噻嗪引起的锥体外系反应对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效无效阻断阻断DA受体；受体；抗帕金森氏病药new试讲16用途（2）2、治疗肝昏迷、治疗肝昏迷：肝昏迷：伪递质肝昏迷：伪递质(苯乙胺和酪胺）生苯乙胺和酪胺）生成增多；成增多；L-多巴多巴DANA拮抗伪拮抗伪递质的作用递质的作用正常功能恢复正常功能恢复苏苏醒醒不能改善肝功能不能改善肝功能暂时使用。暂时使用。抗帕金森氏病药new试讲17（三）不良反应（三）不良反应1、胃肠道反应、胃肠道反应：80%出现恶心、呕吐、出现恶心、呕吐、食欲不振食欲不振兴奋延脑兴奋延脑CTZ；严重者出现出血、穿孔严重者出现出血、
10、穿孔消化性溃消化性溃疡慎用；疡慎用；2、心血管反应、心血管反应：体位性低血压：体位性低血压原因原因不明不明心动过速、心律失常心动过速、心律失常激激动动受体受体严重心血管疾病慎用；严重心血管疾病慎用；抗帕金森氏病药new试讲183、不自主异常运动、不自主异常运动：（1）多表现于面部肌群）多表现于面部肌群张口、伸舌、张口、伸舌、咬牙、皱眉、头颈扭动咬牙、皱眉、头颈扭动（2）开关现象：开（多动不安）关（肌强）开关现象：开（多动不安）关（肌强直运动不能）直运动不能）妨碍正常活动妨碍正常活动减少用量；减少用量；4、精神障碍、精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁：失眠、焦虑、恶梦、狂躁兴奋大脑边缘叶兴奋大脑边
11、缘叶精神病患者慎用。精神病患者慎用。抗帕金森氏病药new试讲19二、卡比多巴（二、卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）甲基多巴肼）1、单独应用基本上无药理作用；、单独应用基本上无药理作用；2、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过BBB左左旋多巴在外周生成旋多巴在外周生成DA减少，进入脑内浓度升减少，进入脑内浓度升高高疗效增加，副作用减少；疗效增加，副作用减少；3、临床上和左旋多巴配合应用。、临床上和左旋多巴配合应用。抗帕金森氏病药new试讲20联合用药主要优点联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效）、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用、减少外周副作
12、用 3、减少左旋多巴用量（、减少左旋多巴用量（7080%）抗帕金森氏病药new试讲21三、司来吉兰 早期应用早期应用MAOI，保护黑质，保护黑质DA神经元，神经元，延缓延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的的“开关开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞阻滞DA过多氧化应激过程中过多氧化应激过程中OH自由基的自由基的形式，保护形式，保护DA神经元，延缓神经元，延缓PD病情发展，病情发展，尤其与维生素尤其与维生素E合用有望成为早期合用有望成为早期PD首选首选药。药
13、。抗帕金森氏病药new试讲22四、硝替卡朋 硝替卡朋是儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药。该药不易穿透血脑屏障，主要抑制外周COMT，增加左旋多巴的生物利用度，进而使纹状体左旋多巴和多巴胺含量增加，从而发挥抗帕金森病作用。抗帕金森氏病药new试讲23五、金刚烷胺五、金刚烷胺(amantadine)1、促进多巴胺能神经功能、促进多巴胺能神经功能（1）促进纹状体内残存的完整的多巴胺能神经）促进纹状体内残存的完整的多巴胺能神经元释放元释放DA；（2）抑制多巴胺的再摄取；）抑制多巴胺的再摄取；（3）直接激动多巴胺受体；）直接激动多巴胺受体；2、较弱的抗胆碱作用；、较弱的抗胆碱作用；3、起效快、维持
14、时间短；、起效快、维持时间短；4、与左旋多巴合用有协同作用；、与左旋多巴合用有协同作用；(它还是一种抗病毒药它还是一种抗病毒药)抗帕金森氏病药new试讲24六、溴隐亭六、溴隐亭(bromacriptine)：麦角生：麦角生物碱物碱1、大剂量对黑质、大剂量对黑质-纹状体多巴受体有较强的纹状体多巴受体有较强的激动作用激动作用帕金森氏病；帕金森氏病；2、小剂量兴奋结节、小剂量兴奋结节-漏斗部的多巴胺受体漏斗部的多巴胺受体抑制催乳素和生长激素的释放抑制催乳素和生长激素的释放哺乳哺乳期妇女慎用期妇女慎用回乳或肢端肥大症。回乳或肢端肥大症。抗帕金森氏病药new试讲25第二节第二节 胆碱受体阻断药胆碱受体阻
15、断药 阻断中枢胆碱受体，使胆阻断中枢胆碱受体，使胆碱能神经通路中的乙酰胆碱作碱能神经通路中的乙酰胆碱作用减弱，本类药物有苯海索、用减弱，本类药物有苯海索、卡马特灵。卡马特灵。抗帕金森氏病药new试讲26苯海索（安坦苯海索（安坦,artane）1、阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体乙酰胆碱、阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体乙酰胆碱作用，外周抗胆碱作用弱；作用，外周抗胆碱作用弱；2、疗效低于左旋多巴；、疗效低于左旋多巴；3、临床上用于帕金森氏病、临床上用于帕金森氏病（1）轻症患者；）轻症患者；（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；（3）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效
16、；）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效；4、外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥、外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用大慎用。抗帕金森氏病药new试讲27 帕金森病药物治疗临床评价帕金森病药物治疗临床评价 目前尚无预防或根治此病的公认的办法。目前尚无预防或根治此病的公认的办法。长期应用长期应用左旋多巴类左旋多巴类药，脑内药，脑内DA升高，升高，在在MAO催化下，产生自由基，是增加或催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。的促成因素之一。抗氧化治疗抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延虽然提出了保护神经细胞，延缓
17、疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。整。抗帕金森氏病药new试讲28小结 帕金森病患者由于纹状体多巴胺的缺失，帕金森病患者由于纹状体多巴胺的缺失，多巴胺能神经元功能下降，使胆碱能神经多巴胺能神经元功能下降，使胆碱能神经元功能亢进，导致运动功能失调，从而出元功能亢进，导致运动功能失调，从而出现帕金森病症状。提高脑内多巴胺含量或现帕金森病症状。提高脑内多巴胺含量或阻断脑内乙酰胆碱的作用均可改善帕金森阻断脑内乙酰胆碱的作用均可改善帕金森病的症状。常用抗帕金森病药物主要包括：病的症状。
18、常用抗帕金森病药物主要包括：拟多巴胺药；中枢胆碱受体阻断药。拟多巴胺药；中枢胆碱受体阻断药。其中以拟多巴胺类物质作用更好。其中以拟多巴胺类物质作用更好。抗帕金森氏病药new试讲29复习思考题 1.左旋多巴抗帕金森病作用特点及不良反应是什左旋多巴抗帕金森病作用特点及不良反应是什么？么？2.司来吉兰抗帕金森病的特点及机理是什么？司来吉兰抗帕金森病的特点及机理是什么？3为什么左旋多巴与卡比多巴合用可增强疗效为什么左旋多巴与卡比多巴合用可增强疗效?4.为什么氯丙嗪治疗精神分裂症时引起的帕金森为什么氯丙嗪治疗精神分裂症时引起的帕金森综合征宜选用苯海索而不用左旋多巴？综合征宜选用苯海索而不用左旋多巴？抗帕金森氏病药new试讲30抗帕金森氏病药new试讲31
