1、抗帕金森病药物和镇抗帕金森病药物和镇痛药案例版痛药案例版抗帕金森病药物和镇痛药案例版2黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholine抗帕金森病药物和镇痛药案例版3抗帕金森病药物抗帕金森病药物 一、拟多巴胺药物（一、拟多巴胺药物（dopamine analogs）二、多巴胺受体激动剂（二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists）三、多巴胺加强剂（三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）四、其它药物（四、其它药物（others）抗帕金
2、森病药物和镇痛药案例版4一、拟多巴胺药物（dopamine analogs）HOHONH2 多巴胺前体物质，在多巴胺前体物质，在多巴多巴胺脱羧酶胺脱羧酶作用下转化为作用下转化为DADA。左旋多巴（左旋多巴（levodopa）苄丝肼苄丝肼 卡比多巴卡比多巴 外周多巴脱羧酶抑制剂外周多巴脱羧酶抑制剂.左旋左旋多巴多巴的增效药的增效药 抗帕金森病药物和镇痛药案例版5二、多巴胺受体激动剂（二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists）溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）盐酸普拉克索盐酸普拉克索（pramipexole dihydrochloride）抗帕金森病药物
3、和镇痛药案例版6三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）HOHONH2单胺氧化酶（单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）多巴胺-羟基化酶（dopamine-hydroxylase,DBH）儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltrans-ferase,COMT）抗帕金森病药物和镇痛药案例版7CH3NH3CCHselegiline司来吉兰 不可逆选择性不可逆选择性MAO-B抑制剂抑制剂 雷沙吉兰 HHNCHrasagiline三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating ag
4、ents）抗帕金森病药物和镇痛药案例版8三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）儿茶酚儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂 托卡朋托卡朋 恩他卡朋恩他卡朋 抗帕金森病药物和镇痛药案例版9四、其它药物（四、其它药物（others）中枢性抗胆碱药物中枢性抗胆碱药物 苯海索苯海索 丙环定丙环定 比哌立登比哌立登 抗组胺药抗组胺药:苯海拉明苯海拉明 谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂 抗帕金森病药物和镇痛药案例版10第六章第六章 镇痛药物镇痛药物(analgesic drugs)缓解疼痛的药物可分为强镇痛药和弱镇痛药。1、强镇痛药：主要作用于中
5、枢神经系统，作用于阿片受体起效，选择性地消除或缓解痛觉而不影响其他感觉的药物。本节所讲镇痛药。2、弱镇痛药：作用于外周痛觉感受器，作用于环氧合酶抑制前列腺素生物合成的镇痛药，常称为解热镇痛药。抗帕金森病药物和镇痛药案例版11来源分类吗吗啡啡类镇类镇痛痛药药（天然）（天然）合成合成镇镇痛痛药药抗帕金森病药物和镇痛药案例版12天然的镇痛药：吗啡（Morphine)17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物抗帕金森病药物和镇痛药案例版13吗啡的结构特征 含有部分氢化的菲核 五个环组成的刚性分子 整个分子呈T型 B/C顺式C/D顺式C/E反式 五个手性碳 天然存在的吗
6、啡为左旋体HHHHOHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CAEABCD抗帕金森病药物和镇痛药案例版14吗啡的来源吗啡的来源阿片（鸦片）：罂粟未成熟蒴果的浆汁干燥后形成的棕黑色膏状物。阿片具有镇痛效果，民间将其入药阿片中至少含有25种生物碱，吗啡含量最高，且是主要镇痛成分1806年，德国化学家从阿片中分离出吗啡吗啡具有良好的镇痛、镇静效果，但同时也具有很强的成瘾性及呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用抗帕金森病药物和镇痛药案例版15 吗吗啡啡10%10%NOHOOOOHNHONOOOON
7、OOOOOOO 可待因可待因0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱1.0%1.0%那可丁那可丁6.0%6.0%OOHNCH3O阿片成分阿片成分抗帕金森病药物和镇痛药案例版16全合成抗帕金森病药物和镇痛药案例版17麻醉性镇痛药：麻醉性镇痛药：连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品；联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物。毒品（吗啡、可卡因、大麻）抗帕金森病药物和镇痛药案例版18吗啡的理化性质吗啡的理化性质 1、酸碱性 2、还原性 光照不稳定 3、脱水及分子重排 加热不稳定 4、鉴别反应抗帕金森病药物和镇痛药案例版19吗啡的酸碱性吗啡的酸碱性可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐
8、溶解2、碱性1、酸性能与酸生成稳定的盐如：盐酸盐、硫酸盐氢溴酸盐等。抗帕金森病药物和镇痛药案例版20吗啡的还原性吗啡的还原性 含酚及氮杂环 可被氧化变色 本品应避光，密闭保存O+伪吗啡N氧化吗啡抗帕金森病药物和镇痛药案例版21吗啡盐类水溶液的稳定性与溶液PH有一定的关系：在酸性条件下稳定中性或碱性条件易被氧化故吗啡注射液PH应在35抗帕金森病药物和镇痛药案例版22吗啡的脱水及分子重排吗啡的脱水及分子重排吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床用作催吐药。抗帕金森病药物和镇痛药案例版23吗啡的鉴别反应吗啡的鉴别反应 1、铁氰化钾三氯化铁
9、作用蓝色 2、中性三氯化铁试液酚羟基；蓝色 3、甲醛硫酸试液蓝紫色 4、钼酸铵硫酸溶液变色过程 5、稀硫酸碘酸钾溶液氨水 6、亚硝酸反应抗帕金森病药物和镇痛药案例版24吗啡的临床应用吗啡的临床应用 口服，胃肠道吸收，但肝脏首过效应显著，生物利用度低。故常皮下和肌肉注射吗啡的临床应用：镇痛、镇咳、镇静抗帕金森病药物和镇痛药案例版25吗啡的作用机制吗啡的作用机制1、吗啡左旋体有镇痛及副作用，但右旋体则完全没有活性？猜想：吗啡可能通过受体起效。2、验证了受体的存在：在脑膜上存在高亲和力、可饱和、可与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体，各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关。3、对阿片受体进行研究
10、：阿片受体分为、和四种：受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是副作用产生的主要原因；受体成瘾性小，镇痛作用也不明显；受体镇痛活性介于前两者之间，抗帕金森病药物和镇痛药案例版26镇痛药的研究方向镇痛药的研究方向 1、寻找专属性的型受体激动剂可得到无成瘾性的镇痛药。2、受体有两个亚型：1和2，其中1为纯镇痛作用的受体，寻找专属的1受体激动剂，可望得到高效非成瘾性的镇痛药。吗啡的作用机制l吗啡是、三种受体的激动剂；作用强度：抗帕金森病药物和镇痛药案例版27吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰 克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用吗啡吗啡OOHNCH3OOONOOO海洛因海洛因可待因可待因海洛因ON R3R1OHR2
11、 R1H R2H R3CH36-去羟吗啡去羟吗啡ON R3R1OR2O 氢吗啡酮：R1H R2H R3CH3抗帕金森病药物和镇痛药案例版28ON R3R1OR2O 吗啡酮衍生物的名称、结构与作用特点药品名称-R1-R2-R3作用特点氢吗啡酮-H-H-CH3其镇痛活性比吗啡强810倍羟吗啡酮-H-OH-CH3其镇痛作用比吗啡强，但副作用也增大。纳洛酮-H-OH-CH2CH=CH2系阿片受体的拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类的作用，临床上用于吗啡类药物中毒的解救药。纳曲酮-H-OH同上。CH2抗帕金森病药物和镇痛药案例版29ON+HOOHH3COmethylnaltrexone bromideBr
12、-溴化甲基纳曲酮外周阿片受体拮抗剂抗帕金森病药物和镇痛药案例版30ONR3R1OHOR2酚羟基被烃化或酰化，镇痛活性和成瘾性均降低。双键被还原，镇痛活性和成瘾性均增加。酚羟基被烃化、酰化、氧化或脱去，镇痛活性和成瘾性均增加。叔胺是镇痛活性的关键基团，一般为N-甲基；若引入不同的N-取代基，可使_受体激动剂转变为拮抗剂。抗帕金森病药物和镇痛药案例版32 镇痛药 阿片受体 镇痛 内源性镇痛物质脑啡肽：在脑内分布与阿片受体分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽 亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）合成镇痛药
13、的寻找OHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CA抗帕金森病药物和镇痛药案例版33OHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CA合成镇痛药合成镇痛药-1一、哌啶类（一、哌啶类（piperidinespiperidines）吗啡哌替啶哌替啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯 哌替啶为典型的阿片哌替啶为典型的阿片受体激动剂受体激动剂，镇痛活性为，镇痛活性为吗啡的吗啡的1/10，但成瘾性亦弱，不良反应较少。，但成瘾性亦弱，
14、不良反应较少。相当于吗啡A环、E环类似物抗帕金森病药物和镇痛药案例版34NCH3COOHNCH3COOC2H5NCH3COORNHCOOC2H5NHCOOHNHCOORpethidinic acidnorpethidinic acidnorpethidine 盐酸哌替啶的体内代谢抗帕金森病药物和镇痛药案例版35哌替啶结构改造得到的药物NNHOCH3ONNH2OOCH3NOHOCH3Oanileridinepiminodinephenoperidine NCH3OCH3ONOH3CR3NR2R1芬太尼类衍生物NH3COHNH芬太尼阿尼利定阿尼利定苯哌利定苯哌利定匹米诺定抗帕金森病药物和镇痛药案例
15、版36CH2COOHHOCOOHCH2COOHNNOCH3.枸橼酸芬太尼（枸橼酸芬太尼（fentanyl citrate）本品为人工合成的阿片受体激动剂，作用强度为吗啡的80倍。本品有成瘾性，但较哌替啶轻。抗帕金森病药物和镇痛药案例版37合成镇痛药合成镇痛药-2二、苯基丙胺类（二、苯基丙胺类（phenylpropylamines）吗啡哌替啶哌替啶CH3OH3CNCH3CH3抗帕金森病药物和镇痛药案例版38OHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CA1234567美沙酮4,4-二苯基-6-(二甲胺基)-3-
16、庚酮抗帕金森病药物和镇痛药案例版39盐酸美沙酮临床应用盐酸美沙酮临床应用1、为阿片受体激动剂 镇痛效果与吗啡相当，强于哌替啶 左旋体镇痛作用20倍于右旋体2、适用于各种剧烈疼痛3、显著镇咳作用4、成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾 的戒除治疗（脱瘾疗法）5、毒性较大 有效剂量与中毒剂量接近，安全度小抗帕金森病药物和镇痛药案例版40同类其他开链药物同类其他开链药物盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺抗帕金森病药物和镇痛药案例版41OHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CANHOCH3CH3CH
17、3CH3NHOCH3CH3OFHOCH3CH3NphenazocineID-1229pentazocine 半合成镇痛药3三、苯并吗喃类（三、苯并吗喃类（benzomorphanes）喷他佐辛（pentazocine）：为阿片受体激动剂、阿片受体的弱拮抗剂，几乎无成瘾性，成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药物抗帕金森病药物和镇痛药案例版42半合成镇痛药4四、吗啡喃类（四、吗啡喃类（morphinanes）NOHHONCH3HNCH3HHON-methylmorphinanbutorphanollevorphanolOHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH1
18、2345678910111213141516CAN-甲基吗啡喃左啡诺布托啡诺抗帕金森病药物和镇痛药案例版43吗啡ONCH3HOHOHEABCD破D环吗啡喃类N CH3HHO左啡诺破C,D环破C环喷他佐辛NHOCH3CH3N CH3H结构修饰苯并吗喃类NCH3结构修饰破B,C,D环破B环NCH3结构修饰4-苯基哌啶类NCH3哌替啶美沙酮破B,D环芬太尼结构改造打开E环NCH3HEAC苯基多氢异喹啉核无镇痛作用无镇痛作用多氢菲核ABC破D,E环CH3CH3OOCH3CH3ONH3CCH3CH3NNOCH3抗帕金森病药物和镇痛药案例版44共同的结构特征 1、平坦的芳环 2、碱性中心 能在生理条件下大部分电离为阳离子 3、有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中应突出于平面的前方凹槽负离子部位平坦区氢键接受部位OHN+H3CHHOHHOHCH3-抗帕金森病药物和镇痛药案例版45
