1、An Update on Clinical Management of Hypoxic-ischaemic EncephalopathyHIE临床管理临床管理新新进展进展周照文周照文新生儿科顾问医生新生儿科顾问医生英国皇家医学院英国皇家医学院概述概述 缺血缺氧性脑病(HIE)脑功能监测(CFM)HIE-脑MRI改变 亚低温治疗(TH)不同国家亚低温治疗情况 其他潜在治疗方法 结论 挑战HIE发生率发生率 发达国家：3-5例/1000例活产1,2 严重神经系统损伤：0.5-1例/1000例活产1 约60%的HIE患者死亡3 25%存活者有显著的残疾31 Levene et al.Lancet.1
2、986;8472:67-692 Graham et al.Amer J Obstet&Gynec.2008;199(6):587-5953 Vannucci et al.Pediatrics.1999;85:961-968 HIE先关事件先关事件 产前因素20%产时因素35%产前产时35%产后因素 10%Volpe J.Neurology of the Newborn.3rd Edition.Saunders.p315HIE HIE是导致脑损伤的重要原因 导致胎儿慢/急性缺氧 产时正常的胎心宫缩图是可靠的,但异常胎心宫缩图与预后的相关性差 脐血pH、酸中毒的预后性差 一些后期出现的脑瘫有正常的
3、胎心宫缩图和脐血pH HIE分级(Sarnat&Sarnat)第一期（轻度）烦躁、易激惹 肌张力正常 吸吮力弱、拥抱反射增强 瞳孔扩大、凝视 无抽搐发作 脑电图正常 症状24小时内消失 几乎100%恢复正常 HIE分级(Sarnat&Sarnat)第二期（中度）嗜睡、迟钝 肌张力轻度减弱，活动减少 吸吮和拥抱反射减弱或消失 瞳孔缩小 偶发呼吸暂停，过度换气 局部或全身发作的抽搐 脑电图表现为低电压、癫痫发作 症状持续2-14天 80%恢复正常，拖延持续的症状与不良预后相关 HIE分级(Sarnat&Sarnat)第三期（重度）昏睡,昏迷 松软，无自发活动 吸吮和拥抱反射消失 瞳孔不等大、对光反
4、射迟钝 周期性呼吸、呼吸暂停 多器官功能衰竭 顽固性抽搐发作 脑电图的背景呈平稳状态、爆发-抑制模式 50%死亡，50%严重后遗症 诊断病史和临床表现多器官功能障碍 心脏：低血压、心电图提示ST段抬高 肾：少尿（1ml/kg/h），急性肾小管坏死 肺：持续肺动脉高压 消化系统：灌注减少，应激性溃疡，肝功能异常 血液系统：DIC 生化:酸中毒，低/高血糖，低钙血症，抗利尿激素异常分泌导致的低钠血症 治疗 呼吸支持 抗惊厥药，苯巴比妥 phenobarbitone,，苯妥英纳 phenytoin,，氯硝安定 clonazepam 纠正代谢紊乱 限制液体量40 ml/kg/d 直到尿量恢复 Inot
5、ropes(dopamine,dobutamine)血管收缩剂：多巴胺，多巴酚丁胺 DIC：血制品 PPHN：NO吸入+机械通气 抗生素 检验检验 血常规,尿素和电解质,钙、血糖、血气、血清和尿渗透压 血培养 脑电图、持续脑功能监测、振幅整合脑电图 CT/MRI:基底神经节、丘脑、海马损伤，脑白质损伤 视觉诱发电位和躯体感觉诱发电位Cerebral Function Monitoring in NICUNICU脑功能监测脑功能监测脑功能监测脑功能监测 振幅整合脑电图 单通道-双顶部或双颞部 信号放大，通过不对称带通滤波器，频率在2 Hz 以 下和 15 Hz以上电活动被明显衰减 皮下针电极：创
6、伤性大但阻抗低（20 k即产生报警信号 可用于监测肢体活动产生的信号脑功能监测脑功能监测 电极位置 避开囟门、颅缝、血肿 不要与床直接接触 使用事件标记器(如：药物记录、护理操作等)，以帮助分析结果脑功能监测脑功能监测校准 奥林巴斯6000可自动校准 每次记录前均要校准 确保零电压和阻抗 5 k 脑功能监测脑功能监测1980年第一个早产儿脑功能监测研究-背景活动形式成熟足月儿HIE在Coolcap 和 TOBY实验中评估脑功能监测脑功能监测背景活动分类背景活动分类1.持续正常电压(10 25 V)，振幅带宽规律，变异小2.不连续低或高电压，振幅带宽和电压不规律，变异显著3.不连续背景形式（爆发
7、-抑制）低电压期间有高幅爆发4.持续极低电压(10 V，下限 5 V 中度：上限 10 V，下限 5 V 抑制：上限10 V 注意颅外活动引起的基线偏差Al Naqeeb N.et al.Pedaitrics.!999;103(6 Pt 1):1263-71足月儿aEEG aEEG的预测价值 1995年：47 例足月儿，生后6小时内 aEEG aEEG正常的有26例，其中25例预后正常 aEEG异常的有21例，其中18例死亡/严重脑瘫Hellstrom-Westas et al.Arch Dis Child.1995.72(1):F34-8 足月儿 aEEG aEEG的预测价值 Al Naqu
8、eeb et al.Pediatrics.1999.103:1263-71 Toet et al.Arch Dis Child.1999.81:F19-23 Shalak et al.Pediatrics.2003.111(2):351-7 Ter Horst et al.Pediatr Res.2004.55(6):1026-33 足月儿aEEGDe Vries L,Hellstrom-Westas.Arch Dis Child.2005.90:F201-7异常背景活动（爆发-抑制、持续低电压、平坦波）在新生儿期和婴儿期异常神经发育结果的预测价值足月儿 aEEG正常睡眠-清醒周期足月儿 aE
9、EG中度异常足月儿 aEEG重度异常足月儿 aEEG用苯巴比妥后从中度异常到重度异常足月儿 aEEG正常振幅+癫痫发作足月儿 aEEG重度异常+等电位脑电图足月儿 aEEG频繁癫痫发作导致振幅很难确定概述概述 Coolcap研究建议低温疗法可能对中度aEEG异常的HIE患者有益Gluckman et al.Lancet.2005.365(9460):663-70 CFM 可向重度、轻度HIE患者父母提供辅导 可早期发现中度异常患者并纳入TOBY试验 可作为与早产儿个体生长发育评估相关的潜在研究工具HIE的的MRI改变改变亚低温治疗亚低温治疗脑损伤机制脑损伤机制神经保护神经保护 脑血管功能障碍的
10、预防 自由基损伤的预防 钙离子内流的预防 头部亚低温亚低温治疗亚低温治疗 机制减少脑代谢率减轻自由基损伤 Karibe H.et al.Brain Research 1994减少兴奋氨基酸/过氧化脂质的释放 Busto R.et al.Stroke 1989 亚低温治疗亚低温治疗 将神经受损伤的动物降低体温3-4 保存脑能量代谢 Thoresen M.et al.Pediatr.Res.1995 减少细胞毒性水肿 改善组织学的预后 Gunn A.J.et al.J.Clin.Invest.1997亚低温治疗亚低温治疗 将神经受神经损伤的动物降低体温3-4 改善行为预后 Coulbourne&C
11、orbett.J.Neurosci.1995降低天冬氨酸蛋白水解酶3活性和减少细胞色素C的移位Zhu et al.Brain Research.2004亚低温治疗亚低温治疗 在人类的初步试验 选择性头部亚低温和全身亚低温都是安全和可行的 Gunn A.G.et al.Pediatr.1998 Azzopardi D.et al.Pediatr.2000亚低温治疗亚低温治疗 潜在的副作用血压上升，由低体温引起的心率下降 QT间期延长-体温33oC时出现心律失常 死亡或残障比死亡或残障比Meta-Analysis 14个研究试验被评估 7个入选，7个被排除 1214例中-重度HIE病例 轻度被排除
12、 4个选用全身亚低温，3个选用选择性头部亚低温Tagin et al.Arch Pediatr Adolesc Med.2012预后总结预后总结Tagin et al.Arch Pediatr Adolesc Med.2012具具正常神经功能的存活者正常神经功能的存活者Tagin et al.Arch Pediatr Adolesc Med.2012中重度脑病中重度脑病的的比较比较Tagin et al.Arch Pediatr Adolesc Med.2012全身亚低温与选择性头部亚低温全身亚低温与选择性头部亚低温的的比比较较Tagin et al.Arch Pediatr Adolesc
13、Med.2012亚低温疗法在不同国家的应用亚低温疗法在不同国家的应用英国和爱尔兰有英国和爱尔兰有68个低温治疗中心，个低温治疗中心，10个在伦敦个在伦敦美国美国 2005年年10月调查了美国月调查了美国809个个NICU中的中的441个个 只有只有6.4%使用亚低温疗法使用亚低温疗法 64.3%选用全身亚低温，选用全身亚低温，25%用头部亚低温，用头部亚低温，10.7%两者都用两者都用美国美国 在不能提供低温治疗的中心有在不能提供低温治疗的中心有29%转院婴儿转院婴儿到到有低有低温疗法的单位温疗法的单位 能提供低温治疗的中心能提供低温治疗的中心76.9%是大学附属医院是大学附属医院 在美国低温
14、疗法没有广泛开展在美国低温疗法没有广泛开展 存在多种不同操作方法存在多种不同操作方法日本日本 56.2%的日本NICU不提供低温治疗 其中85.1%缺少资源 21.1%病例不足 89个中心提供低温治疗 其中88.8%用头部亚低温 11.2%用全身亚低温 目标温度不一 20.2%没有专用设备 14.6%没有持续的体温监测Iwata et al.Acta Paeidatrica.2012.101(5):e197-e202 一项亚低温治疗的随机对照研究应用冷凝胶的方法 目标温度（直肠）33-340C 用2-3个用布包的塑凝胶包放置在胸、腹、背和腋窝 每个患儿完成低温疗法平均需要4个可塑凝胶袋印度印度
15、Bharadwaj SK&Bhat BV.J Trop Pediatrics.2012印度印度Bharadwaj SK&Bhat BV.J Trop Pediatrics.201272小时的低温治疗过程中的直肠温度印度印度Bharadwaj SK&Bhat BV.J Trop Pediatrics.20126个月时的预后关注点关注点 目标脑核心温度 缺少可靠的预后预测指标 抢救不能存活的婴儿而致严重残障 目前只有综合预后有统计学差异 长期预后？其其它它的潜的潜在在疗法疗法 Erythropoietin 红细胞生成素 Allopurinol 别嘌呤醇 Xenon 氙气红细胞生成素红细胞生成素红细
16、胞生成素红细胞生成素红细胞生成素红细胞生成素 减少中度HIE的死亡率或残障率 1个研究提示轻-中度HIE患儿在6个月时发育预后有改善 Allopurinol 别嘌呤醇 减少自由基产生 高剂量时作为自由基清除剂和铁螯合剂 Allopurinol 别嘌呤醇Kaandorp JJ et al.Arch Dis Child Fetal&Neonatal Ed.2012.97:F162-F166Xenon 氙气 普通麻醉剂 强效NMDA拮抗剂 在动物试验与亚低温疗法有减轻神经损伤的协同作用 成人应用安全 Xenon 氙气 需要特殊的呼吸机 费用昂贵 需要呼出氙气清除剂 ToBY-Xe试验正在进行结论结论 亚低温疗法可减少HIE死亡或主要残障 对中度组可能更有效 全身或选择性头部亚低温没有显著差异挑战挑战 低温管理方案的标准化 在医院治疗和转运过程中，开始和维持目标直肠温度 长期的随访 联合治疗谢谢谢谢
