1、1精选ppt前言前言2014年的ADA于6月在美国旧金山召开加拿大多伦多大学的Daniel Drucker教授由于在肠道激素研究领域的突出成就而被授予了今年的Banting大奖“当我怀着忐忑而沮丧的心情进入胰高血糖素研究组时，谁能料到，这个基因将产生比任何其他基因数量更多的治疗药物呢？”-Daniel Drucker 2精选ppt今年今年Banting奖的主要话题奖的主要话题GLP-1RA对胰腺细胞的作用GLP-1RA对心血管的作用DPP-4i对GLP-1 和GIP的作用GLP-1RA对中枢和肠道的作用GLP-2对短肠综合症的作用GLP-1RA对胰腺细胞的作用GLP-1RA对心血管的作用3精选
2、ppt目录目录GLP-1RA基于病生缺陷的基于病生缺陷的降糖机制降糖机制探讨探讨GLP-1RA对心血管保护的作用机制探讨对肠道激素的展望4精选ppt2008年年Banting 奖：奖：糖尿病发病机制从糖尿病发病机制从“三英会三英会”到到“八重奏八重奏”-Ralph A.DeFronzoDefronzo RA.Diabetes.2009 Apr;58(4):773-95.肠促胰素分泌减少肠促胰素分泌减少中枢对葡萄糖摄取的中枢对葡萄糖摄取的抑制反应降低抑制反应降低脂解作用增加脂解作用增加肾脏葡萄糖肾脏葡萄糖重吸收增加重吸收增加胰高糖素胰高糖素生成增加生成增加高血糖高血糖肝糖输出增加肝糖输出增加胰岛
3、素分泌减少胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少5精选pptGLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用baggio LL,et al.Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.L细胞分泌GLP-1GLP-1葡萄糖输出肝脏肝脏胰岛素敏感性肌肉肌肉肠道肠道胰岛素分泌和合成细胞胰高糖素分泌细胞新生细胞凋亡胰腺胰腺胃胃胃排空 大脑大脑神经保护作用食欲心脏保护作用心脏输出心脏心脏6精选pptGLP-1和和细胞：细胞：远不止简单的促进胰岛素分泌？远不止简单的促进胰岛素分泌？Li Y.et al.J Biol chen.2003 Jan 3;278(1):471-478对
4、照组EX-4STZSTZ+Ex-4血糖浓度(mM)110Exendin-4(Ex-4)-30 天-胰岛素(ng/mL)对照组Ex-4STZSTZ+Ex-4*P0.05 STZ vs STZ+Ex-4短暂的注射GLP-1RA可以改善STZ-诱导小鼠的葡萄糖内稳态STZ-链脲佐菌素*天STZ7精选ppt GLP-1和和细胞细胞：减少：减少小鼠的小鼠的细胞凋亡细胞凋亡STZEX-4Day 1 3 7 8 Glp1r+/+miceEx-4=Exendin-4STZ=链脲佐菌素Li Y.et al.J Biol chen.2003 Jan 3;278(1):471-478凋亡细胞数/胰岛*P 0.058
5、精选pptGLP-1和和细胞：细胞：内源内源性性GLP-1受体信号缺失会影响受体信号缺失会影响细胞的存活细胞的存活STZ=链脲佐菌素 对照组STZGLP-1R+/+GLP-1R-/-凋亡细胞数/胰岛Li Y.et al.J Biol chen.2003 Jan 3;278(1):471-478P0.05GLP-1R+/+(STZ)GLP-1R-/-(STZ)9精选pptGLP-1增加啮齿类动物的胰腺重量增加啮齿类动物的胰腺重量-机制探讨机制探讨Koehler J.&Drucker.D.J.未发表胰腺重量胰腺重量胰腺重量(g)胰腺重量胰腺重量(%体重百分比体重百分比)胰腺重量(%体重百分比)水肿
6、水肿水分含量%(湿重-干重)/(湿重*100）PBS Ex-4PBS Ex-4PBS Ex-410精选pptGLP-1增加啮齿类动物的胰腺重量增加啮齿类动物的胰腺重量-增加蛋白质增加蛋白质合成合成Koehler J.&Drucker.D.J.未发表PBS Ex-4PBS Ex-4PBS Ex-4DNA 含量含量蛋白质含量蛋白质含量DNA/蛋白质含量蛋白质含量DNA 含量(g/mg 组织)蛋白质 含量(g/mg 组织)DNA/蛋白质 含量(g/mg 组织)11精选ppt小鼠胰腺中哪一种蛋白质会被小鼠胰腺中哪一种蛋白质会被GLP-1R信号选择性调节？信号选择性调节？lC57BL6雄性小鼠经过Ex-
7、4或生理盐水治疗1周治疗组治疗组对照组对照组Koehler J.&Drucker.D.J.未发表通过质谱分析法，较多胰腺特异性蛋白会受到Exendin-4的影响，要么增加，要么减少，要么没有明显改变12精选pptGLP-1促胰岛素分泌促胰岛素分泌具有具有葡萄糖浓度依赖性的特点葡萄糖浓度依赖性的特点Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414均数(标准差);n=10;*p0.05;2型糖尿病患者(n=10)安慰剂 人体自身GLP-1240300 200 100 0 胰岛素(pmol/L)时间(分)-30060120180时间(分)PBO葡萄糖(mmol/L)1510
8、50-30060120180240时间(分)胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100240*输注输注输注13精选pptGLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度囊泡储存库囊泡释放库ATPADPGHenquin J.,Diabetes 49:17511760,200014精选ppt利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;3
9、2;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)全部患者,除 之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合SULEAD-1 联合MetLE
10、AD-2 联合Met+TZD LEAD-4 联合Met+SU LEAD-5-1.6-1.3*-1.5*-1.5*单药LEAD-351%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3-0.8-1.1-0.5基线 A1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.4-1.1*-0.8Met 和/或 SULEAD-6 8.28.1利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)(18-80岁)平均5610岁(18-80岁)平均5310.9岁(18-80岁)平均5610岁(18-
11、80岁)平均57.59.9岁(18-80岁)平均5510岁(18-80岁)平均63.710.1岁15精选ppt利拉鲁肽降糖达标同时低血糖事件非常少利拉鲁肽降糖达标同时低血糖事件非常少lLEAD1-6荟萃分析：不同HbA1C水平时的低血糖发生率低Gough et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A208-9(764-P).低血糖事件发生率/患者年654321066.577.58磺脲类(格列美脲)利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽 1.8 mg治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)16精选ppt小结小结lIncretin对于糖尿病的发生发展至关重要l基础研究证实，GLP
12、-1可以减少细胞的凋亡并增加胰腺中的蛋白质合成lGLP-1增加胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖性l一天一次注射人GLP-1类似物利拉鲁肽，可以显著降低T2DM患者的HbA1c，低血糖事件少17精选ppt目录目录GLP-1RA基于病生缺陷的降糖机制和功效GLP-1RA对心血管保护的作用机制探讨对心血管保护的作用机制探讨对肠道激素的展望18精选pptGLP-1GLP-1降低内皮细胞的氧化降低内皮细胞的氧化应激反应：应激反应：显著显著降低降低NADPHNADPH氧化酶氧化酶gp91phoxgp91phox与与p22phoxp22phox亚基亚基mRNAmRNA的表达的表达Shiraki A,et al.
13、Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用对照组对照组mRNA表达水平mRNA表达水平TNFTNF+利拉鲁肽30nMTNFTNF+利拉鲁肽30nM*P0.05 19精选pptGLP-1GLP-1降低内皮细胞的氧化降低内皮细胞的氧化应激反应：减少氧自由基应激反应：减少氧自由基的产生的产生Shiraki A,et al.Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用*P0.05，*
14、P0.01氧自由基产生水平对照组TNF利拉鲁肽30nMTNF+利拉鲁肽30nMTNF+利拉鲁肽300nMTNF+利拉鲁肽3nMNS20精选pptGLP-1GLP-1降低内皮细胞的氧化降低内皮细胞的氧化应激反应：应激反应：增加增加超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶2 2、过氧化氢酶的过氧化氢酶的水平水平Shiraki A,et al.Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用超氧化物歧化酶2*P0.05 vs 对照组过氧化氢酶谷胱甘肽过氧化物酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶2mRNA表达水平对
15、照组利拉鲁肽90min21精选pptGLP-1减少细胞凋亡，抑制减少细胞凋亡，抑制PTX3的表达的表达Shiraki A,et al.Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用*P0.05PTX3：五聚环蛋白3，心脏疾病相关的生物标志物 调亡细胞（%）PTX3 mRNA表达水平TNF(+)TNF+利拉鲁肽30nMTNF+利拉鲁肽3nMTNF(-)TNF(+)TNF+利拉鲁肽30nM对照组22精选pptGLP-1保护内皮细胞可能的作用机制保护内皮细胞可能的作用机制Shiraki A,e
16、t al.Atherosclerosis.2012;221:375-382利拉鲁肽通过直接改善肿瘤坏死因子-引起的氧化应激，实现对内皮细胞的保护23精选pptGLP-1RA 利拉鲁肽可以增加利拉鲁肽可以增加MI小鼠的存活率小鼠的存活率l使用利拉鲁肽治疗7天诱导心血管保护基因的表达减少梗死面积和心脏破裂相比安慰剂，改善生存率(80%vs 40%,p=0.0001)天数Noyan-Ashraf MH,et al.Diabetes.2009 Apr;58(4):975-83.生存率(%)生存率生存率 PBS利拉鲁肽假手术心输出量心输出量假手术PBS利拉鲁肽心输出量(ml/min)ns1612840非
17、糖尿病小鼠*P=0.00224精选pptGLP-1对心脏的作用：对心脏的作用：直接直接 vs 间接间接？Ussher JR,Drucker DJ.Endocr Rev.2012 Apr;33(2):187-215.GLP-1对心肌细胞对心肌细胞的的直接作用？直接作用？天然GLP-1/GLP-1(9-36)的作用和GLP-1RA有一定的重叠，但也有很多的差异小肠小肠胰腺胰腺葡萄糖利用增加葡萄糖利用增加心脏功能心脏功能脂肪酸利用脂肪酸利用胰岛素分泌胰岛素分泌胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌25精选ppt心脏的心脏的GLP-1受体主要分布于正常血压或高血压小鼠的心房受体主要分布于正常血压或高血压小鼠的心
18、房生理盐水泵生理盐水泵Ang II 泵泵Glp1r+/+Glp1r-/-HyB:Glp1rPCR:GapdhHyB:Glp1rPCR:GapdhP.CATVNATVNAT=心房VN=心室Drucker DJ,et al.Nat Med.2013 May;19(5):567-75.GLP-1RA是如何保护心脏的呢？26精选ppt心肌细胞心肌细胞GLP-1受体缺失并不会影响心肌梗塞后受体缺失并不会影响心肌梗塞后的心血管的心血管结局结局LAD:冠状动脉左前降支;LV:左心室;MI:心肌梗塞;LVID:左室內径Ussher.JR,et al.Molecular metabolism.2014;3:50
19、7-517 aMHC-CreGlp1rCM-/-假手术（所有的基因型）FI/FI Glp1raMHC-CreGlp1r cm-/-%生存率时间（天）%梗死瘢痕左室梗死壁厚度(mm)LVID(mm)每日每日Tamoxifen（50mg/kg）持续）持续1周周年龄6-8周大小左前降支结扎处死小鼠5周恢复周恢复4周周27精选pptGlp1rCM-/-+生理盐水aMHC-Cre利拉鲁肽%左室瘢痕左室瘢痕利拉鲁肽通过间接机制改善利拉鲁肽通过间接机制改善Glp1rCM-/-小鼠心肌梗塞小鼠心肌梗塞后后的的生存率生存率每日每日Tamoxifen（50mg/kg）持续）持续1周周5周恢复周恢复1周利拉鲁肽周利
20、拉鲁肽4周周年龄6周左前降支结扎处死Glp1rCM-/-+aMHC-CreSLSLS-生理盐水L-利拉鲁肽LV-左心室LAD-冠状动脉左前降支Ussher.JR,et al.Molecular metabolism.2014;3:507-517 Glp1rCM-/-+生理盐水Glp1rCM-/-+利拉鲁肽aMHC-Cre+生理盐水aMHC-Cre+利拉鲁肽时间时间（天）（天）%生存率生存率28精选pptGLP-1RA对心脏潜在的间接作用对心脏潜在的间接作用胰腺肠道肾脏免疫细胞胰岛素胰高血糖素甘油三酯心肌代谢尿钠排泄血容量下丘脑脑干食欲体重交感神经脂肪组织脂解作用炎症因子健康心脏：葡萄糖利用冠脉
21、血流缺血性心脏：葡萄糖利用 冠脉血流脂肪酸利用 左室射血分数梗塞面积 心肌挽救指数心力衰竭：葡萄糖利用冠脉血流左室射血分数心肌耗氧量Drucker DJ,et al.Circ Res.2014 May 23;114(11):1788-80329精选ppt利拉鲁肽相较传统降糖药物降低体重可达利拉鲁肽相较传统降糖药物降低体重可达2.8kgMarre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-
22、3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2*+2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*联合SU LEAD-1联合MetLEAD-2联合Met
23、+TZD LEAD-4联合Met+SU LEAD-5 单药治疗LEAD-3全部患者；*与对照相比具有显著差异安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精30精选pptZinman et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A495(1894-P)与基线相比与基线相比BMI降低降低 与基线相比腰围降低与基线相比腰围降低 BMI降低值降低值(kg/m2)腰围降低值腰围降低值(cm)安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mglBMI 和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标l基线BMI 和腰围数值较大患者使用利拉鲁
24、肽治疗后可得到最大程度降低利拉鲁肽可以有效减少利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围和腰围31精选ppt利拉鲁肽可有效降低利拉鲁肽可有效降低2型糖尿病患者的收缩压型糖尿病患者的收缩压 *p0.05;*p0.001;*p0.0001 vs.基线Colagiuri et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6).收缩压的变化(mmHg)联合磺脲类LEAD-1 联合二甲双胍LEAD-2 联合二甲双胍+磺脲类LEAD-5 单药治疗LEAD-31567432102.82.62.8利拉鲁肽
25、1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg4.02.32.13.6*0.70.40.50.9格列美脲格列美脲罗格列酮甘精胰岛素32精选ppt利拉鲁肽可改善利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者的血脂谱型糖尿病患者的血脂谱Plutzky et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S299.利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg格列美脲甘精胰岛素安慰剂LEAD 16:荟萃分析荟萃分析*p0.05;*p0.01；*p0.0001vs基线数据用平均数 95%可信区间表示0.38*0.510.380.260.130.000.130.26与基线相比的变化(mmol/L)TCLDL-C20151050510
26、15与基线相比的变化(mg/dL)*TG*33精选ppt利拉鲁肽可改善利拉鲁肽可改善T2DM心血管风险生物标志物的水平心血管风险生物标志物的水平p0.001p0.0011.Plutzky et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S299.2.Plutzky et al.Circulation 2009;120:S397 Abstract 818.p0.001与基线相比的变化（%）*利拉鲁肽1.8 mg每日一次治疗26周与基线相比的变化 BNP,脑利钠肽;hsCRP,高敏C反应蛋白;PAI-1,纤溶酶原激活物抑制剂-1 LEAD 16:荟萃分析荟萃分析34精选pp
27、t利拉鲁肽可改善利拉鲁肽可改善T2DM患者颈动脉中层厚度患者颈动脉中层厚度00.20.40.60.811.2基线治疗4个月治疗8个月1.191.040.94*#*p0.01 vs baseline#p0.01 vs 4 month颈动脉中层厚度mmRizzo M,et al.Cardiovasc Diabetol.2014 Feb 22;13(1):49T2DM患者经过利拉鲁肽治疗8个月，可以明显改善颈动脉中层厚度。35精选pptLEADER 研究将进一步提供利拉鲁肽心血管安全性的数据研究将进一步提供利拉鲁肽心血管安全性的数据IIIb期多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访的临床研究
28、9340 例随机化的受试者分布在32个国家的410个LEADER 研究中心 Am Heart J.2013;166:823-830.e5利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估(LEADER)中国中国 7个研究中心，个研究中心，92例患者例患者FPFV 2012.2.1LPLV 2016.1.1936精选ppt小结小结l利拉鲁肽通过直接改善肿瘤坏死因子-引起的氧化应激，实现对内皮细胞的保护lGLP-1RA可以通过多条间接机制保护心肌细胞功能l临床研究显示，利拉鲁肽可以降低T2DM患者的体重，缩小腰围，减低收缩压，改善血脂谱，并改善心血管风险生物标志物的水平，从而对心血管产生保护作用
29、l最新研究证实，利拉鲁肽短期治疗可以明显改善T2DM患者的颈动脉中层厚度l目前尚无利拉鲁肽对T2DM患者的心血管安全性的直接证据，期待LEADER研究为我们带来利拉鲁肽对心血管作用的新数据37精选ppt目录目录GLP-1RA基于病生缺陷的降糖机制和功效GLP-1RA对心血管保护的作用机制探讨对肠道激素的展望对肠道激素的展望38精选ppt对对GLP-1RA的期待和展望：的期待和展望：lGLP-1 对肥胖的作用？lGLP-1对糖尿病前期的作用？lGLP-1对T1DM的作用？lGLP-1对于T1DM和T2DM儿童的适应症？lGLP-1对于神经保护和神经退行性病变的作用？lGLP-1是否存在治疗炎性疾
30、病、牛皮藓、关节炎、炎性肠病或者其他疾病的可能性？39精选ppt对对GLP-1RA的期待和展望：的期待和展望：lGLP-1和脂肪肝-治疗潜力和作用机制？l心血管方面的适应症和作用机制？lGLP-1，氧化应激和微血管病变？lGLP-1和糖尿病神经/肾脏并发症的减少？l联合激动剂？三联激动剂？胰岛素联合？lGLP-1治疗的安全性炎症，肿瘤，心血管安全性？l严密的基础研究和临床研究将会阐明前进的方向并且明确每个适应症的获益风险比40精选ppt总结总结lIncretin对于T2DM的发生发展至关重要lGLP-1可以作用于细胞，葡萄糖浓度依赖性的促进胰岛素释放，安全高效的降低T2DM患者的血糖l基础研究证实，GLP-1RA通过直接机制保护血管内皮细胞，通过间接机制保护心肌细胞功能l目前，利拉鲁肽的心血管保护作用，主要是体现在改善体重，血压，血脂，心血管风险生物标志物及颈动脉中层厚度等中间指标l期待LEADER研究为我们提供利拉鲁肽心血管作用的直接证据l以GLP-1为代表的肠道激素仍旧是内分泌科的研究热点，很多新的作用机制值得我们进一步探讨41精选ppt42精选ppt
