1、抗血小板药物研究进展北京大学人民医院北京大学人民医院 李玉珍李玉珍血栓形成定义血栓形成定义循环血液中的有形成分在心脏或血管内形成循环血液中的有形成分在心脏或血管内形成异常血凝块的过程，生成的血凝块即血栓。异常血凝块的过程，生成的血凝块即血栓。血栓局部脱落流至前方血管内堵塞部分或全血栓局部脱落流至前方血管内堵塞部分或全部管腔，导致血栓栓塞。部管腔，导致血栓栓塞。血栓组成成分：血细胞血栓组成成分：血细胞 纤维蛋白纤维蛋白 动脉血栓动脉血栓 高流速下形成，主要由血小板聚合物、微纤维包高流速下形成，主要由血小板聚合物、微纤维包裹组成，也称为白色血栓。裹组成，也称为白色血栓。静脉血栓静脉血栓 血流淤滞区
2、形成，由散在或夹杂的纤维蛋白和大血流淤滞区形成，由散在或夹杂的纤维蛋白和大量的红细胞组成，血小板含量相对较少，也称为量的红细胞组成，血小板含量相对较少，也称为红色血栓。红色血栓。血小板血小板功能：功能：参及止血和血栓形成参及止血和血栓形成 维护血管壁完整性维护血管壁完整性数量：（数量：（1535）104个个/uL存活时间：存活时间：7 71414天天血小板血小板 血小板的粘附、聚集和释放血小板的粘附、聚集和释放止血和血栓形成止血和血栓形成血管血管 血管收缩血管收缩凝血因子凝血因子 凝血因子活化，凝血酶原成为凝血因子活化，凝血酶原成为 凝血酶、纤维蛋白原成为纤维凝血酶、纤维蛋白原成为纤维蛋白蛋白
3、三个步骤三个步骤 血栓形成机制血栓形成机制血管壁损伤血管壁损伤 动脉粥样硬化、外伤、细菌病毒感染、内毒素及免疫复合物动脉粥样硬化、外伤、细菌病毒感染、内毒素及免疫复合物血小板激活血小板激活 II II型高脂血症、心绞痛、心肌梗死、脑梗死、糖尿病、微血型高脂血症、心绞痛、心肌梗死、脑梗死、糖尿病、微血管病变、血小板黏附性聚集性释放功能增加管病变、血小板黏附性聚集性释放功能增加血流粘度增加血流粘度增加 血浆纤维蛋白原、球蛋白、血脂、红细胞压积、红细胞变形血浆纤维蛋白原、球蛋白、血脂、红细胞压积、红细胞变形性聚集性改变；血管局部狭窄，分叉动脉瘤、静脉曲张性聚集性改变；血管局部狭窄，分叉动脉瘤、静脉曲
4、张高凝状态高凝状态 恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、DICDIC、妊娠妊娠HPHP、口口服避孕药、血管内皮损伤激活内源性凝血途径、组织因子进服避孕药、血管内皮损伤激活内源性凝血途径、组织因子进入血循环直接激活外源性凝血途径入血循环直接激活外源性凝血途径 血小板结构血小板结构 外周区：外周区：合酸性粘多糖、糖蛋白，可特异吸附血浆蛋合酸性粘多糖、糖蛋白，可特异吸附血浆蛋 白，及粘附、聚集有关白，及粘附、聚集有关 溶胶凝胶区：溶胶凝胶区：相当于胞浆，含微丝、微管相当于胞浆，含微丝、微管 细胞器区：细胞器区：包括多种颗粒，与分泌、释放有关包括多种颗粒，与分泌、释
5、放有关 致密颗粒（含致密颗粒（含ADPADP、ATPATP、5-HT5-HT、CACA等）等）颗粒（颗粒（-TG-TG、PF4PF4、凝血因子凝血因子I I等）等）溶酶体（含水解酶）溶酶体（含水解酶）线粒体（线粒体（ATPATP代谢库）代谢库）小管系统：小管系统：致密小管（致密小管（AAAA代谢部位）代谢部位）开放小管（物质交换通道）开放小管（物质交换通道）电子显微镜下的血小板形态示意图电子显微镜下的血小板形态示意图血小板的三大生理特性血小板的三大生理特性1粘粘 附附2聚聚 集集3释释 放放 血小板生理特性血小板生理特性 粘附 当血小板受到某些刺激时，形态改变，在体内则迅速粘附于血管内皮下组织
6、粘附反应：膜糖蛋白（GP）及多种粘连蛋白（如vWF、凝血因子I）相互作用粘连蛋白-GPIb/IX受体 -GPIIb/IIIa受体粘连蛋白介导的血小板之间的粘附反应粘连蛋白介导的血小板之间的粘附反应 聚集 诱导剂：诱导剂：ADP、Adr、TXA2、AA、Thr、Coll 血小板 +粘连蛋白粘连蛋白Ca2+血小板GPIIb/IIIa血小板GPIIb/IIIa 血小板生理特性血小板生理特性(二二)聚集：血小板相互粘连的现象。聚集：血小板相互粘连的现象。释放 血小板释放颗粒内容物和活化中产生的代谢物：ADP、5-HT、vWF(范氏因子)、PF4（血小板因子4）、纤维蛋白原、Ca2+、蛋白水解酶等 血小
7、板生理特性血小板生理特性 ADP、Coll、AAcGMP环磷酸腺苷系统AC环化酶ATP AMP cAMP 5AMPPDEcAMP血小板聚集 AC兴奋剂、PDE抑制剂 cAMP血小板聚集 AC抑制剂、PDE兴奋剂cAMP 胞浆Ca2+PLA2、PLC 激活cGMP对血小板功能的影响及对血小板功能的影响及cAMP相反：相反：血小板功能调节血小板功能调节TXA2活性：血小板聚集，缩血管，cAMP PGI2活性：血小板聚集，扩血管，cAMP 前列腺素系统（PGs）cox Coll、Thr、Adr 血小板膜磷脂 AA PLA2、PLC AA PGG2、PGH2 PGD2、PGE2、PGF2 TXA2（血
8、小板）PGI2（血管内皮）TXA2/PGI2平衡失调可引起某些疾病，特别是血栓栓平衡失调可引起某些疾病，特别是血栓栓塞性疾病塞性疾病 血小板功能调节血小板功能调节 血小板和内皮细胞中血小板和内皮细胞中PG的代谢的代谢TXA2合成酶 （血小板）PGI2合成酶（内皮）磷脂酶环加氧酶cAMPCa2+cAMP Ca2+PLA2、PLC激活、血小板聚集等均需Ca2+参及 Ca2+将纤维蛋白原结合到血小板膜（GP IIb/IIIa）Ca2+的许多作用通过胞内钙调素（Cal）发生 Ca2+Cal CaCal复合物，调节血小板活性 钙、钙调素系统 血小板功能调节血小板功能调节促进血小板聚集的因素促进血小板聚集
9、的因素1、二磷酸腺苷（、二磷酸腺苷（ADP）2、血栓烷、血栓烷A2（TXA2）3、5-羟色胺（羟色胺（5-HT）4、组胺、组胺5、切应力的改变切应力的改变6、部分前列腺素（、部分前列腺素（PG）7、其它因素、其它因素抑制血小板聚集因素抑制血小板聚集因素3 3、ADPADP、TXATXA2 2、5-HT5-HT抑制剂等抑制剂等1 1、cAMPcAMP（环磷酸腺苷）（环磷酸腺苷）2 2、部分前列腺素（如、部分前列腺素（如PGIPGI2 2）目前临床常用的抗血小板药物目前临床常用的抗血小板药物 阿司匹林：环氧化酶抑制剂阿司匹林：环氧化酶抑制剂 氯吡格雷：二磷酸腺苷（氯吡格雷：二磷酸腺苷（ADPADP
10、）受体抑制剂）受体抑制剂 沙格雷酯：沙格雷酯：5-HT5-HT受体拮抗剂受体拮抗剂 西洛他唑：选择性磷酸二酯酶西洛他唑：选择性磷酸二酯酶-抑制剂抑制剂 不同的抗血小板作用机制不同的抗血小板作用机制GP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAFPAF凝血酶凝血酶ADPADPTXATXA2 2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林腺苷腺苷ADPADPAMPAMP前列环素前列环素西洛他唑西洛他唑摄取摄取沙格雷酯沙格雷酯前列腺素制剂前列腺素制剂cAMPcAMP阿司匹林（阿司匹林（asp
11、irin）：环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 抑制抑制Coll、AA等引起的血小板聚集等引起的血小板聚集 抑制抑制cox，阻断阻断AA代谢和代谢和PGG2、PGH2、TXA2产生产生 使使cox乙酰化，并持续乙酰化，并持续57d 血管内皮细胞血管内皮细胞cox也被抑制，但敏感性比血小板低，也被抑制，但敏感性比血小板低，且且36h即可恢复，故明显抑制即可恢复，故明显抑制TXA2产生而较少影响产生而较少影响 PGI2产生产生 可可非致死性心梗发病率，非致死性心梗发病率，脑中风发生率和死亡率脑中风发生率和死亡率阿司匹林对花生四烯酸代谢的影响，抑制血栓素的产阿司匹林对花生四烯酸代谢的影响，抑制血栓素的产生，也
12、抑制了前列环素的生成生，也抑制了前列环素的生成阿司匹林：环氧化酶抑制剂阿司匹林：环氧化酶抑制剂 可增加脑出血的风险：一项可增加脑出血的风险：一项Meta分析显示，随访分析显示，随访2年年 或或2年以上，危险性大概为年以上，危险性大概为0.6%（安慰剂组是（安慰剂组是0.4%；相对危险上升相对危险上升30%1 胃肠道损伤：在长期应用的病人中发生率是大约胃肠道损伤：在长期应用的病人中发生率是大约2.5%(安慰剂组是安慰剂组是1.4%)，及剂量及剂型无关，及剂量及剂型无关1 DM 患者用阿司匹林治疗效果不理想患者用阿司匹林治疗效果不理想2 阿司匹林抵抗现象阿司匹林抵抗现象3 阿司匹林的局限性阿司匹林
13、的局限性1.王伊王伊龙龙等等.继续继续医学教育医学教育.2005;19(9):31-52.Celestini A,Viloli F.Vasc Health Risk Manag.2007;3(1):93-8.3.Ann Intern Med.2005;142:370-380噻氯匹啶噻氯匹啶（ticlopidineticlopidine）、）、氯吡格雷氯吡格雷（clopidogrelclopidogrel）：ADP受体拮抗剂受体拮抗剂不可逆地抑制不可逆地抑制ADPADP及血小板受体结合，抑制及血小板受体结合，抑制ADPADP诱导的血诱导的血小板聚集和分泌小板聚集和分泌抑制抑制ADPADP诱导的血
14、小板膜诱导的血小板膜GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体结合位点的暴露受体结合位点的暴露对对CollColl、AAAA、AdrAdr、ThrThr、PAFPAF等诱导的血小板聚集也有等诱导的血小板聚集也有一定的抑制作用一定的抑制作用用于防治血栓栓塞性疾病，改善慢性血管闭塞性脉管炎用于防治血栓栓塞性疾病，改善慢性血管闭塞性脉管炎 氯吡氯吡格雷格雷噻氯噻氯匹定匹定AspirinCOXADPADPGP llb/llla(纤维纤维蛋白原受体蛋白原受体)5-HT胶胶原，原，凝血酶凝血酶TXA2活化活化TXA2阿司匹林阿司匹林 氯吡格雷：二磷酸腺苷（氯吡格雷：二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂）受体抑
15、制剂XXX氯吡格雷对氯吡格雷对ADPADP受体有拮抗作用，但类似受体还包括受体有拮抗作用，但类似受体还包括胶原、凝血酶、胶原、凝血酶、5-5-羟色胺等受体羟色胺等受体 出血风险高，血小板、粒细胞减少出血风险高，血小板、粒细胞减少1：研究证明出血事件发生率研究证明出血事件发生率9.27%，严重消化道出血发生率，严重消化道出血发生率0.49%；中性粒细胞减少；中性粒细胞减少发生率发生率0.1%，严重中性粒细胞减少发生率，严重中性粒细胞减少发生率0.05%；血小板减少发生率；血小板减少发生率0.26%，严重血，严重血小板减少发生率小板减少发生率0.19%常规剂量下，该类药物对血小板聚集的最大抑常规剂
16、量下，该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅制率仅70%70%2 氯吡格雷抵抗现象：约氯吡格雷抵抗现象：约4%30%的患者的患者3 及他汀类药物存在相互作用及他汀类药物存在相互作用4 氯吡格雷的局限性氯吡格雷的局限性1.Harker LA,et al.Lancet.2004;364(9431):331-72.Jeffrey I,et al.Chest.2008;133(suppl1):234s-256s3.J Am Coll Cardiol.2005;45(8):1157-644.Lau WC,et al.Circulation.2003;107:32-37氯吡氯吡格雷格雷噻氯噻氯匹定匹定Aspi
17、rinCOX5-HT5-HTGP llb/llla(纤维纤维蛋白原受体蛋白原受体)ADP胶胶原，原，凝血酶凝血酶TXA2活化活化TXA2阿司匹林阿司匹林沙格雷酯：沙格雷酯：5-羟色胺（羟色胺（5-HT）受体抑制剂）受体抑制剂XXX初级受体还包括胶原、凝血酶、初级受体还包括胶原、凝血酶、5-5-羟色胺等羟色胺等沙格雷酯沙格雷酯的局限性的局限性副作用：副作用：可引起中性粒细胞减少和血小板减少，可引起中性粒细胞减少和血小板减少，应定期进行血常规检查应定期进行血常规检查未获得美国未获得美国FDAFDA批准批准缺乏大规模的循证医学证据缺乏大规模的循证医学证据 1978年日本大冢制药株式会社对一系列喹啉类
18、衍生物进行年日本大冢制药株式会社对一系列喹啉类衍生物进行了研究了研究,筛选出一个具有抑制血小板聚集作用及血管扩张筛选出一个具有抑制血小板聚集作用及血管扩张作用的优秀药物作用的优秀药物西洛他唑西洛他唑 1979年年 9 9月：月：在日本开始药理实验研究在日本开始药理实验研究1981年年1010月：月：I I 期临床（日本）期临床（日本）1982年年1111月：月：II II 期临床（日本）期临床（日本）1984年年1010月：月：III III 期临床（日本）期临床（日本）1988年年 4 4月：月：日本日本上市上市199197年：年：韩国、泰国、菲律宾、阿根廷上市韩国、泰国、菲律宾、阿根廷上市
19、1997年年 3 3月：月：中国中国上市上市1999年年 1 1月：月：美国美国上市上市20002000年年 ：欧洲欧洲上市上市20082008年年 ：获得预防脑梗死复发新适应症获得预防脑梗死复发新适应症 西洛他唑西洛他唑 -开开 发发 经经 过过通用名通用名化学名化学名分子式分子式结构式结构式性性 状状：西洛他唑（西洛他唑（cilostazol)）：6-4-（1-环己基环己基-1 H 戊四唑戊四唑-5-yl）丁氧基丁氧基-3,4-二氢二氢-2（1H）-喹啉酮（喹啉酮（2）：C20H27N5O2：白色白色-微黄白色结晶或结晶性粉末，无臭无味；稍溶于二微黄白色结晶或结晶性粉末，无臭无味；稍溶于二
20、甲基甲酰胺及苄醇，微溶于甲醇，几不溶于水或无水乙醇甲基甲酰胺及苄醇，微溶于甲醇，几不溶于水或无水乙醇 西洛他唑的理化性质西洛他唑的理化性质ONH(CH2)4ONNNNH西洛他唑选择性升高血小板内环磷酸腺苷，降低胞内钙离子含量，使血小板对多种活化物质反应不敏感Takao Nishi and Yukio Kimura.J Synthetic Organic Chemistry Japan 1999;57(12);1108-1115西洛他唑：选择性磷酸二酯酶西洛他唑：选择性磷酸二酯酶-抑制剂抑制剂 西洛他唑对西洛他唑对磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDE）各同功酶的抑制作用）各同功酶的抑制作用Sudo,T
21、.et al.:Biochemical Pharmacology,59,347,2000名名 称称PDE1PDE2PDE3a脑、心肌、平滑肌细胞、肺脑、心肌、平滑肌细胞、肺心肌、肾上腺、脑、肝心肌、肾上腺、脑、肝心肌、血小板、血管平滑肌心肌、血小板、血管平滑肌10045.20.20主要的存在部位主要的存在部位IC50（M）*PDE3bPDE4PDE5脂肪组织脂肪组织脑、精囊、血管内皮细胞、淋巴细胞脑、精囊、血管内皮细胞、淋巴细胞肺、血小板肺、血小板0.3888.04.4PDE6PDE7视网膜视网膜骨骼肌、骨骼肌、T细胞细胞21.4*：抑制50%酶活性时的西洛他唑浓度西洛他唑西洛他唑磷酸二酯酶磷
22、酸二酯酶-3抑制剂抑制剂PDE8-11未确定未确定 西洛他唑的药理作用西洛他唑的药理作用血小板血小板抗血小板作用抗血小板作用血管上皮细胞血管上皮细胞保护内皮细胞作用保护内皮细胞作用血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞扩张血管作用扩张血管作用抑制平滑肌增殖抑制平滑肌增殖脂肪组织脂肪组织改善血脂代谢改善血脂代谢提高提高HDL，降低，降低TG 050100西洛他唑西洛他唑阿司匹林阿司匹林ADP(2M)血小板聚集抑制率(%)1101001000050100胶胶 原原(2g/ml)药 物 浓 度(M)血小板聚集抑制率(%)1101001000血小板聚集抑制 率(%)血小板聚集抑制率(%)药 物 浓 度(M)肾肾
23、 上上 腺腺 素素(1g/ml)1101001000花花 生生 四四 烯烯 酸酸(200g/ml)1101001000西洛他唑的抗血小板聚集作用西洛他唑的抗血小板聚集作用西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用西洛他唑对ADP、胶原、肾上腺素、花生四烯酸引起的血小板聚集的抑制率Kimura Y.,Arzeim-Forsch,Drug Res.,35(II),1144,1985PU10585B03药 物 浓 度(M)药 物 浓 度(M)n=4100500西洛他唑西洛他唑阿司匹林阿司匹林西洛他唑西洛他唑阿司匹林阿司匹林西洛他唑西洛他唑阿司
24、匹林阿司匹林及阿司匹林抗聚集作用比较Kim JS et al.J Clin Neurosci.2004 Aug;11(6):600-212名 健康者 Aspirin(7 days)300 mg QDCilostazol100 mg BIDClopidogrel(7days)75 mg QDWashout(3 weeks)Washout(3 weeks)西洛他唑的抗血小板作用西洛他唑的抗血小板作用 及阿司匹林、氯吡格雷的比较及阿司匹林、氯吡格雷的比较阿司匹林对ADP的抑制作用最弱，氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异Effects on
25、 platelets抑制血小板活性标记物（P-选择素、血小板微颗粒）的表达，从而抑制血小板GP受体（连接纤维蛋白原）的活性Result抑制血小板的粘附、聚集和释放ATP5AMPcAMPPDE IIIAAdenosineA2A1CD62P活化率活化率(%)20100p0.001血小板血小板CD62P为其活化的灵敏标记物，西洛他唑抑制为其活化的灵敏标记物，西洛他唑抑制CD62P即表明即表明抑制血小板的活化抑制血小板的活化之前之前之后之后11.53.45.43.1糖尿病患者糖尿病患者17例例培达培达150mg/天，天，4周周西洛他唑的抗血小板作用西洛他唑的抗血小板作用抑制抑制P-选择素的表达选择素的
26、表达Nomura S.Thromb Haemost.1998;80:388-92Nomura S.Thromb Haemost.1998;80:388-92(PMP 数量/104 血小板)平均标准误差 n=171000之后8006004002000之前739221500148对17例2型DM病人给药四周，150 mg/d （可能存在内皮紊乱进程），检测血中PMP含量 在在2型型DM病人中西洛他病人中西洛他唑唑减少血小板微减少血小板微颗颗粒的效果粒的效果1500DM病人血浆(n=15)3000250020000正常血浆(n=10)1000500ABp 0.01*p 0.05*NS无切应力高切应力
27、西洛他唑的抗血小板作用西洛他唑的抗血小板作用减减少血小板微少血小板微颗颗粒粒(PMP)Kato S et.al.10th Annual Meeting of the Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis,1987 500 -50-100 10-5 3 x 10-5 10-4 10-3(M)西洛他西洛他唑唑(n=4)阿司匹林阿司匹林(n=2)6-keto-PGF1aTXB2TXB2:TXA2的代的代谢产谢产物物 500 -50-100 10-5 3 x 10-5 10-4 10-3(M)西洛他西洛他唑唑(n=4)阿司匹林阿司匹林(n=2)Ch
28、ange(%)6-keto-PGF1a:前列腺前列腺环环素的代素的代谢产谢产物物Change(%)阿司匹林对前列环素和血栓素都有抑制作用西洛他唑增加前列环素并抑制血栓烷素，且有剂量依赖性对花生四烯酸代谢的影响对花生四烯酸代谢的影响及阿司匹林的比较及阿司匹林的比较对出血模型的影响对出血模型的影响 健康志愿者(n=10)(min)1510500.100.050给药前1510500.100.050(min)西洛他唑 200 mg/d for 3 dBlood loss rate(L/)1510500.100.050(min)阿司匹林 330 mg/d for 3 d 151050(min)0.100
29、.050噻氯匹定 300 mg/d for 3 d出血时间的定量测定Tamai Y et al.Haemostasis.1999;29:269-276西洛他唑不影响出血模型，不明显增加出血时间西洛他唑不影响出血模型，不明显增加出血时间(Kim JS et al.J Clin Neurosci.11:600-602,2004)10864204003002001000*NSNS*NSBleeding Time(sec)Bleeding Volume(l)before afteraspirincilostazolclopidogrelaspirincilostazolclopidogrelbefor
30、e afterbefore afterbefore afterbefore afterbefore after100西洛他唑、阿司匹林、氯吡格雷对出血时间和出血量的影响西洛他唑、阿司匹林、氯吡格雷对出血时间和出血量的影响Effects on Smooth Muscle Cells舒张血管平滑肌,抑制平滑肌细胞增殖、促进平滑肌细胞凋亡Result血管舒张，并促进局部血灌注，维持平滑肌细胞在一种不分泌、不迁徙、不增殖的状态ATP5AMPcAMPPDE IIIAAdenosineA2A1 Kawamura.K et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res.35（II），1149，
31、1985对各种动脉的血流增加作用（犬）对各种动脉的血流增加作用（犬）西洛他唑扩张动脉的作用西洛他唑扩张动脉的作用西洛他唑对股动脉的作用最强，能非常显著地增加血供其次是椎动脉、颈动脉ABCDEA.ControlB.Balloon Injured C.cilostazol 10 mg/kg D.cilostazol 30 mg/kg E.cilostazol 100 mg/kg(Kim M-J et al,Hypertension 45:552-556,2005)Intimal Area(m2)Balloon Injured-+-10 30 100cilostazol(mg/kg)西洛他西洛他唑剂
32、唑剂量依量依赖赖性地抑制球囊性地抑制球囊损伤损伤后的后的颈动颈动脉脉内内膜增厚膜增厚(rat)050100150200250Takahashi,S.:Angiology 32(7),651,1992胰岛素胰岛素 310-6M(after 24 hrs.)急性效果急性效果:p 0.05*SMC加入加入10%FCS（胎牛血清）（胎牛血清）慢性效果慢性效果FCS(fetal calf serum)0246810121416(Day)020406080100(g/well)细胞蛋白含量细胞蛋白含量 Control PGE1(10-6M)Cilostazol(10-6M)PGE1+Cilostazol*
33、无无胰岛素胰岛素有有胰岛素胰岛素8.810-74.410-61.7610-56.610-5西洛他唑浓度西洛他唑浓度(M)(dpm x 10-4/well)2010:P 0.05:p 0.01*3H-胸苷摄入胸苷摄入西洛他唑抑制平滑肌细胞增殖西洛他唑抑制平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞对胸抑制血管平滑肌细胞对胸腺嘧啶核苷的摄入，腺嘧啶核苷的摄入，抑制细胞蛋白含量的增加抑制细胞蛋白含量的增加Ito C.et al.:CELLULAR SIGNALLING,14 625,2002(一部改変)细胞凋亡率403010020ControlCilostazol(10-5 mol/L)IL-1(10 ng/m
34、L)*大鼠血管平滑肌细胞培养48h1%琼脂糖凝胶电泳DNA結合色素（Et-Br)染色增强增强IL-1IL-1诱导的血管平滑肌细胞的凋亡诱导的血管平滑肌细胞的凋亡西洛他唑促进平滑肌细胞凋亡西洛他唑促进平滑肌细胞凋亡Effects on endothelial cells 促进内皮细胞增殖并抑制其凋亡，抑制粘附分子的表达(VCAM-1)，抑制细胞因子的释放和活性(MCP-1,PDGF,TNF-)Result抗炎和抗动脉粥样硬化活性，促进内皮依赖性血管舒张、再内皮化、从而增加组织血灌注ATP5AMPcAMPPDE IIIAAdenosineA2A1在人内皮细胞，西洛他唑剂量依赖性地抑制脂多糖（在人内
35、皮细胞，西洛他唑剂量依赖性地抑制脂多糖（LPSLPS）诱导的活）诱导的活性氧性氧(ROS)(ROS)产生产生cilostazol 0.01 Mcilostazol 1 Mcilostazol 10 Mvehicle LPS（g/mL）00.010.111012510075Fluorescence intensity(%CON)Fluorescence(%vehicle)vehicle50 cilostazol M)75100(Kim KY et al.J Pharmacol Exp Ther.300:709-715,2002)*ROSROS0.1110(Kim KY et al.J Pharm
36、acol Exp Ther.300:709-715,2002)1500 -1000 -700 -500 -300 -100 -MW(bp)NonevehiclecilostazolOPC-13213OPC-13015DNA fragmentation(%of Control）*西洛他唑及代谢产物抑制脂多糖诱导的内皮细胞凋亡西洛他唑及代谢产物抑制脂多糖诱导的内皮细胞凋亡(DNADNA条带法条带法,in vitro,in vitro）DNA fragmentation(n=4)DNA fragmentation(original experiment)NonevehiclecilostazolOP
37、C-13213OPC-13015MarkerElam MB et.al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1998;18:1942-1947*p 0.002*p 0.001培达 100 mg BID(n=95)安慰剂(n=94)200180160140120100800 2 4 6 8 10 12504846444240380 2 4 6 8 10 12（周）（周）（周）（周）+9.5%(*p)-15%(*p)对血浆脂蛋白的影响对血浆脂蛋白的影响（美国双盲对照实验美国双盲对照实验）对象对象：伴有间歇性跛行的慢性下肢动脉闭塞性疾病患者189名血血浆浆甘甘油油三三酯酯血血
38、浆浆mg/dLmg/dLTakeshi Tani et al.Atherosclerosis.2000;152:299-305Motoyashiki T,Morita T,Ueki H.Biol Pharm Bull 1996;19:1412-1416 PletaalATPPDEc-AMPAMP脂肪脂肪组织组织脂肪脂肪酶酶PKA脂肪脂肪酶酶P脂肪分解脂肪分解30100*50250.0n=9-10(mol FFA/mL/hr)ControlPletaal(mg/kg)*P0.01脂肪酶活性培达通过增加 cAMP，激活PKA将脂肪酶磷酸化而活化之，促进甘油三酯水解。PKA:蛋白激酶A西洛他唑改善血
39、脂代谢作用机制西洛他唑改善血脂代谢作用机制 Cilostazol Summary and conclusionsONH(CH2)4ONNNNH西洛他唑是西洛他唑是PDE IIIAPDE IIIA抑制剂，靶向性升高缺血组织的抑制剂，靶向性升高缺血组织的cAMPcAMP，促进血小板和血管细胞促进血小板和血管细胞cAMPcAMP介导的反应介导的反应不同于其他抗血小板药物，西洛他唑有细胞靶向作用，包括不同于其他抗血小板药物，西洛他唑有细胞靶向作用，包括扩张血管、增加血液灌注，保护组织、抑制内皮和神经细胞扩张血管、增加血液灌注，保护组织、抑制内皮和神经细胞凋亡，下调炎性基因的表达凋亡，下调炎性基因的表达
40、吸收、分布吸收、分布 吸收吸收经口给药易吸收，给药后经口给药易吸收，给药后3h达血药峰浓度。消除半衰期达血药峰浓度。消除半衰期呈两相性，呈两相性，相相2.2h，相相18h连续给药连续给药4日，日，bid，未见血药浓度蓄积，未见血药浓度蓄积 分布分布西洛他唑在胃、肝脏、肾的浓度较高，在中枢神经系统西洛他唑在胃、肝脏、肾的浓度较高，在中枢神经系统分布很低分布很低药药 动动 学学 血浆蛋白结合血浆蛋白结合 培达培达血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率培达培达95%3,4-脱氢脱氢-西洛他唑西洛他唑(OPC-13015)95-98%4-反式反式-羟基羟基-西洛他唑西洛他唑(OPC-13213)66%及血浆蛋白
41、结合，可限制其透过细胞膜，防止在体内组及血浆蛋白结合，可限制其透过细胞膜，防止在体内组织里积聚织里积聚约约95%95%的培达与血清白蛋白结合，有助于培达在循环系的培达与血清白蛋白结合，有助于培达在循环系统停留，接近作用部位，如血小板和外周动脉统停留，接近作用部位，如血小板和外周动脉 Bramer SL,Forbes WP,Mallikaarjun S.Clinical Pharmacokinetics.1999;37 Suppl 2:1-11 培达药代动力学数据培达药代动力学数据n=20,健康男性AUCtCmax(g/L)剂量剂量(mg)西洛他唑西洛他唑CmaxAUCt0 50 100 150
42、 200110010009008007006005004003001800016000140001200010000800060004000 (n=20,normal)血浆浓度血浆浓度(g/L)时间时间(h)0 12 24 36 48 60100 50 mg100 mg200 mg10001西洛他唑西洛他唑tmax=3 h,t1/2=11-13 h培达药代动力数据培达药代动力数据PAD患者患者Bramer SL,Forbes WP,Mallikaarjun S.Clin Pharmacokinet.1999;37 Suppl 2:1-11血浆浓度血浆浓度(g/L)10001001010 12
43、24 38 48 60 72第7天(12h)第7天(0h)第8天(0h)第8天(12h)西洛他唑OPC-13015OPC-13213时间时间(h)100 mg every 12 hr(n=26,IC patients)血浆浓度血浆浓度(g/L)时间时间(h)Cmaxtmax单剂单剂CilostazolOPC-13015OPC-1321310001001010.10 12 24 36 48 60 72100 mg(n=26,IC patients)多剂多剂西洛他唑西洛他唑 100 mg，bid(Cmax)ss=1331.5 g/L,R=1.71,在4天内达稳态.代谢代谢:生物转化生物转化肝脏肝脏
44、门静脉血动脉血胆汁胆汁静脉血肝细胞细胞色素P450培达培达(OPC-13013)3,4-脱氢脱氢-西洛他西洛他唑唑(OPC-13015)4-反式反式-羟羟基基-西洛他西洛他唑唑(OPC-13213)NHNNNONHOOHNHNNNONHONHNNNONHO 排排 泄泄清除半衰期(t1/2)11-13 hr(西洛他唑,活性代谢物)总体清除率(CL)3.2 L/hr/kg*排泄率排泄率(%)排泄形式排泄形式(%)尿(74%)大便(20%)其它(6%)其它不超过5%西洛他唑(2%)4-反式-羟基-西洛他唑(30%)OPC-132133,4-脱氢-西洛他唑(63%)*Pharm Res.1997;14
45、(11)Suppl:S-360 心悸、心动过速心悸、心动过速 头痛、眩晕头痛、眩晕 出血倾向：皮下紫斑等出血倾向：皮下紫斑等 消化道反应：腹泻、腹痛、胀气、呕吐等消化道反应：腹泻、腹痛、胀气、呕吐等 皮疹皮疹 其它其它 常见的不良反应常见的不良反应人体系统人体系统不良反应不良反应50 mg(n=303)%100 mg(n=998)%安慰剂安慰剂(n=973)%整体整体 腹痛11(3.6)45(4.5)27(2.8)背痛15(5.0)60(6.0)52(5.3)头痛头痛78(25.7)333(33.4)127(13.1)感染35 (11.6)88(8.8)72(7.4)心血管心血管 心悸心悸15
46、(5.0)96(9.6)10(1.0)心动过速11(3.6)43(4.3)7(0.7)消化系统消化系统 大便异常大便异常37(12.2)146(14.6)40(4.1)腹泻腹泻34(11.2)185(18.5)65(6.7)消化不良18(5.9)55(5.5)40(4.1)恶心16(5.3)64(6.4)56(5.8)代谢代谢&营养体系营养体系 外周浮肿23(7.6)66(6.6)37(3.8)神经神经 眩晕眩晕25(8.3)98(9.8)60(6.2)呼吸呼吸 咳嗽加剧9(3.0)37(3.7)27(2.8)咽炎21(6.9)84(8.4)60(6.2)鼻炎32(10.6)67(6.7)45
47、(4.6)Analysis of the cilostazol safety database Am J Cardio 2001;87(suppl):28D-33D 不良反应的发生率情况不良反应的发生率情况西洛他唑最常见的不良反应为：头痛、腹泻、大便异常、眩晕和心悸西洛他唑最常见的不良反应为：头痛、腹泻、大便异常、眩晕和心悸改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状感及间歇性跛行等缺血性症状用于预防脑梗死后的复发（心源性脑梗死除外）用于预防脑梗死后的复发（心源性脑梗死除外）适应证适应证 充血性心衰充血性心衰：西洛他唑是一个PD
48、E3抑制剂，而已发现某些PDE3抑制剂能降低充血性心衰（NYHA3/4级）患者的生存率 止血功能障碍或病理活动性出血止血功能障碍或病理活动性出血，如消化道溃疡出血和颅内出血 对培达成分过敏者对培达成分过敏者 妊娠或有可能妊娠妇女妊娠或有可能妊娠妇女 禁忌症禁忌症及食物和药物的相互作用及食物和药物的相互作用 避免及细胞色素避免及细胞色素 P450(CYP)P450(CYP)抑制剂合用：如对抑制剂合用：如对CYP3A4CYP3A4有抑制作用的药物（红霉素、西咪替丁等）、有抑制作用的药物（红霉素、西咪替丁等）、对对CYP2C19CYP2C19有抑制作用的药物（奥美拉唑等）有抑制作用的药物（奥美拉唑等
49、）食物影响：高脂肪食物增加西洛他唑的吸收，其食物影响：高脂肪食物增加西洛他唑的吸收，其CmaxCmax增加约增加约90%90%，AUCAUC增加约增加约25%25%（详细请参阅产品说明书（详细请参阅产品说明书)及其它抗凝药、溶栓药或抗血小板聚集药合用时须谨慎及其它抗凝药、溶栓药或抗血小板聚集药合用时须谨慎注意事项注意事项 1.慎用口服抗凝药或已服用抗血小板药物(如阿司匹林、噻氯匹定)者严重肝肾功能不全者有严重合并症，如恶性肿瘤患者白细胞减少者2.本品有升高血压的副作用，服药期间应加强原有抗高血压的治疗 3.前列腺素E1能及本品起协同作用，增加细胞内环腺苷一磷酸及增强疗效 与抗血小板药物及抗凝药
50、合用，可加强抗凝作用 培培 达达 片片 组成：组成：每片含西洛他唑每片含西洛他唑50mg50mg 包装：包装：铝箔铝箔包装，每盒包装，每盒1212片片 有效期：有效期：2 2年年 用法用量：成人每次用法用量：成人每次2 2片，片，1 1天天2 2次。次。可根据年龄，症状适当增减可根据年龄，症状适当增减其他新型抗血小板药物其他新型抗血小板药物 噻吩吡啶类衍生物：噻吩吡啶类衍生物：CS-747CS-747（普拉格雷）、（普拉格雷）、AZD 6140AZD 6140 血小板凝血酶受体拮抗剂：血小板凝血酶受体拮抗剂：SCH530348(TRA)SCH530348(TRA)新型抗血小板新型抗血小板药药物
