1、注射剂临床应用中溶媒的选择注射剂临床应用的溶媒注射剂临床应用的溶媒选择及其注意事项选择及其注意事项 注射剂的分类注射剂的分类 按系统：按系统：按给药途径：按给药途径：溶液型溶液型 皮下注射皮下注射 乳化剂型乳化剂型 肌肉注射肌肉注射 混悬剂型混悬剂型 静脉注射（静脉大容量输液静脉注射（静脉大容量输液）灭菌用粉针灭菌用粉针 其他（鞘内、关节注射等）其他（鞘内、关节注射等）注注 射射 治治 疗疗优势：优势：w药效迅速药效迅速w不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人病人w无首过效应，适于大量无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物快速在肝内代谢的药物w可产生局部
2、定位作用可产生局部定位作用 临床抢救和治疗重要而常用的手段临床抢救和治疗重要而常用的手段注射治疗注射治疗 危害危害w药物本身存在的问题药物本身存在的问题 不良反应多：吸收过程短或直接入血，不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多。重或多。注射剂中的不溶性微粒带来的危害：注射剂中的不溶性微粒带来的危害：8m的粒子可的粒子可沉积于肺部；沉积于肺部；8m的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等炎、肉芽肿等复方乳酸钠葡萄糖注射液3012%时，红细胞几乎全部破裂，故有学者主张
3、，凡有polysorbate 助溶的制剂均需进行溶血试验。例 1：清开灵注射液地西泮注射液（5mg/ml），每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.甘露醇注射液为过饱和溶液，应单独滴注，如加入电解质如氯化钾，地塞米松等，可加速甘露醇盐析产生结晶，并易引起电解质紊乱导致低血钾。紫杉醇静脉给药的程序：苯甲醇也是引起臀肌挛缩的主要原因。含聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）的注射液输液血管活性药的速度应以既能保持血压的一定水平（80100/6080mmHg）又不致使血压过分升高为宜。溶出单体，对人体有潜在的危险性呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合，前者的附加剂氢氧化钠与甲磺酸作用而出现浑浊。如：地
4、西泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于30ml溶媒时，浑浊；血药浓度超过安全范围可引起毒性反应的药物作用于中枢神经系统药物可能产生具有一定毒性的物质或改变药物的化学结构-万古霉素滴注过快可引起“红人综合征”。含碳酸盐附加剂的注射液 选择溶媒应注意的问题选择溶媒应注意的问题w溶解性溶解性wPHPH的变化的变化w增溶剂浓度变化影响药物溶解度增溶剂浓度变化影响药物溶解度w盐析现象盐析现象w对渗透压的影响对渗透压的影响一、注射用原辅料一、注射用原辅料二、注射用溶剂二、注射用溶剂三、三、注射用附加剂注射用附加剂 抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pHpH调节剂、等渗调节剂
5、、其他附加调节剂、等渗调节剂、其他附加剂剂注射用水注射用水注射用油注射用油其他注射用溶剂其他注射用溶剂 必须符合必须符合中国药典中国药典20102010年年版或国家药品质量标准所规定的各版或国家药品质量标准所规定的各项要求项要求37 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图 品名品名 PH范围范围备注备注葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖氯化钠注射液葡萄糖氯化钠注射液0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液复方氯化钠注射液复方氯化钠注射液1乳酸钠林格注射液乳酸钠林格注射液2复方乳酸钠葡萄糖注射液复方乳酸钠葡萄糖注射液3灭菌注射用水灭菌注射用水 3.2-5.5 3.5-5.5 4.5-7.0 4.5-7.5 6
6、.0-7.5 3.6-6.5 5.0-7.0含含Ca2+含含Ca2+含含Ca2+常用溶媒的常用溶媒的PHPH值值中国药典中国药典.二部二部S.2010S.20101.NaCl 8.5g KCl 0.30g CaCl22.g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H23.g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.20g g溶剂选择不当而引起不溶w在配药过程中会遇到如乳糖酸红霉素针在0.9%氯化钠液中溶解不良，直接用生理盐水溶解药物会生成胶状物不溶解的情况，实际上红霉素乳糖酸盐本身可溶于水，在 0.9%氯化钠溶液中相当稳定，如果将粉针溶于注射用水中，再加到0
7、.9%氯化钠中则顺利溶解。溶剂选择不当而引起不溶w又如阿奇霉素的配制按说明书要求为：将本药用适量注射用水充分溶解后，配制成 100mg/ml 的溶液，再加入到250ml 或500ml 氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，最终配制成 12mg/ml 的静脉滴注液。w有的注射用粉针都在配制时需要用特殊的溶剂溶解，配制时应用所附的专用溶剂溶解后再加入到输液中。盐酸阿霉素配置时，应先加注射用水溶解，再加入5 葡萄糖或生理盐水中使用。立止血也需要用配备的溶剂溶解，溶解后进一步稀释。因此对这些药物中配备的专用溶剂不要随便丢弃，或擅自用其他溶剂替代。PH 对注射液稳定性的影响对注射液稳定性的影响wPH变化引起
8、的氧化还原反应：变化引起的氧化还原反应：如抗坏血酸如抗坏血酸为一个含为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定元内酯环的烯二酸，其稳定PH为为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表，这个平衡混合物代表Vc，若若PH升高，去氧升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其，尤其Cu2+的催化。的催化。盐 析w 喹诺酮类药物，是一种在分
9、子化合物，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍，应用葡萄糖注射液配制。甘露醇注射液为过饱和溶液，应单独滴注，如加入电解质如氯化钾，地塞米松等，可加速甘露醇盐析产生结晶，并易引起电解质紊乱导致低血钾。酸碱度改变而引起药物破坏，沉淀或变色w 每种输液都有规定的ph 值范围，对所有加入的药物的稳定性都有一定影响。常用的溶媒有5或10葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液等、其ph 值依次为、7.0。青霉素水溶液稳定的ph 值为6.0 6.5 用葡萄糖注射液配伍青霉素的内酰胺环水解而而使效价降低。青霉素类及其酶抑制剂中除苯唑西林等有耐酸性质，在葡萄糖液
10、中稳定外，其余药物不耐酸，在葡萄糖注射液中可有一定程度的分解。氨苄西林、阿莫西林在葡萄糖注射液中不仅被葡萄糖催化水解，还能产生聚合物，增加过敏反应。因此此类药物宜选用0.9%氯化钠等中性注射液做溶媒。头孢类的内酰胺环较青霉素类稳定，可与葡萄糖配伍。再如奥美拉唑为弱碱性药物，在酸性环境下不稳定，易分解变色，仅能与 0.9%氯化钠或5%gs注射液配伍，且在0.9%氯化钠溶液中较5%葡萄糖稳定。w药物之间氧化还原反应 维生素k 类为一种氧化剂，若与还原剂维生素 c 配伍，则维生素k 被强还原剂维生素c 破坏，从而失去止血作用。因为维生素k为醌式结构物质，可被维生素c 还原破坏，两类药物易溶于水且极性
11、较大，相遇则发生氧化还原反应致作用减弱或失效。钙离子的沉淀反应w 钙离子可与磷酸盐，碳酸盐生成钙沉淀，钙离子除常用钙盐外，还存在于林格溶液，乳酸钠林格液等药物中。磷酸盐存在于地塞米松中，克林霉素磷酸酯，三磷酸腺苷等药物中，碳酸盐存于部分药物的辅料中。头孢曲松不稳定与钙离子配伍生成沉淀，因而不易与葡萄酸钙，林格液，乳酸林格等含钙溶液配伍。头孢曲松与多种药物存在配伍禁忌，宜单独使用。三磷酸腺苷与葡萄糖酸钙加入同一输液中使用，配液时会发生沉淀现象。中药注射液配伍问题w 中药注射剂成分复杂，容易受ph 等因素影响，而使溶解度下降或产生聚合物出现沉淀，甚至可能与其它成分发生化学反应，使药效降低。例如丹参
12、川芎嗪不宜与碱性注射剂一起配伍。双黄连针与氨基糖苷类及大环内酯类等配伍时易产生浑浊或沉淀。中药注射液配伍时除了注意混合液外观发生的理化变化外，有时也会出现虽然外观无变化，但用仪器实测配伍后不溶性微粒增加。如临床上有医生用参麦针与氯化钾一起配伍用这样容易导致中药内成分的盐析。因此在配制中药注射液时应按说明书规定的剂量，采用规定的输液载体，在输液配伍时由于没有足够的研究文献支持，宜单独使用。中药注射液溶媒的选择中药注射液溶媒的选择问题：问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现中药注射液与输液配伍后，可能出现PHPH、澄明度澄明度的变化或的变化或不溶性微粒不溶性微粒超标超标等等.危害：危害：局部血管堵
13、塞，供血不足，产生静脉局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等应等,潜在危害较大。潜在危害较大。中药注射液溶媒的选择也是用药安全的中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节关键环节 例例 1：清开灵清开灵注射液注射液w清开灵清开灵注射液的注射液的PHPH质控在；质控在；w其在其在5%5%葡萄糖注射液和葡萄糖注射液和0.9%0.9%氯化钠氯化钠注注射液中微粒数差异显著，在后者中比射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少在前者中微粒数明显少.例例 2：葛根素葛根素注射液注射液w葛根素葛根素注射液注射液,质控质控w与与5
14、%5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液配伍后的混合配伍后的混合液液PHPH变化较小变化较小w在在0.9%0.9%氯化钠注射液中氯化钠注射液中PHPH值下降值下降2 2左右。左右。例例 3：复方丹参复方丹参注射液注射液w主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮性的丹参酮w与与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。成新的微粒析出结晶。w主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其
15、他注射液配伍，引起混合液不溶性，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。微粒增加。例例 4：刺五加刺五加注射液注射液w刺五加刺五加的主要化学成分之一为异嗪皮啶的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类，属香豆素类.w与与葡萄糖溶液葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的配伍较与生理盐水配伍的微粒数少微粒数少.中药注射液溶媒的选择中药注射液溶媒的选择以专用溶媒（以专用溶媒（353545%45%乙醇水溶液）先溶解乙醇水溶液）先溶解药名药名溶媒选择溶媒选择大蒜素大蒜素鱼腥草鱼腥草穿心莲内酯穿心莲内酯痰热清痰热清生脉生脉舒血宁舒血宁香丹香丹灯盏细辛灯盏细辛灯盏花素灯盏花素血栓通血栓通血塞通血塞通脑心通脑
16、心通醒脑静醒脑静苦碟子苦碟子瓜萎皮瓜萎皮舒肝宁舒肝宁消癌平消癌平康艾康艾银杏叶提取物（银杏叶提取物（HC20030009）（金纳多）（金纳多）盐酸川芎嗪盐酸川芎嗪(H11020960)葛根素（葛根素（H20020392）GS GNS5%10%GSGS NS5%GS5%GS5%GS5%10%GS0.9%NS0.9%NS5%10GS NS10%GS510%GS5%GS 510%GS NS5%GS NS5%GS 10%GS5%10%GS5%10GS NSNS GS 低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐.5%GS NS5%GS NS 增溶剂浓度影响药物溶解度增溶剂浓度影响药物溶解度w水溶性差药物如水溶性差药物
17、如地西泮、苯妥英、依托泊苷地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。等。w地西泮地西泮注射液（注射液（5mg/ml），），每每ml药物含丙药物含丙二醇二醇40%、乙醇、乙醇10%、苯甲醇、苯甲醇1.5%和水适量和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮西泮2ml溶于溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于溶于30ml溶媒时，浑浊；地西泮溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于溶于800ml溶媒时，混合液溶媒时，混合液24h保持澄明。保持澄明。盐析对注射液的影响盐析对注射液的影响w非电
18、解质和弱水有机离子溶液中加入强电非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水等，药物水溶性下降，而产生沉淀。溶性下降，而产生沉淀。w甘露醇甘露醇注射液（注射液（20g/100ml），），为过饱和为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如解质，如KCl（1g/10ml），），甘露醇出现盐甘露醇出现盐析现象。析现象。溶媒对渗透压的影响溶媒对渗透压的影响 w胸腺肽胸腺肽1 1，组织胺丙种球蛋白组织胺丙种球蛋白，绒促性绒促性素素，用用0.9%0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液作溶媒进行注射作溶媒进行注射可减轻病
19、人疼痛程度，比可减轻病人疼痛程度，比注射用水注射用水更适于更适于临床应用。临床应用。w青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（TATTAT）皮试液皮试液，不宜用注射用水配制，不宜用注射用水配制，因因其出现其出现假阳性假阳性率明显高于生理盐水为溶媒率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。的皮试液。注射剂中附加剂对药物配伍注射剂中附加剂对药物配伍的影响的影响w亚硫酸盐亚硫酸盐w酸酸/碱性附加剂碱性附加剂 w碳酸盐碳酸盐 w葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙wEDTA-2NaEDTA-2Na w聚山梨酯类聚山梨酯类 w聚氧乙烯蓖麻油聚合物（聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrELCrEL）含亚硫酸
20、盐亚硫酸盐(sulfites)(sulfites)附加剂的注射液 在注射液中作为抗氧化剂广泛使用，如在注射液中作为抗氧化剂广泛使用，如维生素维生素C C，肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、，肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、普鲁卡因胺、毒扁豆去甲肾上腺素、苯肾上腺素、普鲁卡因胺、毒扁豆碱、丙泊酚、葡醛内酯、氨基酸输液、碱、丙泊酚、葡醛内酯、氨基酸输液、ATPATP注射液注射液等。等。例：例：葡醛内酯与维生素葡醛内酯与维生素K K3两药配伍后，维生素两药配伍后，维生素K3注射液无明显的注射液无明显的止血功能。止血功能。原因：原因：葡醛内酯注射液内含的葡醛内酯
21、注射液内含的亚硫酸亚硫酸钠钠对抗对抗Vk3止血作用，微量的亚硫酸止血作用，微量的亚硫酸盐可强烈延长凝血激酶部分的活化时盐可强烈延长凝血激酶部分的活化时间（间（aPTT），从而抑制凝血过程。），从而抑制凝血过程。含酸酸/碱性附加剂碱性附加剂的注射液w氨茶碱与氨茶碱与V VK3K3：氨茶碱含氨茶碱含碱性附加剂乙碱性附加剂乙二胺二胺，可使，可使V VK3K3分解析出黄色结晶沉淀分解析出黄色结晶沉淀；w氨茶碱与氨茶碱与V VC C：二者配伍易析出茶碱使二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进溶液浑浊，又促进V VC C氧化分解，内酯氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加环水解后，聚合呈色，混合液颜
22、色加深；深；每种输液都有规定的ph 值范围，对所有加入的药物的稳定性都有一定影响。-氨基糖苷类持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋。脂肪乳的滴注速度及剂量应根据患者廓清脂肪的能力来调整，以免输注速度过快，引起脂肪代谢紊乱，特别是肝、肾功能不全、严重的高脂血患者25%盐酸利多卡因作为溶媒，供肌肉注射5%10GS NS盐酸川芎嗪(H11020960)9%氯化钠中则顺利溶解。复方乳酸钠葡萄糖注射液3含葡萄糖酸钙附加剂的注射液克林霉素磷酸酯、硫酸依替米星的不良反应多为速发型，输液10分钟左右即可发生调节水、电解质及酸碱平衡药物含酸酸/碱性附加剂碱性附加剂的注射液w氨茶碱与多巴胺氨茶碱与多巴胺：前者
23、的前者的乙二胺乙二胺使后使后者氧化变色；者氧化变色；w氨茶碱与尼可刹米氨茶碱与尼可刹米：前者的：前者的乙二胺乙二胺使使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。含酸酸/碱性附加剂碱性附加剂的注射液w呋塞米与甲磺酸酚妥拉明呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合：二者混合，前者的，前者的附加剂氢氧化钠附加剂氢氧化钠与甲磺酸作与甲磺酸作用而出现浑浊。用而出现浑浊。w乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠：前：前者因者因酸性附加剂酸性附加剂，与后者混合。，与后者混合。30min出现针状结晶。出现针状结晶。含酸酸/碱性附加剂碱性附加剂的注射液w乳酸环丙沙星与氨苄西林钠乳
24、酸环丙沙星与氨苄西林钠：前者因：前者因酸性附加剂酸性附加剂，与后者（碱性药物），与后者（碱性药物），出现白色沉淀悬浮于溶液中；，出现白色沉淀悬浮于溶液中；含碳酸盐碳酸盐附加剂的注射液 头孢菌素类系头孢菌素类系酸性酸性广谱抗生素，需碱广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。生理上的耐受性。例：例：注射用注射用头孢拉啶头孢拉啶添加添加碳酸钠，与碳酸钠，与乳酸林格氏液乳酸林格氏液等等含钙含钙的注射液配伍时的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。含葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙附加剂的注射液例：例：辅酶辅酶A 100U
25、，地塞米松地塞米松5mg，5%葡葡萄糖液萄糖液500ml静滴。产生白色沉淀。静滴。产生白色沉淀。w原因分析：原因分析：辅酶辅酶A中的赋形剂中的赋形剂葡萄糖酸葡萄糖酸钙钙与与地塞米松中的地塞米松中的磷酸盐磷酸盐发生相互作用发生相互作用，产生磷酸钙沉淀。，产生磷酸钙沉淀。w建议：将两种药物分别以建议：将两种药物分别以250ml 5%葡葡萄糖液稀释，静滴。萄糖液稀释，静滴。含EDTA-2NaEDTA-2Na附加剂的注射液例：例：维生素维生素C C注射液与细胞色素注射液与细胞色素C C：前者含：前者含金金属络合剂属络合剂EDTA-2NaEDTA-2Na，后者是含，后者是含铁卟啉铁卟啉的的色蛋白，二者配
26、伍，前者可络合后者的色蛋白，二者配伍，前者可络合后者的铁，而后者的铁又催化前者的分解，结铁，而后者的铁又催化前者的分解，结果果“两败俱伤两败俱伤”，有效量都下降。，有效量都下降。含聚山梨酯聚山梨酯(polysorbate)(polysorbate)的注射液w是是复合维生素复合维生素注射液、麻醉药注射液、麻醉药依托咪酯依托咪酯、抗肿瘤、抗肿瘤药药依托泊苷依托泊苷、多西他赛多西他赛等的溶剂，其可能与其他等的溶剂，其可能与其他注射剂相互作用注射剂相互作用 例：例：维生素维生素K K1 1与多巴胺与多巴胺:前者中的前者中的polysorbatepolysorbate 80 所所含的聚氧乙烯基可与多巴胺
27、结构中的两个邻酚羟含的聚氧乙烯基可与多巴胺结构中的两个邻酚羟基形成氢键结合，使多巴胺降效。基形成氢键结合，使多巴胺降效。含聚氧乙烯蓖麻油聚合物（聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrELCrEL）的注射液 CrELCrEL通过形成胶团将难溶药物，如抗肿瘤药物通过形成胶团将难溶药物，如抗肿瘤药物紫杉醇紫杉醇包裹在高疏水区包裹在高疏水区,增加药物的溶解性。当增加药物的溶解性。当配伍其他亲脂性药物，如：配伍其他亲脂性药物，如：多柔比星、表柔比多柔比星、表柔比星、依托泊苷星、依托泊苷等，二者竞争性结合胶团的结合等，二者竞争性结合胶团的结合位点，使后者血中游离浓度降低，清除率降低位点，使后者血中游离浓度降低，清除率
28、降低，毒性增加。因此临床需要时，应将这些药物，毒性增加。因此临床需要时，应将这些药物先于先于紫杉醇紫杉醇给药，以降低毒性。给药，以降低毒性。注射剂中辅料或附加剂注射剂中辅料或附加剂的不良反应：的不良反应：聚山梨酯聚山梨酯 丙二醇丙二醇 苯甲醇苯甲醇 CrELCrEL 亚硫酸盐亚硫酸盐 乙醇乙醇 聚维酮聚维酮聚山梨酯聚山梨酯(polysorbate)(polysorbate)w是是复合维生素复合维生素、多西他赛多西他赛等药物的溶剂，用药时等药物的溶剂，用药时常发生过敏反应，表现为低血压、支气管痉挛，常发生过敏反应，表现为低血压、支气管痉挛，面部潮红，皮疹，呼吸困难，心动过速，发热，面部潮红，皮疹
29、，呼吸困难，心动过速，发热，寒战等。寒战等。w对红细胞膜稳定性有一定影响，浓度达对红细胞膜稳定性有一定影响，浓度达0.012%0.012%时时，红细胞几乎全部破裂，故有学者主张，凡有，红细胞几乎全部破裂，故有学者主张，凡有polysorbate polysorbate 助溶的制剂均需进行助溶的制剂均需进行溶血试验溶血试验。聚山梨酯聚山梨酯(polysorbate)(polysorbate)w对心血管系统有明显的影响：使心率减对心血管系统有明显的影响：使心率减慢，血压下降；作用于平滑肌，使血管慢，血压下降；作用于平滑肌，使血管扩张。扩张。w国内还有国内还有polysorbatepolysorba
30、te诱导过敏反应，促诱导过敏反应，促进癌细胞生长和扩散的报道。进癌细胞生长和扩散的报道。丙二醇丙二醇(propylene glycol)(propylene glycol)w丙二醇是许多难溶药物的溶媒，如：丙二醇是许多难溶药物的溶媒，如：复合维复合维生素、硝酸甘油、地高辛、劳拉西泮、地西生素、硝酸甘油、地高辛、劳拉西泮、地西泮、苯妥英、依托咪酯泮、苯妥英、依托咪酯等等w输注速度过快引起血栓性静脉炎、呼吸衰竭输注速度过快引起血栓性静脉炎、呼吸衰竭、低血压、癫痫发作；、低血压、癫痫发作；w血液中的丙二醇血液中的丙二醇45%以原形从肾脏排泄，长以原形从肾脏排泄，长期大量输注，可蓄积而产生肾毒性，肾功
31、能期大量输注，可蓄积而产生肾毒性，肾功能不全者慎用。不全者慎用。苯甲醇苯甲醇(Benzyl alcohol)(Benzyl alcohol)：w苯甲醇是注射剂中最常用的止痛剂和防苯甲醇是注射剂中最常用的止痛剂和防腐剂。腐剂。w与红细胞膜表面结合而产生与红细胞膜表面结合而产生溶血溶血。有报。有报道道12岁女性患者因注射岁女性患者因注射2%苯甲醇溶解苯甲醇溶解的青霉素而产生急性溶血性贫血。的青霉素而产生急性溶血性贫血。苯甲醇苯甲醇(Benzyl alcohol)(Benzyl alcohol)：w新生儿应用苯甲醇稀释或配置药物，可引新生儿应用苯甲醇稀释或配置药物，可引起起中毒死亡中毒死亡，原因是代
32、谢性酸中毒、中枢，原因是代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、低血压、血小板减少、肝神经系统抑制、低血压、血小板减少、肝肾衰竭和颅内出血等。肾衰竭和颅内出血等。美国美国FDAFDA建议新生儿建议新生儿不应使用含苯甲醇的药物不应使用含苯甲醇的药物。w苯甲醇也是引起苯甲醇也是引起臀肌挛缩臀肌挛缩的主要原因。的主要原因。案例 苯甲醇苯甲醇臀肌挛缩臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡万元“立即停止使用苯甲醇作为立即停止使用苯甲醇作为青霉素注射溶媒青霉素注射溶媒”w我国卫生部已发出该通知（卫办
33、医发我国卫生部已发出该通知（卫办医发 200537号）号）w替代方法：成人用注射用水或替代方法：成人用注射用水或0.9%氯化钠氯化钠，婴幼儿使用，婴幼儿使用0.20.25%盐酸利多卡因作盐酸利多卡因作为溶媒，供肌肉注射为溶媒，供肌肉注射w注意注意:目前目前盐酸大观霉素盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液仍用苯甲醇水溶液（0.945%0.945%）作为稀释剂）作为稀释剂,婴儿不宜使用婴儿不宜使用.聚氧乙烯蓖麻油聚合物（聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrELCrEL）wCrELCrEL也是一种非离子表面活性剂，可也是一种非离子表面活性剂，可作为一些难溶药物的增溶剂作为一些难溶药物的增溶剂w静脉给药时常发生过敏反应
34、、神经毒静脉给药时常发生过敏反应、神经毒性，如：感觉和运动障碍，腱反应消性，如：感觉和运动障碍，腱反应消失等。失等。聚氧乙烯蓖麻油聚合物（聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrELCrEL）w含有含有CrELCrEL的注射剂有抗肿瘤药，如：的注射剂有抗肿瘤药，如：紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静；镇静药，如：药，如：地西泮地西泮；免疫抑制剂，如：；免疫抑制剂，如：环孢素环孢素A A；局麻药，如：；局麻药，如：丙泊酚丙泊酚。病例：过敏反应病例：过敏反应肿瘤科患者，女，肿瘤科患者，女，42岁，乳癌术后以紫岁，乳癌术后以紫杉醇杉醇210mg，静滴。输液约，静滴。输液约5 min即出即出
35、现心悸、气紧、呼吸困难，面部发绀，现心悸、气紧、呼吸困难，面部发绀，大汗淋漓。查体：大汗淋漓。查体：BP：0/0mmHg，呼，呼吸吸32次次/min，脉搏扪不清，双肺呼吸，脉搏扪不清，双肺呼吸音粗糙，心率音粗糙，心率48次次/min，心音弱。，心音弱。病例：过敏反应病例：过敏反应 处理：处理：立即停用紫杉醇，并给予吸立即停用紫杉醇，并给予吸氧、抗过敏处理。氧、抗过敏处理。30min后患者症状后患者症状逐渐缓解，面色恢复正常，血压回逐渐缓解，面色恢复正常，血压回升，心率维持在升，心率维持在115次次/min左右，患左右，患者神志清楚，血压者神志清楚，血压110/70mmHg。紫杉醇静脉给药的程序
36、：紫杉醇静脉给药的程序：w询问过敏史，查血象；询问过敏史，查血象；w612h前给予地塞米松前给予地塞米松20mg,给给药前药前3060min给予苯海拉明给予苯海拉明50mg口服，西咪替丁口服，西咪替丁300mg静静脉注射；脉注射；紫杉醇静脉给药的程序紫杉醇静脉给药的程序w紫杉醇紫杉醇135175mg/m2的剂量先加于生的剂量先加于生理盐水或理盐水或5%葡萄糖溶液葡萄糖溶液5001000ml中中，需玻璃瓶或聚乙烯输液器，并用特制，需玻璃瓶或聚乙烯输液器，并用特制的胶管和的微孔膜滤过；的胶管和的微孔膜滤过；w一般滴注一般滴注3h；w每每15min监测血压、心率、呼吸一次。监测血压、心率、呼吸一次。
37、讨论：讨论：据报道即使预先给予高剂量皮质激素据报道即使预先给予高剂量皮质激素、抗组胺药仍会有、抗组胺药仍会有41%44%的患者发生的患者发生皮疹等过敏反应，皮疹等过敏反应，1.5%3%有生命危险有生命危险；CrEL过敏反应有剂量依赖性，血中过敏反应有剂量依赖性，血中2g/ml即可发生，输液速度减慢是限制即可发生，输液速度减慢是限制过敏现象发生的一个有效措施。过敏现象发生的一个有效措施。亚硫酸盐（亚硫酸盐（sulfitessulfites）w 微量的亚硫酸氢钠和亚硫酸钠均能微量的亚硫酸氢钠和亚硫酸钠均能显著延长部分的活化凝血酶时间（显著延长部分的活化凝血酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（）和凝血
38、酶原时间（PT），极），极低浓度的亚硫酸氢钠就能完全阻碍尿低浓度的亚硫酸氢钠就能完全阻碍尿激酶溶解纤维蛋白的活性激酶溶解纤维蛋白的活性亚硫酸盐（亚硫酸盐（sulfitessulfites）w临床在使用尿激酶溶栓时，须高度临床在使用尿激酶溶栓时，须高度重视含重视含Sulfites的其他注射剂的配伍的其他注射剂的配伍。w有些注射剂所致的过敏反应（症状有些注射剂所致的过敏反应（症状有哮喘、呼吸急迫、呼吸衰竭、荨有哮喘、呼吸急迫、呼吸衰竭、荨麻疹、结膜炎等）和肝毒性也和麻疹、结膜炎等）和肝毒性也和Sulfites直接有关。直接有关。其他其他w乙醇乙醇(ethyl alcohol)w聚维酮聚维酮(pov
39、idone,PVP）等注射液的附加剂也会引起过敏等注射液的附加剂也会引起过敏反应。反应。塑料容器存在的问题塑料容器存在的问题对药物的吸着，药物耗损，浓度下降对药物的吸着，药物耗损，浓度下降溶出单体，对人体有潜在的危险性溶出单体，对人体有潜在的危险性可能产生具有一定毒性的物质或改变可能产生具有一定毒性的物质或改变药物的化学结构药物的化学结构对输液器材有特殊要求的药品对输液器材有特殊要求的药品作用于循环系统药物作用于循环系统药物作用于中枢神经系统药物作用于中枢神经系统药物影响内分泌系统药物影响内分泌系统药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物维生素类维生素类天然药物提取物天然药物提取物联合用药联合用药其他：解毒药
40、、抗生素、造影剂其他：解毒药、抗生素、造影剂 分分 类类w一般速度一般速度:5 5ml/minml/minw快速快速:10:101515ml/minml/min w慢速慢速:1 1ml/minml/min w随时调速随时调速 一般速度一般速度 补充每日正常生理消耗量的输补充每日正常生理消耗量的输液以及为了输入某些液物（如抗液以及为了输入某些液物（如抗菌药物、激素菌药物、激素、维生素、止血药、维生素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等）时，、治疗肝脏疾病的药物等）时，一般一般5ml/min左右。通常所说的输左右。通常所说的输液速度液速度60滴滴/min左右左右.快快 速速 严重脱水病人，如心肺功能严重
41、脱水病人，如心肺功能良好，一般良好，一般10ml/min左右的速度进左右的速度进行补救，全日总输入量宜在行补救，全日总输入量宜在6-8h内内完成，以便输液完毕后病人得以休完成，以便输液完毕后病人得以休息。血容量不足的休克病人，抢救息。血容量不足的休克病人，抢救开始开始12h内输液速度内输液速度15ml/min以以上。上。慢慢 速速 颅脑、心肺疾患者及老年人输液颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入。缓慢输液的速均宜以慢速滴入。缓慢输液的速度一般要求度一般要求24ml/min以下，有些以下，有些需要在需要在1ml/min以下，或泵入给药以下，或泵入给药。需随时调速需随时调速 治疗要求治疗要求
42、,输液须按实际需要随时调节滴输液须按实际需要随时调节滴速。速。如：如：脱水病人补液时应先快后慢。脱水病人补液时应先快后慢。输液血管活性药的速度应以既能保输液血管活性药的速度应以既能保持血压的一定水平（持血压的一定水平（80100/6080mmHg）又不致使血压过）又不致使血压过分升高为宜。分升高为宜。去甲肾上腺素去甲肾上腺素可维持在可维持在420g/min 阿拉明阿拉明维持在维持在30800g/min 临床应用时临床应用时注意滴速的药物注意滴速的药物 w肠外营养药物肠外营养药物 w血药浓度超过安全范围可引起毒血药浓度超过安全范围可引起毒性反应的药物性反应的药物 w易刺激血管引起静脉炎的药物易刺
43、激血管引起静脉炎的药物 w调节水、电解质及酸碱平衡药物调节水、电解质及酸碱平衡药物 w其他其他 肠外营养药物肠外营养药物p氨基酸类氨基酸类药物，若滴速过快，高渗作用可药物，若滴速过快，高渗作用可造成人体细胞内脱水，使细胞间液减少，造成人体细胞内脱水，使细胞间液减少，增加细胞外液容量，从而血容量急剧增加增加细胞外液容量，从而血容量急剧增加，破坏红细胞，增加循环系统负担，造成，破坏红细胞，增加循环系统负担，造成头晕、呕吐、低血压、心动过速或过缓等头晕、呕吐、低血压、心动过速或过缓等现象。对老年、心肺功能差的病人尤应注现象。对老年、心肺功能差的病人尤应注意。特别是一些肾病患者，更应控制滴速意。特别是
44、一些肾病患者，更应控制滴速，肾用氨基酸滴速应控制，肾用氨基酸滴速应控制1515滴滴minmin-1-1。肠外营养药物肠外营养药物w脂肪乳脂肪乳的不良反应多与滴速过快有关。的不良反应多与滴速过快有关。急性反应症状有：发热、发冷、恶心、急性反应症状有：发热、发冷、恶心、心悸、呼吸困难、休克等，长时间大量心悸、呼吸困难、休克等，长时间大量输注可引起循环超负荷综合征。脂肪乳输注可引起循环超负荷综合征。脂肪乳的滴注速度及剂量应根据患者廓清脂肪的滴注速度及剂量应根据患者廓清脂肪的能力来调整，以免输注速度过快，引的能力来调整，以免输注速度过快，引起脂肪代谢紊乱，特别是肝、肾功能不起脂肪代谢紊乱，特别是肝、肾
45、功能不全、严重的高脂血患者全、严重的高脂血患者 病例：病例：外科患者，女，外科患者，女，29岁，曾有头孢他定过岁，曾有头孢他定过敏性休克史。行胆囊结石手术。术后敏性休克史。行胆囊结石手术。术后，克林霉素磷酸酯克林霉素磷酸酯、硫酸依替米星硫酸依替米星输输液后，继续静脉滴注中液后，继续静脉滴注中/长链长链脂肪乳脂肪乳和和18种氨基酸种氨基酸，输液，输液10分钟左右出现头分钟左右出现头晕、胸闷、呼吸困难，至休克。晕、胸闷、呼吸困难，至休克。病例分析：病例分析：v病人曾有头孢他定过敏性休克史，病人曾有头孢他定过敏性休克史，所用药物都可能引起过敏反应所用药物都可能引起过敏反应v克林霉素磷酸酯、硫酸依替米
46、星的克林霉素磷酸酯、硫酸依替米星的不良反应多为速发型，输液不良反应多为速发型，输液10分钟分钟左右即可发生左右即可发生 病例分析：病例分析：v中中/长脂肪乳为精炼的天然大豆油，长脂肪乳为精炼的天然大豆油，易引发过敏反应易引发过敏反应v病人输注中病人输注中/长脂肪乳和长脂肪乳和18种氨基种氨基酸后随即发生过敏反应酸后随即发生过敏反应v 故怀疑为故怀疑为脂肪乳脂肪乳所致过敏反应。所致过敏反应。药师建议：药师建议：*停用停用中长链脂肪乳中长链脂肪乳，抗炎可用原方，抗炎可用原方案。案。*应严格掌握脂肪乳和氨基酸的输液应严格掌握脂肪乳和氨基酸的输液速度，因其是发生过敏反应的重要速度，因其是发生过敏反应的
47、重要因素。因素。结果：结果：*医师停用脂肪乳，抗炎治疗仍保持医师停用脂肪乳，抗炎治疗仍保持原方案；原方案；*病人一周后出院。病人一周后出院。血药浓度超过安全范围可血药浓度超过安全范围可引起毒性反应的药物引起毒性反应的药物 氨茶碱、林可霉素、氨基糖苷类抗生素、苯巴氨茶碱、林可霉素、氨基糖苷类抗生素、苯巴比妥、利多卡因、普鲁卡因比妥、利多卡因、普鲁卡因等，这些药物治疗等，这些药物治疗安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒性反应对个体有很大伤害，甚至引起死亡，是性反应对个体有很大伤害，甚至引起死亡，是治疗药物监测的主要对象。治疗药物监测的主要对象。-万古霉素
48、万古霉素滴注过快可引起滴注过快可引起“红人综合征红人综合征”。-氨基糖苷类氨基糖苷类持续高浓度引起的耳毒性反应可持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋。致永久性耳聋。易刺激血管引起静脉炎的药物易刺激血管引起静脉炎的药物 红霉素、磷霉素、万古霉素、两性霉素红霉素、磷霉素、万古霉素、两性霉素B、kcl、去甲肾、去甲肾等。等。例：例：患者自行放快速度，红霉素加入患者自行放快速度，红霉素加入500ml液体在液体在1h内滴入后出现上肢肿胀内滴入后出现上肢肿胀，随后逐渐出现手指活动受限及桡侧肌，随后逐渐出现手指活动受限及桡侧肌肉萎缩（滴速在肉萎缩（滴速在40滴滴min-1左右，以免左右，以免刺激周围神经
49、。刺激周围神经。调节电解质平衡的药物调节电解质平衡的药物 氯化钾氯化钾使用时应注意患者血钾水平和使用时应注意患者血钾水平和输液的钾含量，其输入血浆中的钾离输液的钾含量，其输入血浆中的钾离子向细胞内转移需要一定时间。如果子向细胞内转移需要一定时间。如果输入过快，则钾离子来不及向细胞内输入过快，则钾离子来不及向细胞内转移，过量后出现转移，过量后出现疲乏、肌张力降低疲乏、肌张力降低、反射消失、周围循环衰竭、心率减、反射消失、周围循环衰竭、心率减慢甚至心脏停搏慢甚至心脏停搏。调节电解质平衡的药物调节电解质平衡的药物 钠盐钠盐也也不能过快不能过快，以免中枢神经系，以免中枢神经系统中浓度高，引起统中浓度高
50、，引起颅内压升高颅内压升高和和各各种神经毒性种神经毒性反应如嗜睡、神经错乱反应如嗜睡、神经错乱和幻觉、惊厥、蛛网膜炎、昏迷以和幻觉、惊厥、蛛网膜炎、昏迷以致死于脑病等。致死于脑病等。调节电解质平衡的药物调节电解质平衡的药物 镁、钙镁、钙等其他血清电解质的浓度超等其他血清电解质的浓度超出正常值也会引起严重的不良反应出正常值也会引起严重的不良反应，治疗酸中毒的乳酸钠应根据病人，治疗酸中毒的乳酸钠应根据病人的二氧化碳结合力计算用量，的二氧化碳结合力计算用量，速度速度控制在控制在50滴滴min-1内内。其其 他他 多巴胺、间羟胺、异丙肾上腺素多巴胺、间羟胺、异丙肾上腺素等血管活性药物输注时，应密切等血
