1、从基础走向临床的耳聋基因诊断耳耳蜗蜗及及 听听觉觉神神经经 传传导通导通路路我国我国听力残疾者2670 万万-第二次全国残疾人抽样调查统计公报2006.120-7岁听障儿童每年新生聋儿80 万万2-3 万万（NTD:8-10万/唐氏 2-3万/地贫 7500/DMD 3000）为什么要关注耳聋？为什么要关注耳聋？耳耳聋聋非综合征型耳聋非综合征型耳聋（70%）遗传遗传因因素素(60%)常染色体隐性常染色体隐性（80%）环境因素环境因素（40%）综合征型耳聋（综合征型耳聋（30%）Alport 综合症综合症Pendred综合症综合症Waardenburg综合症综合症B O R 综合症综合症Ushe
2、r综合症综合症等四百余种等四百余种细菌感染细菌感染病毒感染病毒感染耳毒性药物耳毒性药物噪声损伤噪声损伤常染色体显性常染色体显性（15%）X连锁连锁（1%3%）线粒线粒体体 1%遗传性耳聋致病基因研究现状吉林医科大吉林医科大学学学学报报，1976:1420链霉素中毒性耳聋：链霉素中毒性耳聋：101 病例病例，12 个家系个家系链霉素具有耳毒性链霉素具有耳毒性链霉素致聋与家族易感性有链霉素致聋与家族易感性有关关在临床使用链霉素时，应注在临床使用链霉素时，应注 意意家族家族中中毒毒史，史，对易感对易感家家族族成员成员，尽量不用、少用或慎用链霉素。尽量不用、少用或慎用链霉素。我国我国关关于遗于遗传传学
3、耳学耳聋聋的研的研究究始于始于七七十年十年代代中中期期家族家族性性链链霉素霉素中中毒毒：重庆重庆医科医科大大学学晏晏芙芙初初报报道道了一个了一个 链链霉霉素耳素耳中中毒家毒家族族，有有9人人发发病病某某些些家家族族对对链链霉霉素素类类抗抗菌菌素素耳耳中中毒具毒具有易有易感感性，性，有有遗传遗传的的特点特点由由链霉链霉素素引起引起的的家族性家族性耳耳中毒，中毒，常常常常产生产生双双侧严侧严重重的感的感音音性耳性耳聋聋，且，且 继继续续发展发展重庆医药重庆医药，1977：1141171970s358例聋例聋哑哑儿病因分析儿病因分析：分析分析了了358例例聋哑聋哑儿儿童的童的病病因，因，包包括遗括遗
4、 传传因因素、素、链链霉素霉素中中毒、毒、麻麻疹致疹致聋聋、不、不明明原原 因的因的高高热热病致病致聋（聋（病毒性病毒性传传染病染病，如，如感冒、感冒、迷路迷路炎炎、腮腮腺腺炎炎等等）对对患患儿行儿行针针刺、刺、磁磁疗和中疗和中西西医结医结合治合治疗，疗，疗效疗效差异差异甚甚大，大，原原来病来病变变组织组织细细胞的胞的损损害害程度程度的的轻轻重重或或机机体体的的机机能能状状态态，在在各各种种疗疗效中效中起决起决定定性作性作用用。针针对病对病因因对其对其进进行预行预防防，链，链霉霉素的耳素的耳 毒性毒性尤其尤其要要引起引起重重视。视。新医药通讯新医药通讯，1977：11161970s1980s（
5、21篇中文文篇中文文献献）耳聋遗传咨询的原则和实践综合征型耳聋家系或病例报道综合征型耳聋家系或病例报道Pendred，Alport，Van Der Hoeve，Waardenburg，Usher非综合征型耳聋家系或病例报道非综合征型耳聋家系或病例报道D F N A ，DFNX氨基糖甙类抗生素中毒性耳氨基糖甙类抗生素中毒性耳聋聋病病例报例报道道聋哑学生病因调查分析聋哑学生病因调查分析感觉神经性感觉神经性聋聋的分离的分离分分析析（刘学忠刘学忠，1989）耳聋遗传咨询的原则及实耳聋遗传咨询的原则及实践践（刘学忠，（刘学忠，1990）耳聋发病风耳聋发病风险险系数的系数的估估计计（刘刘学忠学忠，1990
6、）1980s（SCI）Prevalence and genetic aspects of deaf mutism in Shanghai：胡诞宁团胡诞宁团队队（上海铁道医学院）（上海铁道医学院）调查了上海闸北调查了上海闸北区区483611人口，人口，发现发现763例聋哑患者例聋哑患者470例为后天获得性耳聋，例为后天获得性耳聋，285例先天性非综合征型耳聋例先天性非综合征型耳聋7 例综合征型耳聋例综合征型耳聋1 例例 DFNX 家家 系系285例先天性非综合征型耳聋遗传模式例先天性非综合征型耳聋遗传模式 均为常染色体隐性遗传，具有均为常染色体隐性遗传，具有完完全显性全显性 和遗传和遗传异异质质
7、性性（包括至包括至少少5个基个基因因位点位点）J Med Genet,1987遗传性耳聋新致聋基因新致聋基因 研究研究线粒体遗传线粒体遗传 性耳聋性耳聋SCL26A4突变分析突变分析听神经病听神经病综合征型耳聋综合征型耳聋新生儿听力新生儿听力基因联合筛查基因联合筛查耳聋基因诊断耳聋基因诊断和产前诊断和产前诊断噪声性聋噪声性聋耳聋家系耳聋家系 基因定位基因定位基因型基因型-表型表型相关性相关性GJB2突变分析突变分析中国遗传性耳聋基因研究二十中国遗传性耳聋基因研究二十年年耳聋分子流行耳聋分子流行病学调查病学调查Sample Collections for Hearing Loss in Chin
8、a(1996-)遗传资源采集绘制家系图-判断耳聋遗传方式 常染色体常染色体显性（显性（A D）隐性（隐性（AR）性染色体性染色体X染色体连锁染色体连锁 显性显性（X D）隐性（隐性（XR）Y染色体连锁染色体连锁 线粒体线粒体基因组DNA提取全基因组连锁分析遗传资源采集已知耳聋位点预筛候选基因突变筛查致聋基因研究步骤整体水平基因水平-突变后基因表达水突变后基因表达水 平变化平变化-突变体对上下游基突变体对上下游基 因表达调控的影响因表达调控的影响器官水平蛋白水平功能研究-致聋机制解析-突变体蛋白晶体结构分突变体蛋白晶体结构分 析析-磷酸化位点分析磷酸化位点分析-与相互作用蛋白质结合与相互作用蛋白
9、质结合 能力的变化能力的变化-目标蛋白在内耳组织目标蛋白在内耳组织 的表达定位的表达定位-突变体基因转染对原突变体基因转染对原 代培养的代培养的Corti氏器氏器 细胞凋亡过程的影响细胞凋亡过程的影响模拟致聋基因突变构建模拟致聋基因突变构建knockin 小鼠模型小鼠模型听功能评估听功能评估内耳组织病理学内耳组织病理学电生理学电生理学神经生物学神经生物学生物化学生物化学分子生物学分子生物学细胞水平-突变体在细胞内转突变体在细胞内转运过程的改变运过程的改变-突变体对细胞凋亡突变体对细胞凋亡 过程的影响过程的影响遗传性耳聋 新致病基因研究方法:36 male 23y:21 male 31y:9 m
10、ale 36y:29 female 49y:11 female 61y:2 female 71yX-l i nked fam i l y G Z-Z052Linage Analysis on X-chromosomeDFNX1国际上四国际上四个个 DFNX1 家系家系GZ-Z0522009Tyson et al.1996Manolis et al.1999Cui et al.2004GZ-Z052,2008DFNX1q21.1q21.2q21.31q21.32q21.33q22.1q22.2q22.3q23q24q25DXS8020DXS805599.45Mb115.09MbTIMM8AGLA
11、HNRPH2ARMCX2MORF4L2NGFRAP1TCEAL1PLP1RNF128PRPS1MID2COL4A5NXT2PAK3119Ensembl candidate genes14Morton ESTs database onX-chromosome36We have sreened 125 exons，51,000 bpc.193 GA on exon2 of PRPS1p.65 AspAsnmale patient IV-1 hemizygousFemale patient III-2heterozygousmale normal IV-2AspAsnAsp/AsnAspFemale
12、normalAspWildtypeOutside the pedigreeMutation Screening in PRPS1PRPS1M utati ons i n four D FN X1 familiesGZ-Z0522009Tyson et al.1996Manolis et al.1999Cui et al.2004GZ-Z052,2008G306RI290TA87TD65NNo.MutationActivityDisease1c.341AG2c.547GCGouts Syndrome3c.385CA4c.569CT5c.579CG6c.154GCGout7c.578AT8c.12
13、9AC9c.344TCCMTX510c.398AC11c.455TCArts Syndrome12c.193GA13c.259GA？DFNX114c.869TC15c.916GAEnzyme Activity Changes in PRPS1 Spectrum DiseasesPrps1 expression in the developing mouse inner earIn the E18.5 cochlea,Prps1 expression was in hair cells,Claudius cells and the greater epithelial ridge(GER)By
14、P6,the expression of Prps1 was maintained in hair cells and Claudius cells,but reduced in the GER.Prps1 expression was prominently detected in the spiral ganglion cells.Expression and Purification of PRPS1 Mutants in E.coliDFNX1:D65N,A87T,I290T,G306RCMTX5:E43D,M115TArts Syndrome:Q133P,L152PDFNX1型耳聋的
15、致聋机制及型耳聋的致聋机制及症症状状前前药药物预物预防防遗传性耳聋临床基因诊断技术 要点 病史调查病史调查妊史（母亲患病史、用药史、酗酒史、有无异常妊情况）围产期（低出生体重、早产、胆红素血症，脓毒血症、耳毒药、缺氧）出生后病史（病毒性疾病、脑膜炎、言语发育 情况、耳毒药、神经肌肉运动功能发育情况）对 30 岁以前发生听力损害的患者应详细询问 三代以内家族史、父母是否近亲结婚2.物理检查物理检查对所有听力损害的患者，均应检查其他系统的 情况，重点包括毛发颜色、面部及颅骨形状、虹 膜和巩膜颜色、内眦距离等，是否伴有鳃裂、瘘 管、耳前凹陷、腭裂、白色额发、皮肤异常色素 沉着、深度近视、视网膜色素变
16、性、甲状腺肿等。听力学检查听力学检查纯音测听、听性脑干电位、40 Hz 相关电位、声导抗、耳声发射 渐渐进性听力进性听力损损害害 见于Alport综合征，Pendred综合征，Stickler综合 征突发或快速发展的听力损突发或快速发展的听力损害害 见于颞骨畸形(Pendred综合征、DVA和BOR综合征)、肿瘤(NF2)、免疫相关性耳聋、创伤、感染、代谢性及微循环障碍性疾病。4特殊检查：特殊检查：颞骨CT检查有助于发现内耳的畸形(如Mondini畸形，前庭导水管扩大)，约6.8%-28.4%的双侧感音神经性听力 损害患者有颞骨CT的异常。如怀疑 Pendred 综合征，高氯酸盐释放试验可帮助
17、 诊断甲状腺有机化功能障碍，如怀疑BOR综合征，腹部超 声波可发现肾脏畸形，碘油X线摄片可发现颈部瘘管，如 怀疑Usher综合征，视网膜电图（ERG）可发现早期的视 网膜色素变性，对疑有前庭神经雪旺氏细胞瘤的病人，需 做颅脑增强核磁共振来确诊。体格检查体格检查:排除综合征性耳聋排除综合征性耳聋头发颜色:白额发、早白发颅面骨骨骼发育眼睛:颜色、内眦间距等耳部:耳廓形态、耳前瘘管、外耳道狭窄、鼓膜形态口腔:唇腭裂颈部:颈椎融合,甲状腺肿大皮肤:色素沉着过多或脱色素改变 指/趾:数量、性状5遗传学检遗传学检测测：DFNB1（GJB2）、DFNA3（GJB2）和 DFNB4（PDS）BOR综合征（EY
18、A1基因）、Pendred 综合征（PDS）前庭导水管扩大或 Mondini 畸形（PDS）Jervell and Lange-Nielsen 综合征（KCNQ1，KCNE1）Waardenberg 综合征 I 和 III 型（PAX3）Stickler 综合征 I 型 COL2A1）和 III 型（COL11A2）前庭（听）神经雪旺氏细胞瘤（NF2）Alport 综合征（COL4A5）和 Norrie 病（NDP）遗传学检测的意义：为遗传性耳聋家庭成员提供可靠的遗传咨询帮助临床医生预测疾病的发生、发展过程 从分子水平揭示疾病的发病机制为遗传性耳聋的诊断治疗与药物设计提供理论依据为临床和听力损
19、害患者提供更细致和全面的服务耳聋的遗传咨询的任耳聋的遗传咨询的任务务 分析耳聋病因 其他系统的医学提示和预警 生育的再发风险 对其他家庭成员的生育和用药指导耳聋基因诊耳聋基因诊断的队伍组断的队伍组成成 耳耳鼻咽喉科医师鼻咽喉科医师 遗传咨询师遗传咨询师 妇产科医师妇产科医师 实验室技术队伍实验室技术队伍 报告签发人报告签发人 实验室主管实验室主管 技术员技术员耳聋基因诊断的基本步耳聋基因诊断的基本步骤骤 接诊病人，询问病史，进行听觉及全身检查 根据具体情况建议进行基因检测 采集相关组织材料，提取基因组DNA 相关基因突变检测 报告基因检测结果 医生和遗传学家为患者提供遗传咨询和指导常染色体显性
20、遗传非综合征常染色体显性遗传非综合征型型 听力损害相关基因听力损害相关基因命名命名受损基因受损基因命名命名受损基因受损基因命名命名受损基因受损基因DFNACRYMDFNA8/12TECTADFNA28GRHL2DFNAHOMER2DFNA9COCHDFNA36TMC1DFNA1DIAPH1DFNA10EYA4DFNA41P2RX2DFNA2AKCNQ4DFNA11MYO7ADFNA44CCDC50DFNA2BGJB3DFNA13COL11A2DFNA50MIR96DFNA3AGJB2DFNA15POU4F3DFNA51TJP2DFNA3BGJB6DFNA17MYH9DFNA56TNCDFNA4
21、AMYH14DFNA20/26ACTG1DFNA64SMAC/DIABLODFNA4BCEACAM16DFNA22MYO6DFNA65TBC1D24DFNA5DFNA5DFNA23SIX1DFNA67OSBPL2DFNA6/14/38WFS1DFNA25SLC17A8AUNA1DIAPH3命名命名受损基因受损基因命名命名受损基因受损基因命名命名受损基因受损基因DFNBEPS8DFNB7/11TMC1DFNB24RDXDFNBKIAA1199DFNB8/10TMPRSS3DFNB25GRXCR1DFNBFAM65BDFNB9OTOFDFNB28TRIOBPDFNBOTOGDFNB12CDH23D
22、FNB29CLDN14DFNB1AGJB2DFNB15/72/95GIPC3DFNB30MYO3ADFNB1BGJB6DFNB16STRCDFNB31DFNB31DFNB2MYO7ADFNB18USH1CDFNB35ESRRBDFNB3MYO15ADFNB21TECTADFNB36ESPNDFNB4SLC26A4DFNB22OTOADFNB37MYO6DFNB6TMIEDFNB23PCDH15DFNB39HGF常染色体隐性遗传非综合征常染色体隐性遗传非综合征型型 听力损害相关基因听力损害相关基因命名命名受损基因受损基因命名命名受损基因受损基因命名命名受损基因受损基因DFNB42ILDR1DFN
23、B70PNPT1DFNB89KARSDFNB44ADCY1DFNB74MSRB3DFNB91GJB3DFNB48CIB2DFNB76SYNE4DFNB91SERPINB6DFNB49MARVELD2DFNB77LOXHD1DFNB93CABP2DFNB49BDP1DFNB79TPRNDFNB97METDFNB53COL11A2DFNB82GPSM2DFNB98TSPEARDFNB59DFNB59DFNB84PTPRQDFNB99TMEM132EDFNB61SLC26A5DFNB84BOTOGLDFNB101GRXCR2DFNB63LRTOMTDFNB86TBC1D24DFNB102CLIC5D
24、FNB67LHFPL5DFNB88ELMOD3常染色体隐性遗传非综合征常染色体隐性遗传非综合征型型 听力损害相关基因听力损害相关基因DFNX 和和 线粒体基因线粒体基因命名受损基因命名受损基因DFNXAIFM1线粒体MT-RNR1DFNXCOL4A6线粒体A1555GDFNX1PRPS1线粒体C1494TDFNX2POU3F4线粒体7445DFNX4SMPX线粒体7511毛细胞骨架蛋白：MYO7A，MYO15Cortis器结构蛋白：TECTA，COCH 耳蜗离子内环境稳定：GJB，KCNQ4 转录因子：PAX3，MITF，EYA4其他：TMPRSS3，WFS1编码蛋白质的功能分编码蛋白质的功能
25、分类类临床一线耳聋基因诊断项目不明原不明原因因 20-30 环环境境 20-40 线粒线粒体体 4 其他已知基其他已知基因因 20-30 GJB2 15PDS 11先天性耳聋GJB2基因突变检测大前庭导水管耳聋SLC26A4基因突变检测药物性耳聋线粒体基因突变检测高加索人群:热点突变为35delG犹太人群:热点突变为167delT东亚人群:热点突变为 235delC79GA,341AG,368CA,608TC 是正常多态12.5%的正常个体携带GJB2致病性突变(N=1800),其中，9.1%的正常个体携带109 GA变异GJB2 基因基因 大前庭水管常合并耳蜗和（或）半规管畸形，如耳蜗畸形、
26、前庭池扩大、半规管壶腹扩大等。听力下降呈进行性或波动性，与轻度的头部外伤有密切的关系。大前庭水管患者 90%以上由SLC26A4基因纯合突变或 复合杂合突变致聋。SLC26A4 基因基因扩大的前庭水管扩大的前庭水管氨基糖甙类药物氨基糖甙类药物“一一针致针致聋聋”携带线粒体携带线粒体DNA A1555G突变个体突变个体药物性耳聋药物性耳聋药药物性耳物性耳聋聋遗传易遗传易感感性检测性检测及及预预警警-100102030405060708090100110120130dB12525050010002000 4000 8000 Hz耳聋产前诊断耳聋产前诊断 定义：胎儿出生之前应用耳聋基因检测技术，了解
27、 胎儿耳聋基因的情况，从而做出是否为遗传性耳聋 的诊断.前提条件：确定了先证者相关的聋病基因，进行详 尽的遗传咨询后，决定是否接受产前诊断.耳聋产前诊断的服务对耳聋产前诊断的服务对象象GJB2耳聋家庭与SLC26A4基因突变相关的大前庭 水管耳聋家庭其他已知耳聋基因突变导致的严重耳 聋家庭235 delC+/+mtDNAA1555G235 delC+/-and mtDNA A1555G combination预测预测:后代将会是235 delC 杂合和mtDNA A1555G突变指导指导:避免氨基糖甙类抗生素并检测听力病病例例1:一对聋哑夫妇要求预测下一代听一对聋哑夫妇要求预测下一代听力力病例
28、病例2:男性先证者，6岁，先天性耳聋，ABR显示L/R100 dbnHL.父母听力正常，母亲怀孕4个月。求诊要求解求诊要求解答答:耳聋原因耳聋原因是否遗传是否遗传胎儿是否会发生耳聋胎儿是否会发生耳聋耳聋基因检测结果耳聋基因检测结果:患患者者:GJB2 235delC和和512insAACG 复合突变复合突变父父:235delC携带者携带者 母母:512insA A C G携带者携带者咨询要咨询要点点:结果证实为遗传性疾病结果证实为遗传性疾病 再生育聋儿风险再生育聋儿风险为为25%可抽取羊水可抽取羊水行行产前诊断产前诊断235delC+/-235delC/512insAACG512insAACG
29、G+/-产前产前基基因检因检测测胎胎儿基因儿基因型型:GJB2野野生型，生型，未未携带父携带父母母突突变变咨咨询指询指导导:胎胎儿儿不不会会复制先复制先证证者者的的 听听力结力结构构患患耳耳聋聋的的风险等风险等同同于于正正 常常人人群群随访随访 出出生生后后通通过听力过听力筛筛查查235delC+/-235delC/512insAACG512insAACG+/-/-病例病例3:男性先证男性先证者者,6岁岁,迟发性耳聋迟发性耳聋，ABR L/R 80 dbnHL，CT显示大前庭水管综合征，父母听力正常显示大前庭水管综合征，父母听力正常，母亲怀孕母亲怀孕6周周，在加拿大的诊断证实，在加拿大的诊断证
30、实为为 SLC26A4 复合突变复合突变【求诊目求诊目的的】要要求尽早求尽早实实行产前行产前诊诊断断以以 判判断胎儿断胎儿状状况况！产前诊断预产前诊断预防防EVAS患儿的出生患儿的出生？采集羊绒毛膜组织和直采集羊绒毛膜组织和直接接D N A 提取提取 胎儿基因胎儿基因型型:SLC26A4 IVS15+5AG杂合突变杂合突变【咨询要点咨询要点】胎儿不会复制先证者胎儿不会复制先证者 的听力结构的听力结构患耳聋的风险等同于正患耳聋的风险等同于正 常人群常人群IVS15+5 GA+/-IVS7-2 AG/IVS15+5 GAIVS7-2 AG+/-IVS15+5 GA+/-病例病例4:耳聋基因耳聋基因
31、检测检测结结果果:先证者先证者:PDS 589G A 和和2168A G 复合突变复合突变 父父:IVS7-2AG/2168AG母母:589GA携携带带者者咨询咨询要要点点:结果结果证实父子证实父子均均为遗为遗传传性耳性耳聋聋 再生再生育聋儿风育聋儿风险险为为50%取羊取羊绒毛膜绒毛膜行行产产前诊前诊断断产前基因诊断产前基因诊断胎儿基因型胎儿基因型:SLC26A4 2168AG杂合突杂合突变变,未遗传母亲的突变位点未遗传母亲的突变位点咨询指导咨询指导:胎儿不会复制先证者的听力结胎儿不会复制先证者的听力结构构 患耳聋的风险等同于正患耳聋的风险等同于正常常人群人群 随访随访 新生儿听力正常敏感新生
32、儿听力正常敏感前沿技前沿技术术-胚胎植入前耳聋基因诊胚胎植入前耳聋基因诊断断（PGD 技术）技术）卵子精子单精子卵泡 浆内注射单细胞单细胞 基因诊断基因诊断单细胞MDA扩增荧光探针基因分型基因测序选择正常胚胎 植入母体子宫健康宝宝孕期12-20周 产前诊断复核获取1个单卵裂球细胞综合征性耳聋 诊断要点最常见的常染色体显性遗传性听力损害综合征常规的临床表现包括三类：1.内眦的外向移位2.皮肤、毛发(白色额发和睫毛)和眼睛(虹膜异色)的色素异常3.不同程度的感音神经性听力损害90%的I型WS有PAX3基因突变临床上对PAX3基因突变的检测可帮助诊断 不典型的WS1和WS3Waardenberg（W
33、S）综合征综合征分型临 床 表 现染色体定位受损基因WS I 型常规三类症状2q35PAX3WS II 型无内眦移位3p12.3-p14.1MITFWS III型I型+上肢畸形*2q35PAX3WS IV型II型+Hirschsprung病*（常染色体隐性遗传）13q22ENDRB20q13.2-q13.3EDN322q13SOX10*上肢畸形包括上肢肌肉和关节的发育不全或挛缩，腕骨融合和并指等。*Hirschsprung病:先天性肠神经分布异常（无神经节细胞）导致的结肠梗阻和慢性便秘WS的临床分型和相关基的临床分型和相关基因因命名染色体定位受损基因临床表现USH1A14q32-型Usher氏
34、综合征为先天性重度或极重度感音神经性耳聋，伴有前庭功能障USH1B11q13.5MYO7A碍，表现为患者运动功能的发育(坐立及行走)晚于正常儿童，视网膜色素变性发生于10岁前。占40-45%。USH1C11p15.1USH1CUSH1D10qCDH23USH1E21q-USH1F10q21-22PCDH15USH1G17q24-25-USH2A1q41USH2A型Usher综合征表现为先天性中重度 耳聋，前庭功能正常，视网膜色素变性 发生于20岁前。占40-45%USH2B3p23-24.2-USH2C5q14.3-q21.3-USH33q21-q25USH3进行性的听力损害和前庭功能障碍，占
35、5-15%Usher综合征及相关基综合征及相关基因因Treacher-Collins 综合征综合征常染色体显性遗传颌面部发育异常综合征主要临床表现为下眼睑缺损，小颌，小耳,传导性耳聋以及腭裂相关基因TCOF1定位于染色体5q31.3-q32在60%患者中已发现有51种TCOF1基因突变,绝大多数为缺失或插入突变相关基因的突变检测还未应用于临床成骨不全综合征成骨不全综合征(OI)（脆骨病（脆骨病，van der Hoeve 综合综合征征）常染色体显性遗传（少数病例为常隐）反复发作的骨折、双侧进行性传导性耳聋或混合聋、蓝色巩膜（颞骨CT有骨迷路脱钙现象，类似耳硬化症）90%患者有COL1A1（定位
36、于染色体 17q21.31-q22）或 COL1A2（定位于染色体7q22.1）基因突变少数常隐病例突变基因被定位于3p22-24.1OI基因突变检测已应用于临床检测和产前诊断多系统的结缔组织疾病临床表现:1.严重的近视，先天性或早期发病的白内障，视网膜剥离2.进行性感音神经性耳聋或传导性耳聋3.面部中部发育不全和腭裂4.轻度由脊椎骨骺发育异常引起的关节炎至少三个胶原蛋白基因（COL2A1，COL11A2，COL11A1）的突变可引起STL大多数的病例为COL2A1基因突变（STL1）COL11A2基因突变仅见于无眼科症状的STL2 相关基因突变检测已应用于临床以协助诊断Stickler（ST
37、L）综合征综合征常染色体显性遗传前庭神经雪旺氏细胞瘤临床症状为耳鸣、耳聋及平衡功能障碍，可合并其它 颅神经或周围神经的雪旺氏细胞瘤、脑膜瘤及青少年期发病的囊下内障。耳聋常发生于18-24岁左右，伴随着前庭雪旺氏细胞瘤的生长，可为单侧渐进性的，也可以是双侧突发性的65%的双侧NF2病例可检测出NF2基因的突变对症状前的高危家庭成员进行NF2基因突变检测，将有助于NF2的早期诊断和治疗，NF2的产前检测也已应用于临床。型神经纤维瘤型神经纤维瘤（NF2）X-连锁遗传方式占85%（染色体定位Xq22，受损基因为COL4A5）常染色体隐性遗传方式占15%（2q36-q37,受损基因为COL4A3或COL
38、4A4）偶有散发常染色体显性遗传方式报导临床表现为程度不等的进行性感音神经性耳聋，进行性血管球性肾炎，导致末期肾病，各种眼科改变如前锥形晶状体,听力损害多发生于10岁以后Alport 综合征综合征常染色体隐性遗传先天性重度或极重度感音神经性耳聋,后天性良性甲状腺肿大85%的患者颞骨CT可见Mondini畸形及前庭导水管扩大 约40%的病人伴有前庭功能低下。甲状腺内碘的异常有机化作用(高氯酸盐释放试验)SLC26A4 染色体定位在7q22-q31(2.4kb)75%有家族史的患者和15-20%有前庭导水管扩大的散发耳聋患者可检测出PDS基因突变(47种)Pendred综合征综合征X-连锁隐性遗传
39、(患者均为男性)，以视觉系统损害为主 从出生至三个月内视网膜“假性神经胶质瘤”，晶状体后 出现灰黄色的逐渐增大的纤维血管状团块物质从三个月至8-10岁逐渐出现白内障、虹膜粘连、虹膜萎缩 角膜混浊、带状角膜病、眼内压丧失、眼球缩小等进行性感音神经性听力损害发生于儿童早期突变基因NDP只有3个外显子，定位于染色体Xp11.4 85%的患者可检测出100多种NDP基因突变产前检测也已应用于临床Norrie 病病常染色体隐性遗传视网膜色素变性，味觉缺失，重度进行性感音神经性耳聋，周围神 经病变，共济失调以及血浆和含脂组织植烷酸积聚，脑脊液蛋白质浓 度升高过氧物酶体中植烷辅酶A-2-羟化酶 PAHX 基
40、因突变，导致植烷酸-氧化代谢障碍Refsum 病的发病率低，但其重要之处在于可经饮食调整和血浆去除法进行治疗诊断依赖于检测血清中的植烷酸浓度Refsum 病病合并视觉系统损害的合并视觉系统损害的 遗传性听力损害综合遗传性听力损害综合征征综合征名称遗传 方式临床表现染色体定位受损 基因Usher综合征常隐先天性重度极重度感音神经 性耳聋,视网膜色素变性Norrie病X隐迟发性进行性耳聋，视网膜 假性神经胶质瘤，虹膜粘连Xp11.4NDPRefsum病常隐视网膜色素变性，嗅觉缺失，感音神经性耳聋，血浆植烷 酸积聚10p13PAHXStickler常显近视，白内障，视网膜剥离；12 q13.1COL
41、2A1综合征进行性神经或传导性耳聋；1-13.2腭裂，骨关节炎6p21.3COL11A21p21COL11A1常染色体隐性遗传临床表现包括先天性重度感音神经性聋和心电图QT间期延长(500 毫秒)，伴有室性心动过速、室颤、短暂晕厥90%的JLNS有KCNQ1基因的12种突变10%的JLNS 与KCNE1基因4种突变有关基因突变检测已应用于临床上有QT间期延长的先天性 重度耳聋患者的筛查Jervell and Lange-Nielsen（JLNS）综合征）综合征常染色体显性遗传 耳部发育畸形外耳（耳前陷窝，外耳道闭锁或狭窄）中耳（听骨链融合、固定等）内耳（Mondini畸形、前庭导水管扩大等）鳃
42、裂瘘管和囊肿（第一、第二、第三）肾脏中重度发育不全第一个BOR综合征相关基因EYA1于1997年被克隆（定位于染色体 8q13.3）20-25%的BOR综合征患者可检测出该基因的35种突变EYA1基因的突变检测已应用于临床已有两个大的BO家族（无肾畸形）定位于染色体1p31鳃鳃-耳耳-肾（肾（BOR）综合）综合征征Realizing the Promise of the HGPReduction of deaf newbornsBetter Genetic serviceGenetic tools are providing us with more and more innovative d
43、iagnostic approach.There has never been a better time in history for genetic research of hearing like nowadays.A better understanding of the nature of the genes which cause hearing problems and the technologies turned into practical applications promises better diagnostic power and more effective methods of treatment and mediation applied.Definitely,those works will be benefit to our patients.
