1、茶碱类药物的平喘作用机理及茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展临床应用进展1茶碱类药物的发展历史茶碱类药物的发展历史18891889年年Kossel Kossel 从茶叶中首次发现茶碱从茶叶中首次发现茶碱19221922年年发现了茶碱的支气管舒张作用发现了茶碱的支气管舒张作用3030年代年代Trasoff(1933Trasoff(1933年年)，Herrmann(1937Herrmann(1937年年)报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作 4040年代年代第二次世界大战期间第二次世界大战期间,药物开发、临床药物开发、临床 试验研究甚少，但已在欧美临床应用试验研究甚少，但已
2、在欧美临床应用2茶碱类药物的发展历史茶碱类药物的发展历史5050年代年代 陆续报道茶碱的副作用及死亡病例陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国国内开始用于治疗哮喘及肺心病内开始用于治疗哮喘及肺心病 6060年代年代 国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。用情况的差异较大。一线？二线？三线？一线？二线？三线？3茶碱类药物的发展历史茶碱类药物的发展历史7070年代年代开展了茶碱血药浓度的检测开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度有效浓度及副作用的界限及副作用的界限)RCTRCT疗法疗法(Round the Clock Therapy)(Round the Clock
3、 Therapy)PDEPDE学说：治疗哮喘的药理机理学说：治疗哮喘的药理机理4茶碱类药物的发展历史茶碱类药物的发展历史80-9080-90年代年代PDE PDE 学说的修饰和发展学说的修饰和发展抗炎和免疫调节作用抗炎和免疫调节作用5茶碱的化学结构茶碱的化学结构 OR CNCH3 N C CHN-7为其功能基团 O C C N N CH36茶碱类药物的种类茶碱类药物的种类 形成复盐形成复盐-氨茶碱氨茶碱(Aminophylline)茶碱与乙二胺的复盐茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱含茶碱77%-83%恩丙茶碱恩丙茶碱(Enprofylline)茶碱茶碱3-甲基换成甲基换成3-丙基丙基较强的抗炎作用较
4、强的抗炎作用无拮抗腺苷作用无拮抗腺苷作用支气管舒张作用较茶碱强支气管舒张作用较茶碱强5倍倍,有效茶碱浓度为有效茶碱浓度为3mg/L对中枢及心血管影响小对中枢及心血管影响小 长效长效 较茶碱安全较茶碱安全7茶碱类药物的种类茶碱类药物的种类不同基团取代不同基团取代N-7位的衍生物位的衍生物-二羟丙茶碱二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定喘定,甘油茶碱甘油茶碱)二羟丙基二羟丙基胃刺激性小胃刺激性小口服生物利用度低口服生物利用度低心脏兴奋作用弱心脏兴奋作用弱-多索茶碱多索茶碱(Doxofylline)1,3二氧环戊基二氧环戊基-2-甲基甲基支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的支气管平滑肌的舒张作用
5、是氨茶碱的10-15倍倍镇咳作用较强镇咳作用较强对胃肠道、中枢、心血管影响小对胃肠道、中枢、心血管影响小1988年意大利上市年意大利上市(Ansimar)我国我国1998年上市年上市(枢维新枢维新)8茶碱类药物作用的重新评价茶碱类药物作用的重新评价一、舒张支气管平滑肌一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症二、拮抗气道炎症 抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症介质的释放和活性 抑制炎症细胞的活性抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能五、增加膈肌收缩力，改善通气功能9对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！对
6、茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！对茶碱的研究应进行更高层次的展望！10一、舒张支气管平滑肌1、通过抑制PDE介导2、为非选择性PDE抑制剂3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10 20mg/L，这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制114、对PDE亚型的抑制作用尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张(c AMP,c GMP）对PDE IV 抑制产生抗炎作用12二、抗炎作用二、抗炎作用 血浆浓度为510mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。13 血浆茶碱浓度10 mg/L，可保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这与其直接舒张支气管作用无关，而提示其抗炎作用。14茶碱类药物的抗炎作
7、用茶碱类药物的抗炎作用体外体外肥大细胞肥大细胞减少介质释放减少介质释放巨噬细胞巨噬细胞减少活性氧化物释放减少活性氧化物释放单核细胞单核细胞减少细胞因子释放减少细胞因子释放嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞减少减少MBPMBP、ECPECP的释放，诱导凋亡的释放，诱导凋亡T T淋巴细胞淋巴细胞减少增殖减少增殖减少细胞因子释放减少细胞因子释放嗜中性粒白细胞嗜中性粒白细胞减少活性氧化物释放减少活性氧化物释放体内体内试验动物试验动物减轻过敏原引起的迟发相反应减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠豚鼠)减轻过敏原及减轻过敏原及PAFPAF引起的气道高反应性引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊豚鼠、绵羊)减轻过敏原及内毒素引起
8、的气道炎症减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠豚鼠、大鼠)减轻血浆渗出减轻血浆渗出(豚鼠豚鼠)哮喘患者哮喘患者抑制过敏原引起的迟发相反应抑制过敏原引起的迟发相反应增加外周血增加外周血CD8+CD8+细胞细胞减少气道中的减少气道中的T T淋巴细胞淋巴细胞降低降低IL-4,IL-5IL-4,IL-5血浆浓度血浆浓度15（一）对炎症细胞、结构细胞的作用（一）对炎症细胞、结构细胞的作用 抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放161、肥大细胞抑制组胺、白三烯的释放172、多形核粒细胞（PMN）抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。18Relationship
9、 between STC&BAL PMN602040 012162024r=0.77p=0.03%Fall BAL PMNSTC mcg/ml%changegranulocytes-100-75-50-25025%change LTB4-50-2502550BAL-LTB4 vs Granulocytesp=0.04r=0.76Evidence of oxidative stress in asthma and COPD:potential inhibitory effect of theophylline Respir Med,2000,94:58458821 目的：评价茶碱对哮喘和COPD
10、患者肺氧化应激反应潜在的抑制效应 方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平 结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化应激反应。22结果：血浆脂过氧化物水平（血浆脂过氧化物水平（nmol.ml-1）Asthma COPD COPD Controls (non or ex-smoking)(current-smoking)3.480.11 3.55 0.11 3.53 0.15 3.02 0.08脂过氧化物与FEV1/FVC负相关(r=-0.304,p0.05)哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=-0.495,p0.05)2324253、嗜酸性粒细胞 抑制
11、其释放各种毒性蛋白、LTC4、氧自由基，促进其凋亡。26Theo.Effect on Activated Mucosal Eosinophils-LARSullivan,Lancet 343:1994Theophylline(6.6 mcg/ml)PlaceboCells/mm BMWeek 0Week 6Week 0Week 6ns20100p 0.0520100 哮喘病人口服缓释型茶碱 6周（平均血浆浓度6.6mg/L），支气管粘膜活检激活的嗜酸性粒细胞（EG2阳性细胞）数明显低于治疗前，嗜酸性粒细胞总数降低，与LAR的抑制一致。28Effect of a 4-week Treatment
12、 With Theophylline on Sputum Eosinophilia and Sputum Eosinophil Chemotactic Activity in Steroid-nave AsthmaticsClin Exp Allergy,2000,30:1151116029 目的：观察非激素治疗的哮喘患者茶碱对痰嗜酸粒细胞增多和痰嗜酸粒细胞趋化活性的影响 方法：随机、双盲、安慰剂对照、平行研究 观察期间：4周 21例轻中度患者 3031 Baseline Treatment V1 V2 V3 V4Eos（%）20.2 3.7 20.3 4.3 12.7 4.2 14.5 3.
13、9FEV1(l)3.92 0.2 ND ND 4.19 0.25 3233343536 体外用IL5培育人外周血嗜酸性粒细胞存活率为100，但加入茶碱（18mg/L）则存活率降低到32.2%提示促进嗜酸性粒细胞凋亡。（Ohta，1996）37Cellular Immunology，2000，203：95-10238 人外周血用PAF刺激前加入茶碱培育，低密度嗜酸性粒细胞（代表其激活）数目明显减少。394、巨噬细胞、单核细胞 抑制其释放TNF、ROS和IL1b。405、降低血管内皮细胞通透性，抑制其渗漏41（二）对炎性介质、细胞因子的作用 1、抗组胺、缓激肽、前列腺素、白三烯、P物质等收缩支气管
14、作用。42 2、干扰细胞因子、前炎症因子（TNFa GMCSF）活性，抑制炎症发展。人气道平滑肌GMCSF(1000mg/ml)内皮素-1、内皮素转换酶mRNA 表达 茶碱(125ng/ml)则阻断其表达。（徐军等，1997）43 3、用平均血浆浓度（10.9mg/L）的茶碱治疗轻、中度哮喘病人，可降低IL4及IL5的表达；44 实验设计：2周 run-in 随机分组茶碱类组（15）完成实验12例 安慰剂组（11）完成实验9例以纤维支气管镜取得支气管活体组织，实验前和实验进行6周时各测定一次Finnerty-JP etal.Eur-Respir-J，1996 Aug;9(8):1672-745
15、实验结果实验结果 安慰剂组治疗前后无显著性差异 肥大细胞数目两组均无显著性差异 茶碱类血清浓度 10.9mg/LFinnerty-JP etal.Eur-Respir-J，1996 Aug;9(8):1672-71.381.040.051.290.480.052.60.530.050 00.50.51 11.51.52 22.52.53 3IL-4IL-4IL-5IL-5CD8+CD8+治疗前治疗前治疗后6 周治疗后6 周46Theophylline induces a reduction in circulating interleukin-4 and interleukin-5 in at
16、opic asthmaticsEur Respir J，1999,13:535847 目的：观察茶碱对哮喘患者血清IL-4和IL-5水 平的影响 方法：8例轻度哮喘 每日一次服用茶碱150mg 结论：每日应用较低的单一剂量的口服茶碱，在轻度无症状哮喘患者，可以减少循环血中的IL-4和IL-5水平。484950（三）茶碱可降低中性粒细胞进入气道；抑制抗原诱发的豚鼠LAR以及炎症伴随的血浆渗透。51%FEV01020300 15 3060120180240300360MINUTESchallengeTheophylline i.v.10.5-10.8 mcg/mlPlacebo茶碱对茶碱对 LAR
17、的作用的作用n=6Pauwels JACI 1985三、免疫调节作用三、免疫调节作用（一）Th细胞亚群平衡 促使Th2转化为Th1：茶碱治疗后外周血IFN产生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢复。53（二）抑制免疫活性细胞（二）抑制免疫活性细胞（CD3、CD4、CD8等）由外周血向气道粘膜的转移等）由外周血向气道粘膜的转移 1、茶碱治疗6周（血浆浓度11mg/L）支气管粘膜活检结果：CD8、IL-4和IL-5阳性细胞（CD4产生）明显低于对照组542、Jaffar（1996）进一步研究表明口服低剂量茶碱（200mg Bid，血浆浓度4.08.3mg/L）,BALF中 CD8、CD4减少
18、。553、Kidney（1995）报告用常规剂量茶碱加皮质激素吸入6个月后，撤除茶碱，出现外周血CD4、CD8/HLADR、CD4/CD25 均明显降低，但支气管粘膜CD4、CD8、CD3、CD25均明显增加，而撤除茶碱前，支气管粘膜与上皮组织中CD4、CD8均减少。56Theophylline Withdrawal Effect on Airway LymphocytesKidney,AJRCCM 151:1995MucosaEpitheliumSTC=8.60.9 mcg/mlCounts/.25mmlengthPlac.Theo.Theo.Theo.Theo.Plac.Plac.Plac
19、.CD4+CD8+CD4+CD8+15931593*（三）诱导B细胞程序化凋亡 Ment（1995）在一例B型慢性淋巴细胞性白血病病人的血样本中加入不同浓度茶碱，共同孵育72小时，发现即使血浆浓度10mg/ml时，可使60的B细胞程序化凋亡。c AMP拮抗剂Rp-c AMP可抑制这个作用。58实验设计实验设计 随机、双盲、安慰剂对照 62例病人分为两组BUD 400 mg+250 mg or 375mg TheophyllineBUD 800 mg 治疗期3个月，定期检测病人肺功能并记录病人呼气峰流速，症状和 Albuterol 应用情况，观察治疗对内源性皮 质醇的影响Evans DJ,eta
20、l.The New England Joural of Medicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用茶碱类药物在哮喘治疗中的应用59结果结果 两组两组b b2激动剂用量、呼气峰流速波动、气道高激动剂用量、呼气峰流速波动、气道高反应性、哮喘严重程度减轻均十分显著，无显反应性、哮喘严重程度减轻均十分显著，无显著性差异。著性差异。高剂量激素组血清皮质醇浓度显著降低，茶碱高剂量激素组血清皮质醇浓度显著降低，茶碱低剂量激素组无显著性差异低剂量激素组无显著性差异 茶碱血清浓度平均值为茶碱血清浓度平均值为8.7 mg/L Evans DJ,etal.The New England Jour
21、al of Medicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用茶碱类药物在哮喘治疗中的应用60结论结论 对于轻度哮喘和具有持续症状的患者，吸入低剂量对于轻度哮喘和具有持续症状的患者，吸入低剂量 BUD加用茶碱与吸入高剂量加用茶碱与吸入高剂量BUD的治疗作用相似的治疗作用相似 吸入激素茶碱可以使茶碱血清浓度低于推荐的治吸入激素茶碱可以使茶碱血清浓度低于推荐的治疗范围，并减少激素的副作用疗范围，并减少激素的副作用 茶碱吸入糖皮质激素可能比单纯增大激素用量更茶碱吸入糖皮质激素可能比单纯增大激素用量更可取，费可取，费 用更低用更低 Evans DJ,etal.The New England
22、 Joural of Medicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用茶碱类药物在哮喘治疗中的应用61茶碱类药物在哮喘治疗中的应用茶碱类药物在哮喘治疗中的应用小剂量茶碱小剂量茶碱+糖皮质激素吸入治疗轻中度哮喘糖皮质激素吸入治疗轻中度哮喘研究者研究者:广州呼吸疾病研究所广州呼吸疾病研究所分组分组:葆乐辉葆乐辉 200mg/d(200mg/d(血浆浓度血浆浓度5.735.73 2.39mg/L)+BDP(300 2.39mg/L)+BDP(300 m mg/d)g/d)BDP(600BDP(600m mg/d)g/d)对象对象:轻、中度哮喘患者轻、中度哮喘患者疗程疗程:13:13周周
23、结论结论:小剂量茶碱口服配合小剂量皮质类固醇的吸入小剂量茶碱口服配合小剂量皮质类固醇的吸入,在治疗轻在治疗轻-中度支气管哮喘中，可取得与较高剂量皮质类固醇吸入相中度支气管哮喘中，可取得与较高剂量皮质类固醇吸入相当的临床及抗炎效果当的临床及抗炎效果,并可降低因使用高剂量皮质类固醇产并可降低因使用高剂量皮质类固醇产生的对生的对HPAHPA轴功能及血浆骨钙素的抑制作用轴功能及血浆骨钙素的抑制作用62 在进行激素治疗的同时加入茶碱在进行激素治疗的同时加入茶碱类药物，可以减少哮喘治疗中所使类药物，可以减少哮喘治疗中所使用资源，包括激素的用量、用资源，包括激素的用量、b b2激动剂激动剂的用量及再诊的次数
24、。的用量及再诊的次数。Richard M S.Annals of Allergy,Asthma&Immunology,1999，82茶碱类药物在哮喘治疗中的应用茶碱类药物在哮喘治疗中的应用63Comparison of high dose inhaled steroids,low dose inhaled steroids plus low dose theophylline,and low dose inhaled steroids alone in chronic asthma in general practiceThorax，2000,55:83784164目的:低剂量吸入激素+茶碱是
25、否与高剂量吸入激素在 哮喘治疗中等效方法:155例症状哮喘患者,按需使用2激动剂分组:低剂量吸入激素(BDP200ug,每日2次)(LDS)低剂量吸入激素+低剂量茶碱(每日400mg)(LDT)高剂量吸入激素(BDP500ug)(HDS)观察期间:6个月65 结果:130例患者完成研究 组间分析:PEF昼夜变异率、症状评分无差异 夜间PEF：LDT、LDS、HDS组分别增加22.5、1.9和8.3l/min 恶化次数、副作用方面无差异 结论：三组总体上无差异 晚间PEF：组内改善最大者为茶碱治疗组666768CIRCADIAN RHYTHM-PEFRPEFR16000400NORMALASTH
26、MA69DAlonzo,ARRD 142:1990Time-Related Theo.ResponsesQD dosing2.01.00-1.0-2.02:00-6:00 am41020420102.01.00-1.0-2.02:00-6:00 pmAvg.FEV1(L)Average Serum Theophylline Concentration(mg/L)r=.29p=n.s.r=.65p=.001STC STC70 今后茶碱类药物的临床应用趋势今后茶碱类药物的临床应用趋势一、长效控释剂的广泛应用一、长效控释剂的广泛应用二、新一类药物的应用二、新一类药物的应用(Enprofylline(
27、Enprofylline，Doxofylline)Doxofylline)三、三、PDEPDE同功酶抑制剂的开发（同功酶抑制剂的开发（IIIIII、IVIV、V V型型 PDE PDE同功同功酶抑制剂酶抑制剂 Ro20 Ro2017241724、SKF96231SKF96231）71今后茶碱类药物的临床应用趋势今后茶碱类药物的临床应用趋势四、更加重视茶碱作为抗哮喘药物兼有抗炎和免四、更加重视茶碱作为抗哮喘药物兼有抗炎和免 疫调节作用疫调节作用五、主张小剂量茶碱口服五、主张小剂量茶碱口服(血药浓度血药浓度5-105-10m mg/ml)g/ml)，并用吸入糖皮质激素治疗哮喘并用吸入糖皮质激素治疗哮喘72p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
