1、病例分享n男孩，9岁n20余天前咳嗽，无热，4天前抽搐一次，表现为双眼上翻，上肢屈曲，口角左下歪斜，3-4分钟缓解，事后可回忆，当地医院查血常规，头颅CT，EEG无异常，考虑癫痫，予德巴金口服。n1周后患儿出现幻听、错觉、口齿不清。之后出现发作性意识障碍、咬牙、肌张力增高，每次持续20-30分钟，10余次/日，伴精神行为异常，表现为幻觉、错觉、自言自语、乱跑。当地予利培酮、苯海索口服2天，后转至精神病院治疗，当天发热1次，体温38.2,予氯氮平等治疗无好转。5天后再次发热，体温38.5 n既往史、家族史无特殊n查体：意识不清，嗜睡，间断躁动，口腔及舌体多处破溃，四颗牙齿脱落，心肺腹未见异常，深
2、浅反射未引出，颈抵抗可疑，病理征阴性抗NMDAR脑炎10/21/20221辅助检查：n三大常规、生化、血氨正常n全身炎症反应指标：CRP、ESR正常n系统性自身免疫指标：C3、ANA、RF、ANCA、抗心磷脂抗体均为阴性n脑脊液：常规、生化、细胞学均为正常，HSV、EBV、CMV抗体均阴性n脑电图：起病24天持续性弥漫性为主慢波，双侧前头部或枕区高波幅波或尖形慢波散发，睡眠期右侧中央、顶、颞区偶见尖波发放 起病38天背景弥漫性及波夹杂快波发放，右侧前头部及颞区著，睡眠期右侧中后颞区偶见尖波发放 抗NMDAR脑炎10/21/20222辅助检查：n头颅MRI 起病8天双额、右顶叶皮层下多发点状稍长
3、T2信号：髓鞘化不良？脱髓鞘？起病1月双侧额叶异常信号，考虑髓鞘化不良或脱髓鞘病变抗NMDAR脑炎10/21/20223头颅MRI抗NMDAR脑炎10/21/20224诊断讨论n定位？n定性？抗NMDAR脑炎10/21/20225诊断-定位n定位：症状、查体 皮层 精神行为异常 惊厥及/或CNS局灶体征 意识障碍 辅助检查：EEG、MRI锥体外系：不自主运动，肌张力不全 辅助检查：MRI 抗NMDAR脑炎10/21/20226诊断-定性n定性：病程 感染性：病原直接侵犯 自身免疫性 CNS原发：CNS内自身抗体/CNS原发血管炎 全身性疾病累及CNS 遗传代谢 可有明显代谢紊乱表现：严重酸中毒
4、，低血 糖，高氨血症，高乳酸血症，酮体增加等抗NMDAR脑炎10/21/20227治疗过程及随访n辅助检查：脑脊液抗NMDAR抗体（+）n诊断：抗NMDAR脑炎n治疗：IVIG 2g/kgn转归：IVIG后病情好转，意识清醒，可说话，欠流利，可下地行走，协调性可，偶有烦躁，可安抚。2周后除任性和记忆力稍差外，一切正常。3月后，脾气恢复正常，记忆力稍差。抗NMDAR脑炎10/21/20228脑炎的诊断n临床脑病表现：意识改变24h，伴嗜睡、激惹或人格改变 （脑病定义：是意识改变(如嗜睡或昏睡)或行为改变，且 不能用发热、全身性疾病或癫痫发作后综合征来解释）加下述2条 发热 惊厥及/或局灶性神经系
5、统表现 CSF有核细胞数增加 EEG符合脑炎表现：局灶或全面性背景改变 神经影像学（颅脑MRI）符合脑炎改变：急性期局灶或弥漫性异常抗NMDAR脑炎10/21/20229脑炎的病因分布病原病原成人及儿童队列研究成人及儿童队列研究 儿童队列研究儿童队列研究单纯疱疹病毒I型 22%6%肠道病毒 2%12%其他感染 19%18%ADEM 14%20%抗NMDAR脑炎 9%6%VGKC复合物脑炎 7%病因未明 37%31%Granerod et al.Lancet Inf Dis 2010(n203,76 children)Pillai et al.unpubnished data(n163 chil
6、dren)抗NMDAR脑炎10/21/202210抗神经抗体抗NMDAR脑炎10/21/202211VGKC复合体抗体LGI1（Leucine-rich glioma inactivated 1：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1）抗体CASPR2(contactin-associated proteinlike2：接触蛋白相关蛋白2)抗体抗NMDAR脑炎10/21/202212VGKC复合体抗体Myrna R，Paraneoplastic syndromes and autoimmune encephalitis.Neurology:Clinical Practice.2012,9抗NMDAR脑炎10
7、/21/202213病因n2007年Dalamau在此类患者体内发现了海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，并首次命名了抗NMDAR脑炎n该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NRl亚基，通过免疫介导而产生的炎症抗NMDAR脑炎10/21/202214NMDAR概述nNMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型n在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。抗NMDAR脑炎10/21/202215NMDAR结构n功能性的
8、NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）nNR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性抗NMDAR脑炎10/21/202216NMDA receptor subunits:function and pharmacology.Neuroscience,2007,7（1）:3947抗NMDAR脑炎10/21/202217NMDAR分布n1、NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑；n2、NMDAR过表达
9、介导神经元死亡和慢性退行性改变.相反低表达会影响精神区的发育function and pharmacology.Neurosci,2007，7（1）:3947抗NMDAR脑炎10/21/202218外周免疫细胞与CNS免疫的交通Nature Neuroscience 15,10961101(2012)(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；（2）血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔；(3）通过毛细血管静脉直接进入CNS组织 Immune surveillance in the central nervous system。NatNeurosci.2012;15:1096101抗NMDAR脑炎10/
10、21/202219发病机制n抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度n与抗体滴度呈正相关；能选择性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。抗NMDAR脑炎10/21/202220The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-74n绿色 NMDA受体n蓝色 AMPA受体n抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应抗NMDAR脑炎10/21/202221发病机制Anti-NMDAR autoimmune encephalitis Brain and Developme
11、nt.抗NMDAR脑炎10/21/202222脑内神经递质平衡的紊乱n1.NMDAR减少 GABA能神经元失活（富含此受体）胞外谷氨酸水平增高 额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四肢的不自主及刻板动作）n2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络 低通气n3.影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能系统，出现自主神经功能紊乱相关表现抗NMDAR脑炎10/21/202223临床表现n主要表现为逐渐发展的多级症状n早期出现精神改变或惊厥发作n继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等抗NMDAR脑炎10/21/202224精神症状n儿童多因一些非精神
12、症状，如语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作等；n对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应；n烦躁与焦虑状态交替抗NMDAR脑炎10/21/202225运动障碍n以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为流口水、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸等动作；n可伴有复杂性或刻板性动作(肌张力不全表现）：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作等抗NMDAR脑炎10/21/202226语言障碍n进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿减少)到后来的缄默n患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语综合征抗NMDAR脑炎10/21/202227惊厥n在儿童表现最突出，常是儿童
13、就诊的主诉n常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电抗NMDAR脑炎10/21/202228睡眠障碍n在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠n睡眠的好转往往提示疾病好转；n恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。抗NMDAR脑炎10/21/202229自主神经功能紊乱及通气障碍自主神经功能紊乱及通气障碍n成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓等n唾液分泌过多、发热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程n通气障碍，儿童相对较少见抗NMDAR脑炎10/21/202230各年龄组首发症状Lancet/neur
14、ology Vol 12 February 2013抗NMDAR脑炎10/21/202231起病一月内不同年龄组症状分布Lancet/neurology Vol 12 February 2013抗NMDAR脑炎10/21/202232临床分期n前驱期：平均5 d，类感冒症状；n癫痫发作期：常以惊厥或惊厥持续状态就诊n无反应期：语言减少n运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等n恢复期：逐级化，与症状出现顺序相反抗NMDAR脑炎10/21/202233辅助检查n影像学无特异性n多数儿童患者头颅MRI检查无明显异常 50%病例无异常（33%异常-2013
15、年研究）部分患者可有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号：海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓n抽搐严重而顽固者有报道出现局灶性脑萎缩抗NMDAR脑炎10/21/2022347岁，女性抗岁，女性抗NMDAR脑炎患儿，脑炎患儿，T2flair及及DWI序列左颞区高信号序列左颞区高信号 Miya K et al.Anti-NMDAR autoimmune encephalitis.Brain Dev(2013)抗NMDAR脑炎10/21/202235单疱脑炎1月后患抗NMDAR脑炎.岛盖、颞叶和基底节区 T2/FLAIR高信号（A-D），患抗NMDAR后，病灶并未见
16、明显改变(,EH).J Pediatr.2013 April;162(4):850856.抗NMDAR脑炎10/21/202236辅助检查n脑电图 多数患者存在脑电图异常，背景表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电；约13的患者可表现为特异性的刷 部分患儿在NREM期出现广泛性或节律抗NMDAR脑炎10/21/202237脑电图特点 extreme delta brush(EDB).Neurology,2012;79;1094-1100.抗NMDAR脑炎10/21/202238NREM期出现广泛性或节律抗NMDAR脑炎10/21/202239NREM期出现广泛性或节律抗NMDAR脑炎10
17、/21/202240辅助检查n脑脊液 非特异性炎症反应，87%儿童患者细胞数增多，绝大多数200/mm3,单核为主；蛋白轻度升高或正常 60脑脊液蛋白寡克隆带阳性。绝大多数血清和脑脊液中均可检测到NMDAR抗体（95%），CSF中抗体水平与病情密切相关；n脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义n急性期没有仅血抗体阳性者抗NMDAR脑炎10/21/202241其他辅助检查n寻找肿瘤相关依据：肿瘤相关标志物，Hu-Yo-Ri全套副肿瘤抗体，CEA,AFP,-HCG、NSE、尿VMA定性等 影像学排查：胸部CT、腹部增强CT、盆腔B超等n与其他类型脑炎鉴别依据：病原学、ENA谱（Sm、RNP、SSA、S
18、SB、Jo-1、Scb-70）、甲状腺抗体n与其他代谢障碍鉴别依据：乳酸、血、尿代谢筛查抗NMDAR脑炎10/21/202242不同年龄组肿瘤发生率抗NMDAR脑炎10/21/202243病毒性脑炎急性病程，常有发热，精神、运动及语言异常相对少见精神病（新出现）以精神异常为首发症状，未考虑到此病时，常被误诊药物出现木僵、张力失调、口咽部运动时常被认为与多巴胺代谢通路受损相关，常被考虑与药物滥用（氯胺酮、苯环利定（NMDAR拮抗剂）、中毒等相关NMS（精神病药物恶性综合征）意识改变、木僵、发热及植物神经功能紊乱提示NMS，尤其此病早期应用精神安定类药物停药后有时会表现更明显。但张力失调及紧张症存
19、在提示抗NMDAR脑炎边缘叶脑炎无张力失调及中枢性通气障碍。MRI及EEG提示病变局限在颞叶迟发性孤独症表现为认知倒退、语言功能缺失及孤独症样行为。预后差，对免疫治疗无反应。Kleine-Levin综合征表现为睡眠过度、强迫性摄食过度、淡漠及幼稚行为。可以为病程中暂时性表现先天代谢异常型戊二酸尿症、线粒体病（Leigh）、Wilson等，肌酸转运缺陷综合征，急性或亚急性起病，可有锥体外系表现单胺神经递质异常多巴胺、5-HT缺乏会导致椎体及椎体外系表现，CSF神经递质的检测 鉴别诊断抗NMDAR脑炎10/21/202244治疗n一线治疗 IVIG、皮质激素、血浆置换；单独或联合 IVIG 0.4
20、g/kg/天5天 每月甲基泼尼松龙冲击，20mg/kg/天，连用5天 血浆置换 联合：最常用甲基泼尼松龙 IVIG（44%一线治疗病人需要联合治疗）肿瘤切除 抗NMDAR脑炎10/21/202245治疗n二线治疗 利妥昔单抗（美罗华，Rituximab):375mg/m2,每周一次，连用4次左右；环磷酰胺（CTX）：750mg/m2，每月治疗，共3-12次不等；抗NMDAR脑炎10/21/202246诊疗流程图抗NMDAR脑炎10/21/202247诊疗流程抗NMDAR脑炎10/21/202248预后与转归n一线治疗后53%在4周开始好转，75-85%恢复或遗留轻度后遗症；20-25%有复发n一线治疗失败予二线治疗者较失败后未治疗者预后明显好n病后2年内78.6%患儿恢复良好，中位数6个月，完全恢复需3年或更长时间；6%死亡n恢复患儿大部分会遗留额叶功能障碍表现n约27%患有严重睡眠障碍 Pediatric Neurology.2013,(112):12291233抗NMDAR脑炎10/21/202249预后良好指标n早期治疗n未转入ICU抗NMDAR脑炎10/21/202250 谢谢聆听!抗NMDAR脑炎10/21/202251
