1、n2005年提出CKD-MBDn2009年第一版n2013年西班牙马德里会议n2016年再次修改，发表于2017年的KI杂志上n指南仍然有不足 一直在修改 越来越完善n2013年中华医学会肾脏病学分会发表了 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导1指导目录指导目录n第一章 定义与基本概念n第二章 慢性肾脏病-矿物质和骨异常的诊断n第三章 慢性肾脏病-矿物质和骨异常的预防和治疗n第四章 慢性肾脏病患者骨质疏松治疗n第五章 肾移植受者相关骨病的诊断和治疗概念的概念的变迁变迁n二十世纪二十世纪20-3020-30年代，德国科学家首先发现肾衰竭患者会年代，德国科学家首先发现肾衰竭患者会出现骨的病变出现骨的病
2、变n1940s1940s，北京协和医院刘士豪，北京协和医院刘士豪教授提出肾性骨营养不良教授提出肾性骨营养不良（Renal osteodystrophyRenal osteodystrophy）的概念）的概念n后来后来多采用多采用“肾性骨病肾性骨病”或或“肾性骨营养不良肾性骨营养不良”术语，术语，但但不能全面包含钙、磷代谢紊乱的内容不能全面包含钙、磷代谢紊乱的内容n20052005年年KDIGOKDIGO协调委员会协调委员会召开矿物质召开矿物质代谢及其骨代谢及其骨病会议，病会议，会上会上提出提出统一使用术语统一使用术语“慢性肾脏病慢性肾脏病-矿物质和骨异矿物质和骨异常常”(Chronic Kid
3、ney Disease-Mineral and Bone(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone DisorderDisorder，CKD-MBD)CKD-MBD)n肾性骨营养不良：（Renal Osteodystrophy ROD）：CKD时存在和加重的一系列骨异常，可以导致骨脆性增加和骨折、矿物质代谢异常和骨外表现，特指与CKD相关的骨病理学改变，有纤维性骨炎、骨软化症、无动力性骨病和混合性骨病、轻度骨损害等类型。nRODROD是是CKD-MBDCKD-MBD的一个组成部分的一个组成部分 当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD 当进入
4、透析阶段，几乎100%患者均有ROD。n慢性肾脏病矿物质和骨代谢障碍慢性肾脏病矿物质和骨代谢障碍(CKD-MBD)(CKD-MBD)：是指与：是指与RODROD相关的一些临床相关的一些临床、生化指标和影像学异常更广义的临床综合征、生化指标和影像学异常更广义的临床综合征。20052005年年KDIGO RODKDIGO ROD研讨会上对研讨会上对RODROD的定义、评估和分类的建议的定义、评估和分类的建议20052005年年KDIGO RODKDIGO ROD研讨会上对研讨会上对RODROD的定义、评估和分类的建议的定义、评估和分类的建议n分类原则n疾病名称n病理生理分类n高转换骨病n低转换骨病
5、n病理解剖分类n纤维性骨炎n无动力骨病 软骨病n病因学分类n甲旁亢n甲旁低 活性VD缺乏n混合性骨病n铝中毒 骨软化、动力缺失性骨病（无力型骨病）ROD ROD的临床分类的临床分类肾性骨营养不良的主要类型肾性骨营养不良的主要类型n纤维性骨炎 特征：骨转运速度加快,成骨及破骨均加速,骨小梁周围过度纤维化,形成纤维囊性骨炎n骨软化症 低转换率，矿化异常，骨量下降n无动力性骨病 转换率低，矿化正常，骨量正常或降低 特征：骨形成减少,骨样组织减少,骨小梁周围纤维化缺失,成骨细胞及破骨细胞均减少，PTH常小于100pg/ml低转换型骨病发病机制低转换型骨病发病机制n骨软化 1,25(OH)2D3缺乏 铝
6、中毒导致矿化障碍和非动力性骨病n非动力性骨病 机制未明，易患因素有老年，CAPD 糖尿病，甲状旁腺切除 过多使用1,25(OH)2D3治疗 氟和铁中毒等CKD-MBD相关概念相关概念n继发性甲旁亢 是指在某些慢性疾病情况下，甲状旁腺长期受到低钙血症，低镁血症，高磷血症的刺激，分泌过量的PTH的慢性代偿性综合症。常见疾病：慢性肾病，肾小管酸中毒，Fanconi综合症，肝衰竭 肠吸收不良综合症，维生素D缺乏或抵抗，妊娠，哺乳n三发性甲旁亢 是指在继发性甲旁亢基础上，部分增生组织 转变成腺瘤伴分泌过多的PTH，引起高钙血症。其病因与继发性甲旁亢相同，临床表现与原发性甲旁亢相似。nPTH升高是SHPT
7、的决定因素，其升高程度与骨病严重程度相一致n高转换性骨病PTH增高更显著n但极少数高转换性骨病，iPTH不升高或升高不明显-iPTH-iPTH是全段的是全段的PTHPTH，并不真正代表活性的，并不真正代表活性的PTHPTH，故，故SHPTSHPT时，活性时，活性PTHPTH增高而增高而iPTHiPTH不高不高n低转换性骨病PTH增高不明显或偏低 n也有低转换性骨病时血iPTH升高-iPTH-iPTH其中包括了羧基段，可以拮抗其中包括了羧基段，可以拮抗PTHPTH对骨的作用，故即使对骨的作用，故即使PTHPTH增高也是低转化增高也是低转化继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进（Second
8、ary hyperparathyroidism,SHPT）继发性甲旁亢的临床表现继发性甲旁亢的临床表现p早期可没有明显的症状。p骨骼系统(纤维囊性骨炎、骨痛、骨折、骨畸形关节病变)骨痛和近端肌无力。骨痛常为全身性，以下半身的持重骨更明显，多见于腰背、髋部和下肢，也可有四肢疼痛。p软组织钙化（转移性钙化、心血管钙化、自体坏死）钙质在体内不同的部位沉积，最常见为关节周围钙化，引起急性关节炎和关节周围炎症，当钙磷乘积很高时还可能有软组织钙化，在血管中的钙化常见于小动脉和中动脉内壁，弥散性分布，会严重影响中小血管的弹性，可出现手指、趾、股部缺血性坏死和皮肤溃疡。继发性甲旁亢的临床表现继发性甲旁亢的临床
9、表现CKD-MBD相关概念相关概念nCKDCKD患者骨形态学的改变患者骨形态学的改变n可定量测定骨活检组织形态学改变可定量测定骨活检组织形态学改变Moe S.,et al.Kidney Int 69:1945,20062022-10-21肾性骨营养不良（肾性骨营养不良（Renal Osteodystrophy）CKD-MBD(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder)由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常的临床综合征，由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常的临床综合征，可出现以下一项或多项表现可出现以下一项或多项表现 n钙、磷、钙、磷、P
10、THPTH或维生素或维生素D D代谢异常代谢异常n骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常n血管或其它软组织钙化血管或其它软组织钙化CKD-MBD相关概念相关概念n动脉钙化：可以发生在动脉的内膜和中膜。n内膜钙化也常发生于非CKD的动脉粥样硬化患者，它常引起心肌梗死、心绞痛及脑卒中。n中膜钙化是矿物质弥漫沉积在动脉壁的中膜，主要见于CKD患者，它常导致动脉僵硬及高血压，增加左心室负荷。n钙化性尿毒症性小动脉病 指一种特殊的发生于皮肤小动脉的中膜钙化，导致小动脉腔高度狭窄及闭塞，皮肤组织因缺血而出现溃疡及坏疽。慢性肾脏病慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊断矿
11、物质和骨异常诊断nCKD-MBD是一个全身性疾病，临床上出现以下一项或多项表现 1）钙、磷、PTH或维生素D代谢异常 2）骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度异常 3）血管或其他软组织钙化n包括钙磷代谢紊乱和不同种类的骨代谢异常及血管钙化nCKD-MBD可发生于CRF的早期以及中、晚期已行透析治疗的病人。可有不同的病理改变及临床表现。慢性肾脏病慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊断矿物质和骨异常诊断nCKD-MBD的诊断依据主要包括：n实验室生化指标血清钙、磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶活性、25羟维生素D25(OH)D等n骨骼的异常n对血管或其他软组织钙化的评估等血清钙PTHPTH25(OH)V
12、D325(OH)VD3血清磷CKD-MBD相关概念相关概念n高磷血症：血清磷水平超过实验室所设定的正常值高限（1.45mmol/L）。n低磷血症：血清磷水平低于实验室所设定的正常值低限（2.50mmol/L）。n低钙血症：患者校正的血清总钙水平低于实验室所设定的正常值低限（正常水平2倍，不可能为低转换骨病 ALP正常，不可能为高转换骨病血清血清2525（OHOH）VD3VD3检测时机检测时机n当iPTH超过CKD各期目标时，即应检测血清25（OH）VD3；如果初次检测值正常需要重复检测（KDOQI）nCKD第3期病人应立即检测iPTH，若iPTH70pg/ml则应检测25（OH）VD3；n血清
13、25（OH）VD3不应40ml/minGFR40ml/min，0.5-1.0g/d0.5-1.0g/dGFR 40-10ml/minGFR 40-10ml/min，1.2-1.5g/d1.2-1.5g/d注意：注意：补钙前控制血磷补钙前控制血磷6.0 mg/dl2.26mmol/L，可考虑短期（2-4周）使用含铝磷结合剂，为了避免铝中毒，禁止反复长期使用含铝磷结合剂。慢性肾脏病患者甲状旁腺功能亢进症治疗流程慢性肾脏病患者甲状旁腺功能亢进症治疗流程钙磷达标是治疗钙磷达标是治疗SHPT的先决条件的先决条件nCKD患者SHPT的治疗可以先控制高磷血症以及维持血钙水平达标，控制血磷和血钙会降低CKD患
14、者的PTH水平。活性维生素活性维生素D及类似物使用指征及类似物使用指征nCKD 3-5期非透析患者，建议如果iPTH水平超过正常上限，首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏。在积极控制可调节因素如高血磷，低血钙和维生素D缺乏的基础上，如果iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D或其类似物治疗。nCKD 5D期患者，如果iPTH水平升高超过目标值，建议使用活性维生素D或其类似物治疗。应密切监测iPTH水平，及时调整活性维生素D或其类似物剂量。活性维生素活性维生素D治疗治疗SHPT的作用机制的作用机制n直接作用 降低降低PTHPTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直
15、接抑制的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTHPTH合成与合成与分泌分泌 增加甲状旁腺维生素增加甲状旁腺维生素D D受体数受体数 ，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常调定点正常n间接作用 促进肠钙吸收促进肠钙吸收 ，纠正，纠正低钙血症，反馈抑制低钙血症，反馈抑制PTHPTH分泌分泌n对骨作用 作用于骨骼的作用于骨骼的VDRVDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTHPTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛适 应 症nCKD 3CKD 3、4 4、5 5期的患者
16、，血浆期的患者，血浆iPTHiPTH超过相应目标范围时超过相应目标范围时（CKD3期70 pg/ml，CKD4期110 pg/ml，CKD5期300 pg/ml），需给予活性维生素需给予活性维生素D D制剂。制剂。n 活性维生素活性维生素D D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使CaCaP P55 mg55 mg2 2/dl/dl2 2（4.52 mmol4.52 mmol2 2/l/l2 2)。n无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。活性维生素活性维生素D在在CKD-MBD患者中的合理应用患者中的合理应用小剂量持续口服小剂量持续口
17、服n适应症：nGFR正常上限的3 倍（150200pg/ml）血P5.5-6mg/dl(1.83-1.9mmol/L)血Ca正常上限610 倍(300-500pg/ml 以上)或小剂量持续口服无效血P5.5-6mg/dl(1.83-1.9mmol/L),血Ca正常上限610 倍（300-500pg/ml），每次1-2g iPTH 正常上限1020 倍（500-1000pg/ml），每次2-4g iPTH 正常上限20 倍（1000pg/ml），每次4-6g口服冲击疗法口服冲击疗法剂量调整：n如果经治疗1月后，PTH水平没有明显下降，则每周剂量增加2550%；n一旦PTH降到目标范围，剂量减少2
18、550，并根据PTH水平，不断逐渐调整剂量。n最终选择最小的剂量间断或持续给药，维持PTH在目标范围。常见不良反应常见不良反应n血钙及血磷升高 n动力缺失性骨病CKD-MBDCKD-MBD常用药物常用药物钙受体刺激剂钙受体刺激剂(calcimimetic agents)(calcimimetic agents)又称拟钙剂，可以模拟钙作用于组织，通过变构激活人类器官组织中CaRs的敏感性，增加细胞内钙并抑制PTH分泌钙受体刺激剂抑制PTH分泌起效很快,有时仅需要几分钟 三种治疗三种治疗SHPT药物的区别药物的区别帕立骨化醇骨化三醇西那卡塞选择性VDRA非选择性VDRA 拟钙剂作用于甲状旁腺中的V
19、DR，直接减少PTH分泌作用于全身的VDR，直接减少PTH分泌增加甲状旁腺中CaSR的敏感性，从而减少PTH分泌对骨钙吸收和肠道钙磷吸收影响小可单药治疗增加骨钙吸收和肠道钙磷吸收可单药治疗或联合治疗减少血钙浓度常和非选择性VDRA联合治疗给药前iPTH 1,500 pg/mLCaP 100 mg2/dL2Zerbi S.,et al.,J Clin Endocrinol Metab 93:1121,2008西那卡塞（30-60mg)给药6个月后iPTH 350 pg/mLCaP 60 mg2/dL2 西那卡塞给药后，巨大钙化西那卡塞给药后，巨大钙化消失消失西那卡塞给药35周后西那卡塞给药35周
20、后给药前给药前Velasco N.,et al.,Nephrol Dial Transplant 21:1999,2006外周小动脉、栓塞、纤维化、炎症、局部坏死等所致西那卡塞可降低PTH、Ca和P，因此治愈了钙过敏甲状旁腺切除术指征甲状旁腺切除术指征nCKD 3-5D期合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进，建议行甲状旁腺切除术。n当出现下列情况，建议择期行甲状旁腺切除术：niPTH持续大于800pgmL(正常值1662pgmL)n药物治疗无效的持续性高钙和/或高磷血症n具备至少一枚甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径大于lcm并且有丰富的血流n以往对活性维生素D药
21、物治疗抵抗CKD患者易发生血管钙化患者易发生血管钙化n血管钙化是CKD-MBD的组成部分，其在CKD患者中有较高的患病率。n长期接受血液透析的患者，冠状动脉钙化发生率高达90%。n血管钙化增加CKD患者的病残率及死亡率。血管钙化防治血管钙化防治-防治高磷血症防治高磷血症n建议控制CKD患者的高磷血症降低血管钙化风险，防治措施包括控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。n长期使用含钙的磷结合剂有加重钙负荷，冠状动脉和主动脉钙化的风险，非含钙磷结合剂在减轻血管钙化方面优于含钙磷结合剂。n指导建议：对合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。血管钙化防治血管钙化防治
22、-防治高钙血症防治高钙血症n建议避免CKD患者高钙血症以降低血管钙化风险。对于高钙血症持续存在患者，不推荐使用含钙磷结合剂，避免增加血管钙化风险。n建议防止高钙血症以降低血管钙化风险，措施包括防止饮食或药物中钙元素的过度摄入以及使用低钙透析液。对于高钙血症持续存在或反复发作的患者，不推荐使用含钙磷结合剂，避免增加血管钙化风险。niPTH水平与血管钙化密切相关，iPTHiPTH水平增高或降低均可导致血管钙化的发生。n控制继发性甲状旁腺功能亢进，维持合理的iPTHiPTH水平有助于防治血管钙化。n建议治疗继发性甲状旁腺功能亢进 措施包括给予活性维生素D及其类似物、拟钙剂或实施甲状旁腺切除手术。应避
23、免长期过大剂量使用活性维生素D及其类似物，引起体内活性维生素D水平过高和过度抑制iPTH水平。使用活性维生素D D及其类似物过程中监测血钙和血磷水平，避免高钙血症和高磷血症发生。血管钙化防治血管钙化防治-防治防治SHPT 2016CKD-MBD更新要点更新要点n骨病诊断手段（骨密度、骨活检）的更新n钙磷代谢异常的治疗（钙磷目标值/磷结合剂）的更新n甲状旁腺激素异常的治疗（PTH/VitD/西那卡塞）的更新n移植后CKD-MBD治疗的更新632016CKD-MBD更新要点更新要点n骨病诊断手段（骨密度、骨活检）的更新n骨密度低的CKD患者更容易发生骨折n肯定了骨活检的重要性，放宽了骨活检的指征n
24、由于骨活检的有创性和技术难度，及相关的研究结果，所以接受双磷酸盐治疗前不再必须进行骨活检642016CKD-MBD更新要点更新要点n钙磷代谢异常的治疗（钙磷目标值/磷结合剂）的更新n钙、磷和PTH对预后的影响是综合性的，所以对CKD-MBD的治疗应综合评估，强调这些生化参数的相互依赖性。n“血磷是CKD-MBD多种发病机制的中心环节”基础理论并未改变n研究显示CKD3a-4“预防性降磷”虽然能将血磷下降，但是动脉钙化的发生增加（包括使用含钙和非含钙的磷结合剂）未能改善预后。652016CKD-MBD更新要点更新要点n2016年修订版建议CKD3a-5D患者应控制高血磷，应使之接近正常水平（2C
25、），但未再强调血磷一定要降到正常水平。nCKD3a-5D期患者降磷治疗应针对血磷进行性升高或持续升高患者。因此降磷治疗仅针对明显髙磷患者。662016CKD-MBD更新要点更新要点n关于磷结合剂n对于CKD3a-5D期成人，建议限制含钙的磷结合剂的使用n对于CKD3a-5D期儿童，应依据血钙水平合理选择降磷治疗方法。n强调磷的饮食来源非常重要，在制定饮食推荐时要考虑磷的来源，高磷血症时，要限制饮食中磷的摄入量。672016CKD-MBD更新要点更新要点n摄入的磷：未加工的动植物来源的天然磷酸盐 加工食品中的磷酸盐 膳食补充剂 无机磷 药物中的磷酸盐n动植物磷与无机磷的生物利用度不同：n动物性磷
26、被吸收大约40%-60%n植物性磷较少吸收，通常为20%-50%n无机磷吸收达100%682016CKD-MBD更新要点更新要点n轻度和无症状的低钙血症可能是无害的，修订版强调了治疗低钙血症应坚持个体化原则，不建议对所有低钙血症进行矫正。n成人CKD3a-5D期患者，建议避免高钙血症。可以容忍轻度和无症状的低钙血症（尤其是在拟钙剂治疗情况下），以避免成人CKD患者钙负荷的增加。n应纠正严重或症状性低钙血症，避免加重骨病、甲旁亢或Q-T间期延长。692016CKD-MBD更新要点更新要点nCKD3-5期非透析患者的最佳PTH水平目前尚不清楚nPTH的适度增加可能是机体对肾功能下降的适应性反应n未
27、修订CKD5D期患者PTH水平维持在正常值上线2-9倍n对成人CKD3-5期非透析患者，不应常规使用骨化三醇及维生素D类似物（帕立骨化醇）n对CKD4-5期严重患者可使用n对CKD5D期患者，建议采用钙敏感受体调节剂、骨化三醇、或维生素D类似物，或联合钙敏感受体调节剂、骨化三醇、或维生素D类似物702016CKD-MBD更新要点更新要点nRCT的研究是修订指南的重要理由和依据n2017版肯定了骨密度检测的意义，放宽了骨活检的适应症，指出在抗骨质疏松药物治疗前并非必须进行骨活检n程度较轻的高血磷、低血钙、高PTH的非透析患者不一定需要积极地药物干预n对于CKD3-5D期患者必须限制含钙磷结合剂的
28、剂量n成人CKD3a-5期PTH升高的非透析患者，不再常规使用骨化三醇及维生素D类似物n拟钙剂、骨化三醇及维生素D类似物均可作为CKD5D患者甲旁亢的一线药物，推荐顺序无先后之分。不否认拟钙剂-西那卡塞对改善预后的潜在益处。71n蘑菇紫菜和海带；黄豆绿豆和小米；n鱼虾鳝鱼和内脏；糙米糙面和奶粉；n坚果葡萄巧克力；汽水可乐和茶叶。n说明：爱喝小米粥的患者发现高磷血症不好控制，换成大米粥后就好多了；黄豆可以做成豆腐，2两豆腐中才含90mg的磷，2两豆浆才含30mg的磷因此每天吃上述豆腐和豆浆是可以的；奶粉中磷很高因此不宜吃，但是牛奶中却含量不高可以喝；坚果中磷含量高因此不宜多吃，浓茶和可乐等碳酸饮
29、料的磷含量均高。1 1、高磷饮食有哪些？北方居民常爱吃食物有：、高磷饮食有哪些？北方居民常爱吃食物有：饮食治疗饮食治疗n冬瓜茄子西红柿；粉皮粉条水萝卜；n苹果木瓜白兰瓜；精米精面和藕粉；n牛肉蛋清和海参；芋头酸奶田鸡肉。n说明：在肉食中牛肉相对其他肉含磷相对低些，其次海参和田鸡肉相对含量低；如果每日蛋白入量0.8g/kg+开同，可显著降低血磷，蛋白少摄入也有助于纠正酸中毒。2 2、低低磷磷饮食有哪些饮食有哪些？饮食治疗饮食治疗n两蛋清可替代肉的营养价值但明显降低血磷，或每日火柴盒大小的肉4块（最好是煮沸后弃汤的）可以有效降低血磷。n食品添加剂中的磷是100%吸收，会比食物表增加30%，因此尽量不吃加工食品、方便食品、外卖午餐和碳酸饮料等。3 3、其他注意事项：其他注意事项：饮食治疗饮食治疗蘑菇、紫菜和海带；黄豆、绿豆和小米龙井、绿茶、巧克力；葡萄（干）、干菇、番茄酱4 4、含钾、含磷均高的北方居民常吃食物含钾、含磷均高的北方居民常吃食物有：有：饮食治疗饮食治疗
