1、肾性贫血诊治肾性贫血诊治一、前一、前 言言 肾性贫血是慢性肾脏疾病的重要临床表现，肾性贫血是慢性肾脏疾病的重要临床表现，是是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗素，有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分。的重要组成部分。重组人促红细胞生成素（重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是临床上）是临床上治疗肾性贫血的主要药物，在我国临床应用已经治疗肾性贫血的主要药物，在我国临床应用已经10余年。促红细胞生成素（余年。促红细胞生成素（EPO）是一种糖蛋白）是一种糖蛋白激素，分子量约激素，分子量约34K
2、D。血浆中存在的。血浆中存在的EPO根据碳根据碳水化合物含量不同，水化合物含量不同，EPO分为两种类型：分为两种类型：型和型和型。型。Prevalence of Anemia in Chronic Kidney Disease in the United StatesStauffer ME,et al.PLoS One.2014 Jan 2;9(1)e84943.贫血患病率随贫血患病率随CKD进展升高进展升高 贫血发生率6050403020100（%）50.353.417.412.28.4期期期期期贫血治疗率（%）45403530252015105012.116.226.520.743期期期期
3、期一项美国大型横断面研究，共纳入12077例成年慢性肾脏病患者.结果发现贫血的发生率随着肾脏病加重从8.4%升高至53.4%，贫血的治疗率明显增加，尤其是CKD期增加至43%。贫血诊断贫血诊断1 1年内年内16.5%16.5%的患者的患者需要接受输血治疗需要接受输血治疗。Vlagopoulos PT,Tighiouart H,Weiner DE,et al.Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes:the impact of chronic kidney dise
4、ase.J Am Soc Nephrol.2005 Nov;16(11):3403-10一项荟萃研究，纳入ARIC（15792例）、CHS（5201例）、FHS（2632例）、Offspring（3863例）等四项社区纵向研究的数据，进行分析。中位随访时间8.6年。结果提示：慢性肾脏病合并贫血较无贫血患者，复合终点增加慢性肾脏病合并贫血较无贫血患者，复合终点增加70%70%，心梗，心梗/致死性冠心病增加致死性冠心病增加64%64%，卒中增加，卒中增加81%81%，全因死亡增加，全因死亡增加88%88%CKD合并贫血较无贫血患者风险比CKD患者合并贫血全因死亡率增加患者合并贫血全因死亡率增加88
5、%4Furth SL,et al.The association of anemia and hypoalbuminemia with accelerated decline in GFR among adolescents with chronic kidney disease.Pediatr Nephrol.2007 Feb;22(2):265-71.一项多中心横断面研究研究对象，纳入1118岁的CKD患者23例，平均GFR为5127 ml/min/1.73 m2(0.850.45 ml/s/1.73 m2研究结果显示：贫血与加速GFR下降有关。贫血组贫血组GFRGFR每年多下降每年多下降
6、8.2ml/min/1.73m8.2ml/min/1.73m2 2结论：贫血患者肾功能下降的进展更快。本研究提示贫血是CKD进展的独立危险因素。提示我们从CKD早期开始进行干预，治疗贫血。GFR年下降(ml/min/1.73m2)贫血加速贫血加速CKD进展进展5 二、二、rHuEPO在慢性肾脏病患者在慢性肾脏病患者治疗中的意义治疗中的意义纠正慢性肾脏病患者贫血纠正慢性肾脏病患者贫血减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症合并症改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力和机体活动能力能降低慢性肾脏病患者的住
7、院率和死亡率。能降低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。三、贫血定义和检查三、贫血定义和检查定义：定义：WHO的贫血诊断标准：的贫血诊断标准：成人女性血红蛋白（成人女性血红蛋白（Hb）12g/dl，成人男性，成人男性 Hb13g/dl。贫血检查时机：贫血检查时机：所有慢性肾脏病患者，不论其分期和病因，都应该定所有慢性肾脏病患者，不论其分期和病因，都应该定期检查期检查Hb。女性女性Hb11g/dl，男性，男性 Hb12g/dl时应时应实施贫血检查。实施贫血检查。贫血检查和评估应该在贫血检查和评估应该在EPO治疗前实施。治疗前实施。三、贫血定义和检查三、贫血定义和检查 贫血实验室检查内容：贫血实验室检
8、查内容：血红蛋白血红蛋白/红细胞压积（红细胞压积（Hb/HctHb/Hct）红细胞指标（红细胞计数、平均红细胞体积、平红细胞指标（红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度等），网织红细胞计数（有条件提倡检测网织红细等），网织红细胞计数（有条件提倡检测网织红细胞血红蛋白量），胞血红蛋白量），铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白），血清铁蛋白），大便隐血试验。大便隐血试验。三、贫血定义和检查三、贫血定义和检查对于慢性肾脏病患者，如发现有其它贫对于慢性肾脏病患者，如
9、发现有其它贫血原因，且血清肌酐血原因，且血清肌酐2mg/dl，则贫血，则贫血最可能的原因是最可能的原因是EPO缺乏。缺乏。如果上述贫血检查提示存在如果上述贫血检查提示存在EPO缺乏或缺乏或缺铁之外的异常，则需要进一步的评估，缺铁之外的异常，则需要进一步的评估，以除外其它贫血原因（见附录：以除外其它贫血原因（见附录：EPO 抵抗原因）。抵抗原因）。四、四、rHuEPO治疗肾性贫血的治疗肾性贫血的靶目标值靶目标值 1、靶目标值：、靶目标值：Hb水平不低于水平不低于11g/dl（Hct 大于大于33%），），目标值应在开始治目标值应在开始治疗后疗后4个月内达到。个月内达到。不推荐不推荐Hb 维持在维
10、持在13g/dl以上。对于以上。对于血液透析患者，应在透析前采取标本检血液透析患者，应在透析前采取标本检测测Hb 浓度。浓度。11Ofsthun et al.Nephrol Dial Transplant.2005;20(Suppl 5):v261(abstract MP204)死亡的相对风险死亡的相对风险*n=41 919*P0.05;*P0.001Hb11g/dL持续时间超过持续时间超过2年年1.00 1.10 1.121.321.52 1.8212因心血管疾病死亡的风险比因心血管疾病死亡的风险比1HbHb水平（水平（g/dLg/dL）n=58 058开始治疗和已规律治疗开始治疗和已规律治
11、疗的患者的患者9.09.49.59.910.010.411.011.411.511.912.012.412.512.913.013.413.513.910.510.91495320.8Regidor et al.J Am Soc Nephrol.2006;17:1181-1191未校正未校正病例组合校正病例组合校正病例组合病例组合&MICS校正校正130369121518212427303336390.300.250.200.150.100.050.00发生复合事件的概率发生复合事件的概率时间（月）时间（月）13.5 g/dL为为Hb目标水平目标水平11.3 g/dL为为Hb目标水平目标水平有
12、风险的有风险的3-43-4期期CKD CKD 患者患者第第1组组 715654587520457355270176101725523第第2组组 717660594539499397293182107674423到达主要复合终点的时间到达主要复合终点的时间事件发生例数：事件发生例数：125 vs.97HR=1.34（1.031.74）Log rank检验检验 P=0.03Singh et al.N Engl J Med.2006;355:2085-2098复合事件：死亡、心肌梗塞、因充血性心力衰竭而住院（除外肾替代治疗）或卒中四、四、rHuEPO治疗肾性贫血的治疗肾性贫血的靶目标值靶目标值伴有缺
13、血性心脏病、充血性心力衰竭等心血伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐管疾病的患者不推荐Hb 12g/dl；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变的患糖尿病患者，特别是并发外周血管病变的患者，需在监测下谨慎增加者，需在监测下谨慎增加Hb 水平至水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb水平。水平。2 2、靶目标值应依据患者年龄、种族、性别、生理、靶目标值应依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其它疾病情况进行个体化调整需求以及是否合并其它疾病情况进行个体化调整Provenzano R,et al.Clin Neph
14、rol.2004 Jun;61(6):392-405.EPO10000IU每周一次治疗非透析贫血患者循证证据每周一次治疗非透析贫血患者循证证据POWER研究是一项前瞻性、多中心、开放性、非随机性研究1557名成人非透析肾性贫血患者Hb10g/l1338名排除219名10000IU4周皮下注射第5周剂量调整Hb增长1g/dl10000IU qwHb增长1g/dl20000IU qwHb13g/dl暂缓用药直至Hb降至12g/dl治疗16周研究目的：评估每周一次重组人促红细胞生成素治疗对CKD患者肾性贫血的疗效和安全性研究人群：Hb10g/dl的成人非透析肾性贫血患者疗效及安全性指标：血红蛋白水平
15、、红细胞压积、血压、输血量、实验室指标（Scr、BUN、微量白蛋白）生活质量评估指标：线性模拟自我评估（LASA）：活力水平、日常活动表现能力、整体生活质量肾脏病 问卷调查（KDQ）研究时间：16周Power 研究Clinical Evaluation of Procrit dosed Once Weekly in patients with anemia due to Early Renal insufficiency每周一次促红细胞生成素治疗早期肾功能不全患者肾性贫血的临床评估15Provenzano R,et al.Clin Nephrol.2004 Jun;61(6):392-405.
16、EPO10000IU显著改善患者显著改善患者Hb水平提高生活质量水平提高生活质量*与基线水平相比具有显著差异，p0.0001与前一阶段相比具有显著差异，p0.0001QOL的改善与Hb升高密切相关，QOL评分随Hb变化呈线性升高趋势。多变量线性回归分析显示Hb变化是生活质量的最显著预测因子（p0.0001）。活力活动表现总体QOL血红蛋白平均LASA评分（mm）80706050403020100基线 第4周 第8周 第12周 第16周13.012.010.09.08.07.06.05.04.02.01.00.0平均血红蛋白水平（g/dl）*10000IU/周治疗4周，Hb平均上升1.1g/dl
17、（p0.0001）89.8%的患者Hb上升1g/dl治疗16周，患者平均Hb从9.1g/dl上升到11.8g/dl16四、四、rHuEPO的临床应用的临床应用 1、使用时机、使用时机：无论透析还是非透析的慢性肾脏病无论透析还是非透析的慢性肾脏病患者，若间隔患者，若间隔2周或者以上连续两次周或者以上连续两次Hb 检测值均低于检测值均低于11g/dl,并除外铁缺乏等其它贫血原因，应开始实施并除外铁缺乏等其它贫血原因，应开始实施rHuEPO治疗。治疗。2、使用途径：、使用途径：rHuEPO治疗肾性贫血，静脉给药治疗肾性贫血，静脉给药和皮下给药同样有效。但皮下注射的药效动力学表现和皮下给药同样有效。但
18、皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度在体内的维优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射疼痛感持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射疼痛感增加。增加。四、四、rHuEPO的临床应用的临床应用对非血液透析的患者，推荐首先选择皮下给药。对非血液透析的患者，推荐首先选择皮下给药。对血液透析的患者，静脉给药可减缓疼痛，增加对血液透析的患者，静脉给药可减缓疼痛，增加患者依从性；而皮下给药可减少给药次数和剂量，患者依从性；而皮下给药可减少给药次数和剂量，节省费用。节省费用。对腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推对腹膜透析患者，由于生
19、物利用度的因素，不推荐腹腔给药。荐腹腔给药。对于对于rHuEPO诱导治疗期的患者，建议皮下给药诱导治疗期的患者，建议皮下给药以减少不良反应的发生。以减少不良反应的发生。使用途径使用途径19从静脉改成皮下给药，减少24%的促红素剂量19Least square mean dose*(ANCOVA;IU/week)No switchIVSCn=487n=63201000200030004000500060007000800090001000024%*(p11 g/dL)的患者比例逐渐升高1-67-12 个月个月13-18ESA-(推荐推荐SC给予重组人类促红细胞生成素给予重组人类促红细胞生成素-10.7%48.354.255.559.002040601-6 个月个月7-12 13-18 个月个月患者（患者（%）回顾期回顾期10.7%任何任何 ESA48.354.255.559.00204060Rath T,Mactier RA,Weinreich T&Scherhag AW(2009).Curr Med Res Opin,25(4);961-970 结结 语语
