1、第九章第九章 心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs 强心药强心药 Cardiotonic agents 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs 降血酯药降血酯药 Antilipidemic drugs 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs第一节第一节 强心药强心药（Cardiac Agents）强心药（强心药（Cardiac agents）：）：是增强心肌收缩
2、力的药物，又称正性肌力药是增强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药（Inotropic Agents），用于治疗心力衰竭。），用于治疗心力衰竭。按化学结构按化学结构分为强心苷类和非苷类强心药两大类。分为强心苷类和非苷类强心药两大类。1 强心苷类（强心苷类（Cardiac glycosides）作用机理：作用机理：可抑制可抑制Na+/K+-ATP酶，使钠泵失灵，细胞内酶，使钠泵失灵，细胞内Na+浓度增高，兴奋浓度增高，兴奋Na+-Ca2+交换系统，使交换系统，使Na+外流增加，外流增加，Ca2+内流增加，结果是细胞内内流增加，结果是细胞内Ca2+量增加，增强心肌量增加，增强心肌收缩力。收缩力。1)由
3、由糖苷基糖苷基与与配糖基配糖基两部分组成两部分组成2)糖苷基部分影响糖苷基部分影响 以以1,4-糖苷键连接糖苷键连接 糖苷基本身并无活性糖苷基本身并无活性。1.1 结构特征和构效关系结构特征和构效关系地高辛地高辛 DigoxinH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHHOHCH33)配糖基部分影响配糖基部分影响 甾核立体构象：顺反顺甾核立体构象：顺反顺OHCH3HCH3HOHHHcis-trans-cis19181716151413121110987654321ABCD 17 位：位：,-不饱和内酯环不饱和内酯环OOOHRHOOO19181716151413121110
4、987654321ABCD20212223242322212017卡烯内酯卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide17 位：位：,-不饱和内酯环不饱和内酯环；内酯环变为；内酯环变为17 位，则活位，则活性降低；双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降性降低；双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性。不饱和氰基取代，保留活性。3OHCH3HCH3HOHHH羟基取代羟基取代 通常通常3 位有位有OH，与糖苷基连接，转为，与糖苷基连接，转为 构型则构型则失活。失活。羟基取代羟基取代通常通常14位有位有OH，若
5、脱水成双键（，若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。）则失活。C14应保持应保持sp3杂化杂化在甾核的其它位置上引入在甾核的其它位置上引入OH8131415OHCH3HCH3HOHHH10131819OHCH3HCH3HOHHH 角甲基角甲基 通常通常10，13 有两个甲基，称有两个甲基，称19-CH3和和18-CH3；19-CH3氧化为氧化为19-CH2OH或或19-CHO，活性升，活性升高；若氧化为高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低；，则活性大大降低；19-CH3脱除，活性大大降低。脱除，活性大大降低。引入双键引入双键5,6 和和16,17 保留作用保留作用8,9 丧失强
6、心作用丧失强心作用56891617OHCH3HCH3HOHHH2.1磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 PDEI（Phosphodiesterase Inhibitors）作用机理：作用机理：选择性抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的选择性抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，细胞内降解，细胞内cAMP含量增加激活多种蛋白含量增加激活多种蛋白酶，使心肌膜上钙通道开放，细胞内酶，使心肌膜上钙通道开放，细胞内Ca2+浓度升高，浓度升高，增加心肌收缩力。增加心肌收缩力。2非苷类强心药（非苷类强心药（Nonglycoside cardiac agents）按作用方式不同又分为磷酸二酯酶抑制剂、按作用
7、方式不同又分为磷酸二酯酶抑制剂、-受体激动剂和钙敏化药。受体激动剂和钙敏化药。氨力农（氨力农（Amrinone）化学名：化学名：5-氨基氨基-(3,4-二吡啶二吡啶)-6(1H)-酮酮 （5-Amido-(3,4-bipyridine)-6(1H)-one）作用：作用：磷酸二酯酶抑制剂。用于急、慢性心功能不磷酸二酯酶抑制剂。用于急、慢性心功能不全。全。NNONH22.2-受体激动剂受体激动剂(-Adrenergic agonists)主要兴奋主要兴奋1-受体，激活腺苷环化酶，使受体，激活腺苷环化酶，使ATP转化为转化为cAMP，促进，促进Ca2+进入心肌细胞膜，增强心肌收缩力。进入心肌细胞膜，
8、增强心肌收缩力。代表药物：代表药物：盐酸多巴酚丁胺盐酸多巴酚丁胺(Dobutamine hydrocholoride)化学名：化学名：()-4-2-3-(4-羟基苯基羟基苯基)-1-甲基丙基甲基丙基氨基氨基乙基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐苯二酚盐酸盐 手性：含一个手性碳，左旋体选择性激动手性：含一个手性碳，左旋体选择性激动1受体和激动受体和激动 1受体，右旋体选择性激动受体，右旋体选择性激动1受体和阻滞受体和阻滞 1受体。药用外消受体。药用外消旋体。旋体。HOHONCH3OHHHCl*临床用于治疗心衰、休克及术后低血压。口服无效。临床用于治疗心衰、休克及术后低血压。口服无效。第二节第二节 抗心律
9、失常药物抗心律失常药物抗心率失常药抗心率失常药(Antiarrhythmic drugs)分为四类：分为四类：I类：类：钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂 II类：类：-受体阻滞剂受体阻滞剂 III类：钾通道阻滞剂，又称延长动作电类：钾通道阻滞剂，又称延长动作电 位时程位时程药物药物 IV类：类：钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂心率失常心率失常(arrhythmic)：心动规律和频率异常。：心动规律和频率异常。心动过速，心动过缓。心动过速，心动过缓。本节主要讨论：本节主要讨论：心动过速。心动过速。1 钠通道阻滞剂分类钠通道阻滞剂分类1.1 钠通道阻滞剂（钠通道阻滞剂（I类抗心律失常药），类抗心律失常药），分为分
10、为IA、IB、IC三个三个亚类。亚类。Ia类：类：抑制钠通道抑制钠通道 延长心室复极期延长心室复极期 延长心肌有效不应期延长心肌有效不应期 代表药物：奎尼丁（代表药物：奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺）、普鲁卡因胺（Procainamide）。）。NHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎 尼 丁 Quinidine (+)8S:9S奎 宁 Quinine (-)8S:9RIB类：类：抑制抑制Na+内流作用弱内流作用弱 促进促进K+外流作用大外流作用大 对心肌复极一般不影响对心肌复极一般不影响 代表药物：代表药物：R药名药名NH
11、COCH2N(C2H5)2利多卡因利多卡因 LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺妥卡胺 TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律美西律 MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南瑞卡南 RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因甲基利多卡因 MethyllidocaineCH3RCH3神经细胞膜稳定作用神经细胞膜稳定作用盐酸美西律（盐酸美西律（Mexiletine Hydrochloride）化学名：化学名：()-1-(2,6-二甲基苯氧基二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐 手性：含有一个手性碳，
12、药用外消旋体。手性：含有一个手性碳，药用外消旋体。CH3CH3ONH2CH3HCl*作用：作用：IB类抗心律失常药。对心肌抑制作用微弱。类抗心律失常药。对心肌抑制作用微弱。用途：临床用于治疗室性心律失常用途：临床用于治疗室性心律失常Ic类：类：抑制钠通道作用较强抑制钠通道作用较强 抑制心肌自律性和传导性，明显延长有效不应期。抑制心肌自律性和传导性，明显延长有效不应期。代表药物：普罗帕酮代表药物：普罗帕酮普罗帕酮合成普罗帕酮合成1.2 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂 III类抗心律失常药，又称延长动作电位时程药物。类抗心律失常药，又称延长动作电位时程药物。作用：主要通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作用
13、：主要通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应期明显延长，从而达到抗心律失常的目的。期明显延长，从而达到抗心律失常的目的。代表药物：胺碘酮、索他洛尔等。代表药物：胺碘酮、索他洛尔等。盐酸胺碘酮（盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）化学名：化学名：(2-丁基丁基-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基二乙胺基)乙乙氧基氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐HClOOCH3IIONCH3CH3作用：作用：III类抗心率失常药物。钾通道阻滞剂。类抗心率失常药物。钾通道阻滞剂。阻阻滞
14、心肌细胞的电压敏感性通道，使滞心肌细胞的电压敏感性通道，使K+外流速率减慢。外流速率减慢。延长动作电位时程和有效不应期。延长动作电位时程和有效不应期。用途：临床用于室上性心律失常、室性早博、室性用途：临床用于室上性心律失常、室性早博、室性心动过速、心室颤动的控制及预防。心动过速、心室颤动的控制及预防。盐酸胺碘酮合成，课本盐酸胺碘酮合成，课本P332P332。第三节第三节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugsI.硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitritesII.钙拮抗剂钙拮抗剂 Calcium antagonists（见抗高血压药物）（见抗
15、高血压药物）III.-受体阻断剂受体阻断剂 -Blockers（见抗肾上腺素药物）（见抗肾上腺素药物）心绞痛：缺血性心脏病的主要症状；是心脏中血氧心绞痛：缺血性心脏病的主要症状；是心脏中血氧供需平衡失调引起。如血氧供应不足或心肌耗氧增供需平衡失调引起。如血氧供应不足或心肌耗氧增加等均可引起心绞痛。加等均可引起心绞痛。心绞痛治疗：药物增加供氧量心绞痛治疗：药物增加供氧量 吸氧；吸氧；或降低耗氧或降低耗氧抗心绞痛药物抗心绞痛药物。OOHHHOHHOHCH3COOHOOHHHHOHOCOCH3OOHHHONO2HOCOCH3OOHHHONO2HOHNaOHH3CSO3HHNO3HOOHOHHOHHO
16、HHOHHOOHHHOHHOHOOHHHONO2HONO2H2SO4HNO3H2SO4硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 合成合成第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物（Antihypertensive Agents）1 交感神经药物交感神经药物 中枢神经药物中枢神经药物 神经节阻断神经节阻断 肾上腺受体拮抗剂肾上腺受体拮抗剂 肾上腺受体拮抗剂肾上腺受体拮抗剂1.1 作用中枢神经药物作用中枢神经药物 特点：脂溶性好，通过血脑屏障，产生中等强度特点：脂溶性好，通过血脑屏障，产生中等强度降压作用。降压作用。类型：类型：2肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 代表药物：代表药物：1）可乐定（盐酸盐）可乐定（盐
17、酸盐）作用机理：药物与作用机理：药物与2受体结合后通过神经节，减受体结合后通过神经节，减少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放而产生少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放而产生降压作用。降压作用。NNHNHClClHClN（2，6二氯苯基）二氯苯基）4，5二氢二氢1H咪唑咪唑2氨盐酸盐氨盐酸盐 2、血管扩张药、血管扩张药 机理：直接松弛血管平滑肌，降低血压，作用较机理：直接松弛血管平滑肌，降低血压，作用较强，不通过调节交感神经和体液系统。强，不通过调节交感神经和体液系统。2.1钾通道调节剂和钾通道调节剂和NO供体药物供体药物 苯并肽嗪类：肽屈嗪（苯并肽嗪类：肽屈嗪（Hydralazine）NNNH
18、NH2肼屈嗪NNNHNH2NHNH2双肼屈嗪机制：机制：激活激活ATP敏感的敏感的K 通道，细胞中通道，细胞中K外流，延长外流，延长K通通道开放时间，去极化。道开放时间，去极化。NO供体药物，供体药物，P277 硝普钠：亚硝酸铁氰化钠，在体内代谢释放硝普钠：亚硝酸铁氰化钠，在体内代谢释放NO，激活血管平滑肌细胞。，激活血管平滑肌细胞。CNCNNCNCNCNOFeNa22+OH2硝普钠2 血管紧张素转化酶抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂：抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素IIII的生成，使血压下降。的生成，使血压下降。阻止缓激肽分解，保持血管舒张状态。阻止缓激
19、肽分解，保持血管舒张状态。血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂：受体拮抗剂：选择性阻断血管紧张素选择性阻断血管紧张素IIII与血管紧张素与血管紧张素IIII受受体（体（ATAT1 1亚型）的结合而发挥抗高血压作用。亚型）的结合而发挥抗高血压作用。抗高血压作用机理抗高血压作用机理代表药物代表药物:卡托普利卡托普利（Captopril）,马来酸依那普利马来酸依那普利（Enalapril maleate）氯沙坦钾氯沙坦钾(Losartan potassium)缬沙坦（缬沙坦（Valsartan）分类：按照药物化学结构分类：按照药物化学结构 带有巯基的；二羧酸类；带有磷酰基。带有巯基的；二羧酸类；带
20、有磷酰基。3.1 血管紧张素转化酶抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂：含有含有SH的的ACE抑制剂抑制剂：卡托普利（：卡托普利（Captopril）L-L-脯氨酸衍生物，有酸性。脯氨酸衍生物，有酸性。Mp 104110Mp 104110 血管紧张素转化酶抑制剂，先导物血管紧张素转化酶抑制剂，先导物九肽替普罗肽。九肽替普罗肽。对各型高血压均有明显的降压作用，可减轻心脏负荷，对各型高血压均有明显的降压作用，可减轻心脏负荷，改善心功能，而心率无明显变化。改善心功能，而心率无明显变化。(P282)(P282)NHSOHCOOHCH2CCONHSHCOOHH3CCH2CCONSHCOOHH3CNO用于高血压
21、和充血性心力衰竭用于高血压和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽，与副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽，与SH有关有关 分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构构型；不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化型；不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物。物。鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色构效关系构效关系SHSH置换为置换为OHOH无活性，无活性，L-L-脯氨酸换成脯氨酸换成D-D-脯氨酸活性降低。脯氨酸活性降低。NHSOHCOOHL-构型活性高，构型活性高，D-构型活性低，构型活性低，为丙氨
22、酸或苯丙氨酸，活性可为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高能更高引入双键后，成平引入双键后，成平面环，可保持活性面环，可保持活性 换成换成-PO3H2，-CONHOH等等基团，活性有所减弱，酯化基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收后脂溶性增强，有利于吸收引入亲脂取代基，增强引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间活性，延长作用时间酯化后活性更高，酯化后活性更高，减少不良反应，减少不良反应，也可用羧基替代也可用羧基替代合成合成H2CCH3OHOCH3COSHCH3OHOSH3COSOCl2CH3ClOSH3COHNOHOH3CSOCH3ONOHO(R,S)12(C6H11)2NHOH-HSO
23、NOHOH CH3(S)2-甲基丙烯酸硫羟乙酸得到甲基丙烯酸硫羟乙酸得到2-甲基甲基-3-乙酰巯基丙酸；乙酰巯基丙酸；2-甲基甲基-3-乙酰巯基丙酸酰氯化，再与乙酰巯基丙酸酰氯化，再与L-脯氨酸反应得酰脯氨酸反应得酰胺异构体混合物；胺异构体混合物；酰胺异构体混合物与二环己胺成盐，因其在硫酸氢钾中酰胺异构体混合物与二环己胺成盐，因其在硫酸氢钾中的溶解度不同而分离；的溶解度不同而分离；碱水解脱去乙酰基得卡托普利。碱水解脱去乙酰基得卡托普利。课本课本P289。3.2 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 由于由于ACE作用广泛，在减少血管紧张素作用广泛，在减少血管紧张素II生生成的同时，也抑
24、制了缓激肽、脑啡肽等生物活成的同时，也抑制了缓激肽、脑啡肽等生物活性肽的灭活，会产生咳嗽、血管神经性水肿等性肽的灭活，会产生咳嗽、血管神经性水肿等副作用。副作用。拮抗血管紧张素拮抗血管紧张素II与受体的作用，可以中止与受体的作用，可以中止血管紧张素血管紧张素II的缩血管作用，同时不会影响的缩血管作用，同时不会影响ACE阻断与其他底物的作用。阻断与其他底物的作用。4、钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers)4.1 1,44.1 1,4二氢吡啶类二氢吡啶类特点：特点：1 1）更高血管选择性；）更高血管选择性；2 2）可针对特定定位血管系统，增加血流量；）可针对特
25、定定位血管系统，增加血流量；3 3）减少迅速降压和交感激活的副作用；）减少迅速降压和交感激活的副作用；4 4）改善和增强抗动脉粥样硬化作用。）改善和增强抗动脉粥样硬化作用。钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键质。收缩偶联中的关键质。钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。作用作用 抗心绞痛、抗心率失常
26、、抗高血压等。抗心绞痛、抗心率失常、抗高血压等。二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系1.1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。作用减弱。2.二氢吡啶环上的二氢吡啶环上的NH不被取代可保不被取代可保持最佳活性。持最佳活性。3.2,6位取代基应为低级烷烃。位取代基应为低级烷烃。4.3,5位羧酸酯基优于其它基团，且位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。择性和作用时间。NHR1OOCHCOOR2H
27、3CR3X12345623二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系5.4位主要影响作用强度，位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。代则活性降低或消失。6.4位位S构型体活性较强。构型体活性较强。7.苯环平面与二氢吡啶环苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性平面的扭角越小，活性越强。越强。NHR1OOCHCOOR2H3CR3X12345623 化学名：化学名：1,4-二氢二氢-2,6-二甲基二甲基-4-(2-硝基苯基硝基苯基)-3,5-吡吡啶二甲酸二甲酯啶二甲酸二甲酯 1,
28、4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl esteCH3COOCH3NHCH3H3COOCNO2硝苯地平（Nifedipine）代表药物：代表药物：合成合成第五节第五节 利尿药物利尿药物利尿药物抗高血压机理：利尿药物抗高血压机理：排钠利水，降低血容量；排钠利水，降低血容量；降低高血压患者的肾上腺降低高血压患者的肾上腺2受体密度，使交感受体密度，使交感神经冲动产生的血管收缩作用敏感性降低；神经冲动产生的血管收缩作用敏感性降低；间接使细胞内钠离子降低，阻止高血压患者的间接
29、使细胞内钠离子降低，阻止高血压患者的钠钙交换倒流，调节血压。钠钙交换倒流，调节血压。1 碳酸酐酶抑制剂（碳酸酐酶抑制剂（Carbonic Anhydrase Inhibitors）发现：磺胺类抗炎药物具有碳酸酐酶抑制作用。发现：磺胺类抗炎药物具有碳酸酐酶抑制作用。减少减少H2CO3的形成，使肾小管内与的形成，使肾小管内与Na交换的交换的H减少，减少，Na、HCO3重吸收减少，重吸收减少，Na排除量增加排除量增加产生利尿作用。产生利尿作用。构效关系：构效关系：1）2位位N上若位上若位H受受1位磺酰基强吸电子作用，呈酸性，位磺酰基强吸电子作用，呈酸性，与碱反应成水溶性盐而制备注射液；与碱反应成水溶
30、性盐而制备注射液；2）6位为吸电子基时（位为吸电子基时（Cl，CF3），利尿作用增强；），利尿作用增强；3）7位磺酰基被置换除去，活性降低或失活；位磺酰基被置换除去，活性降低或失活；4）3,4位饱和键时，作用增强位饱和键时，作用增强10倍；倍；5）3位引入亲脂基团，活性增强，作用时间延长。位引入亲脂基团，活性增强，作用时间延长。NNSOOR1SOONH2R212345678通式：通式：代表药物：氢氯噻嗪代表药物：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide NNHSSH2NClOOOOH第六节第六节 血脂调节药物血脂调节药物Lipid Regulators血脂（血浆和血清中的脂质）：包括胆
31、固醇、甘油三血脂（血浆和血清中的脂质）：包括胆固醇、甘油三酯、磷脂及其与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。酯、磷脂及其与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血浆中脂蛋白：血浆中脂蛋白：乳糜微粒（乳糜微粒（CM）；）；极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）；中等密度脂蛋白）；中等密度脂蛋白 IDL 高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）血浆和血清中的脂质高，在血管壁出现胆固醇和血浆和血清中的脂质高，在血管壁出现胆固醇和胆固醇酯的粥样斑块，是血管壁增厚，官腔缩小，血胆固醇酯的粥样斑块，是血管壁增厚，官腔缩小，血管失去弹性；影响身体各器官血液供应，产生血栓性管失去
32、弹性；影响身体各器官血液供应，产生血栓性疾病；如冠心病、高血压等。疾病；如冠心病、高血压等。1 概述概述2 苯氧乙酸类降血酯药苯氧乙酸类降血酯药 苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制可能与抑制肝脏苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制可能与抑制肝脏甘油三酯的合成、减少甘油三酯的生成有关，或与它甘油三酯的合成、减少甘油三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排们可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。出速率增加有关。氯贝丁酯ClofibrateOClCCOOC2H5CH3CH3药物结构药物结构芳香环中间连接链O CH3CH3CH3OOH羧基或易于水解的烷氧羰基是具
33、有活性的必要条件；羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件；脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性。代亦有活性。分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势构效关系和药物构效关系和药物非诺贝特Fenofibrate苄氯贝特BeclobrateClCH2OCCOOC2H5C2H5CH3ClCOOCCOOCH(CH3)2CH3CH3吉非贝齐GemfibrozilH3CCH3OCH2CH2CH2CCOO
34、HCH3CH3大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。无改变。取代基也并非必须在对位。萘酚平NafenopinOCCH3CH3COOH芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。酸的合成。利贝特LifibrateOClCHCOONCH3OCl在氯贝丁酯的在氯贝丁酯的 碳原子上再引入其它芳基或
35、芳氧基碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平，药效增强。取代基，也能显著降低甘油三酯水平，药效增强。普罗布考ProbucolCSSCH3CH3OHC(CH3)3C(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHOCHSCH3(CH3)3C(CH3)3CHOCOOH以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。代表药物：代表药物：氯贝丁酯氯贝丁酯 Clofibrate OOCH3CH3CH3OCl化学名称：化学名称：2（4氯苯氧基）氯苯氧基）2甲基丙酸乙酯；甲基丙酸乙酯；2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpro
36、panic acid ethyl ester.作用：作用：抑制胆固醇和甘油三酯合成，增加固醇类排泄抑制胆固醇和甘油三酯合成，增加固醇类排泄;还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作的作用。用。思考题思考题1 掌握心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的掌握心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型类型2 强心苷类的结构特点及构效关系。强心苷类的结构特点及构效关系。3 钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系。钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系。4 ACEI的作用及结构特点。的作用及结构特点。5 掌握药物：硝酸异山梨酯、硝苯地平、维拉帕米、普掌握药物：硝酸异山梨酯、硝苯地平、维拉帕米、普鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学名称，性质及应用。学名称，性质及应用。6硝酸酯类药物的作用机制及特点。硝酸酯类药物的作用机制及特点。7苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系。苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系。8根据抗高血压药利血平的化学结构，讨论其稳定性。根据抗高血压药利血平的化学结构，讨论其稳定性。9 掌握药物合成：盐酸碘胺酮，掌握药物合成：盐酸碘胺酮，5单硝酸异山梨醇酯，单硝酸异山梨醇酯，氯贝丁酯，硝苯地平和氨氯地平。氯贝丁酯，硝苯地平和氨氯地平。
