1、Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素I I 受体拮抗剂A nl一、一、ACE 抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利l二、二、Ang拮抗剂拮抗剂 氯沙坦氯沙坦主要学习内容一、A C E 抑制剂l根据根据ACE活性部位的化学结构设活性部位的化学结构设计出的计出的ACE 抑制剂抑制剂可以抑制可以抑制Ang的生成的生成减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活抗高血压药物抗高血压药物l合理药物设计的范例合理药物设计的范例血管紧张素转化酶抑制剂根据A C
2、 E 活性部位的化学结构设计出的Al关键酶关键酶体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系血管紧张素系统统血管紧张素转化酶（A C E）关键酶l导致血压上升导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用强烈的收缩外周小动脉的作用 促进醛固酮的合成和分泌促进醛固酮的合成和分泌 重吸收重吸收Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量血管紧张素I I 导致血压上升l最强的升压活性物质最强的升压活性物质 升压效力比升压效力比NA 强强4050倍倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用仍有收缩血管作用血管紧张素I I 最强的升压活性物质l缓激肽扩张血管、利尿、降低血压缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量
3、存在于血管内皮细胞的膜大量存在于血管内皮细胞的膜表面表面血液中内源性血液中内源性Ang I和缓激肽均可被和缓激肽均可被其转化其转化A C E 即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压A C E 对血压的调节作用血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素I I 受体拮抗剂-课件l巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸l开博通开博通卡托普利巯甲丙脯酸l1-(2S)-2-甲甲基（基（3-巯巯基基-1-氧代氧代丙丙基）基）-L-脯脯氨氨酸酸结构与命名1-(2 S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基l二肽二肽l两个手性碳两个手性碳(S，S)结构特点二肽l1971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽分离纯化出
4、九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯可抑制可抑制ACE 替普罗肽口服无效替普罗肽口服无效发现替普罗肽1 9 7 1 年从巴西毒蛇的蛇毒l1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂合成双电荷酶抑制剂羧肽酶抑制剂研究1 9 7 3 底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：l得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸l对对ACE有特异性抑制作用，但作用有特异性抑制作用，但作用很弱很弱琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸l合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍
5、生物，研究构效关系l具有高抑制活性都是具有高抑制活性都是 模拟模拟C末端的二肽结构末端的二肽结构lD-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍倍二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系l推断推断该酶有该酶有Zn2+用对用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧亲和力更大的基团取代羧基基l巯基烷酰基脯氨酸巯基烷酰基脯氨酸对对ACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大1000倍倍巯基的作用推断lD-3-巯基巯基-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-脯氨酸脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽发现卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（C a pC a p t o p
6、 r i l 与A C E 的作用l第一个第一个口服的口服的ACE抑制剂抑制剂l舒张外周血管舒张外周血管l降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收降低血容量的作用降低血容量的作用药物的作用第一个口服的A C E 抑制剂l皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿失及蛋白尿l与结构中的巯基有关与结构中的巯基有关不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿构效关系血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素I I 受体拮抗剂-课件A C E 对血压的调节作用l直接作用于直接作用于Ang二、血管紧张素I I 受体拮抗剂直接作用于A n g l洛沙坦洛沙坦
7、lLosartanNNClOHNHNNN氯沙坦洛沙坦l2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-（1H-四唑四唑-5-基）基）1，1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇NNClOHNHNNN125411215结构与命名2-丁基-4-氯-1-2-（1 H-四唑-5-l开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素的受体拮抗的受体拮抗剂剂l1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8肽）肽）对受体选择性差对受体选择性差有部分激动作用有部分激动作用发现沙拉新开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂l70s发现发现1-苄基咪唑苄基咪唑-5-乙酸衍生物乙酸衍生物l在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素的受体的
8、受体作用很弱作用很弱有较好的选择性有较好的选择性NNClO-ONO2Na+NNClO-OClNa+发现7 0 s 发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物l找到可以口服，高活性的药物找到可以口服，高活性的药物lLosartanNNClO-ONO2Na+NNClOHNHNNN发现结构改造找到可以口服，高活性的药物l先导化合物的发现先导化合物的发现l先导化合物的优化先导化合物的优化NNClO-ONO2Na+NNClOHNHNNN新药设计先导化合物的发现lLead discovery is the process of identifying active new chemical entities,whi
9、ch by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.L e a d d i s c o v e r y L e a d d i s c o v e r y ilLead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereoelectronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic requi
10、red for clinical usefulness.L e a d o p t i mi z a t i o n L e a d o p t i mi z al第一个上市的第一个上市的Ang拮抗剂拮抗剂 疗效与常用的疗效与常用的ACE抑制剂相似抑制剂相似l具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用抗心衰、利尿作用作用第一个上市的A n g 拮抗剂构效关系l直接阻断直接阻断Ang分子与相应受体的分子与相应受体的结合达到抗高血压作用结合达到抗高血压作用 与与ACE抑制剂减少血液的抑制剂减少血液的Ang分分子数量不同子数量不同评价直接阻断A n g 分子与相应受体的结合达到抗高血压作用
