1、深部真菌感染面临的诸多问题n浙江大学医学院附属第一医院n呼 吸 内 科n沈 毅 弘关注问题一：关于氟康唑的几点疑惑n相对窄谱抗真菌药曲霉、克柔、光滑n1990年上市，20年的广泛临床应用对念珠菌的耐药率有无影响？n合理剂量的使用n念珠菌感染如何合理选择抗真菌药物1980s1白念珠菌白念珠菌76%非白念珠菌非白念珠菌24%201920002白念珠菌白念珠菌54%非白念珠菌非白念珠菌46%光滑念珠菌16%近平滑15%热带10%克柔2%其他3%白念向非白念珠菌的变迁1.Beck-Sagu CM et al.J Infect Dis.1993;167:12471251.2.Pfaller MA et
2、al.J Clin Microbiol.2019;40:852856.1980s1201920002地区地区国家国家作者作者年份年份总数总数白念白念光滑光滑近平滑近平滑热带热带克柔克柔其他其他北美美国Trick682019275959.0%12.011.010.01.27.0美国Pfaller692019204754.0%16.015.010.02.03.0美国Diekema70201925458.5%20.07.011.02.02.0美国Pappas262019159646.0%20.014.012.02.06.0美国Wisplinghoff32019189053.8%18.811.411.
3、12.42.5加拿大St-Germain71201946462.1%16.89.34.52.64.7拉美巴西Colombo72201971240.9%4.920.520.91.111.7欧洲意大利Tortorano73201956958.5%12.814.66.10.97.1法国Richet74201937753.0%11.016.09.04.06.0瑞士Marchetti752019113766.0%15.01.09.02.07.0爱尔兰Boo76201931350.0%18.221.2NDNDND西班牙Almirante23201934551.0%9.023.010.04.03.0挪威Sa
4、ndven772019139369.8%13.25.86.71.63.1意大利Bassetti78201913661.0%9.616.25.11.54.4爱尔兰Metally79201915163.5%17.212.03.3NDND澳洲澳大利亚Chen12019109547.3%15.419.95.14.35.9亚洲印度Xess80201927521.5%17.520.035.53.32.5新加坡Chai2020195228.8%21.29.636.5NDND念珠菌血症菌株分布情况总数白念(%)光滑(%)近平滑(%)热带(%)克柔(%)其他(%)美国(04-08)2019921(45.6)52
5、5(26.0)316(15.7)163(8.1)51(2.5)43(2.1)法国(05-06)305(107)174(57.0)51(16.7)23(7.5)15(4.9)16(5.2)11(3.6)五国(01-06)200112(52.0)38(19.0)21(10.5)18(9.0)6(3)5(2.5)1.Horn DL,et al.Clin Infect Dis 2009;48:1695.2.Leroy O,et al.Crit Care Med 2009;37:1612.3.Holley A,et al.Int J Antimicrob Agents 2009;33:554e.深部真菌
6、病病原体现状n北京协和医院n南京军区总医院n中国医大附属一院n中国医大附属二院n浙江省人民医院n浙江大学附属一院n中山大学附属一院n中山附属二院n江苏省人民医院n上海第一人民医院n北大医院n解放军304医院6种抗真菌药物体外敏感性研究深部真菌病病原体现状n白念珠菌 152n热带念珠菌 91n光滑念珠菌 77n近平滑念珠菌 61n克柔念珠菌 17n无名念珠菌 5n季也蒙念珠菌 2n挪威念珠菌 1n毛孢子菌属50n新生隐球菌24n罗伦隐球菌1n浅白隐球菌1n烟曲霉50n黄曲霉35n黑曲霉17584株：无菌部分（80%）、下呼吸道分离株102174067020192009协和医院酵母菌构成比华山医院
7、10年间念珠菌血症的菌种分布54.1%18.3%10.1%10.1%7.3%白念热带近平滑光滑其他浙医一院2009年主要真菌分离结果n念珠菌3802（92）曲霉195（5）白色3013（80）烟曲霉97 热带344 黄曲霉20 光滑295（8）黑曲霉2 克柔56 未分型76 近平滑38深部真菌病病原体现状n曲霉发病率在上升，尤其在粒缺、HSCT、SOT及危重症患者中，死亡率高n念珠菌仍然是最主要的病原体念珠菌占美国院内感染致病菌的第6位，院内血行感染的第4位。n白念比率有所下降，非白念比率有所上升Candida speciesFluconItraconVoriconFlucytosineAmB
8、CandinsaC.albicansSSSS SSC.tropicalisS S S SSSC.parapsilosisSSS SS S(to I?)C.glabrataS-DDtoR（1015）S-DDtoR（4653）StoISStoISC.kruseiR S-DDtoR（31）StoIItoRStoISC.lusitaniaeSSS S StoRSGeneral patterns of susceptibility of Candida speciesGeneral patterns of susceptibility of Candida species 氟康唑面临的困惑敏感性下降？氟
9、康唑面临的困惑敏感性下降？nARTEMIS研究2019.6-2019.12134个中心参加，亚太地区28，拉丁美洲16，欧洲66，中/东非11，北美13共收集196508株念珠菌株氟康唑面临的困惑敏感性下降？ARTEMIS数据氟康唑面临的困惑敏感性下降？ARTEMIS数据氟康唑面临的困惑敏感性下降？ARTEMIS数据氟康唑面临的困惑敏感性下降？ARTEMIS数据氟康唑面临的困惑10年念珠菌监测研究数据氟康唑面临的困惑 10年念珠菌监测研究数据氟康唑面临的困惑 10年念珠菌监测研究数据all species 94.5、3.3、2.3C.Albicans98.1、0.93、1.2C.Glabrat
10、a 86.1、8.0、5.9C.parapsilosis-97.6、2.1、0.3C.tropicalis-99.6、0.6、0.520192009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测白念白念R（）I（）S（）20190.90.498.720191.4098.620190010020191.1098.920091.21.297.620192009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测热带热带R（）I（）S（）20191.23.795.120193.6096.420198.5091.5201911.53.884.6200912.56.281.220192009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性
11、检测近平滑近平滑R（）I（）S（）20196.9093.120190010020190109020190010020090010020192009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测光滑光滑R（）I（）S（）201902.997.120196.59.783.920190109020193.815.480.82009019.280.8念珠菌对氟康唑的敏感性n白念对氟康唑保持极高的敏感性（98）n近平滑对氟康唑保持较高的敏感性（90）n热带：国外9299，我院08年之后有所下降，但保持稳定，RI87n光滑：国外敏感86，我院敏感81，RI95氟康唑的合适剂量氟康唑的合适剂量粒细胞正常患者念珠菌血
12、症侵袭性念珠菌病患者的经验治疗推荐氟康唑（负荷剂量800 mg 12 mg/kg，维持剂量400 mg 6 mg/kg）氟康唑的合适剂量氟康唑的合适剂量n肺隐球菌病（无合并隐球菌脑膜炎）患者的治疗 重视念珠菌感染的危险因素n临床决策中理性判断真菌种类n侵袭性念珠菌病的危险因素广谱抗生素使用中心静脉导管留置接受全胃肠外营养ICU患者接受肾脏替代治疗中性粒细胞缺乏使用植入性人工装置免疫抑制剂治疗（激素、化疗药物、免疫调节剂）播散性念珠菌病的治疗策略播散性念珠菌病的治疗策略Spellberg et al.Clin Infect Dis 2019;42:244-251侵袭性念珠菌病确诊/拟诊否否氟康唑
13、棘白菌素类脂质体两性霉素B伏立康唑光滑念珠菌克柔念珠菌（的风险）?否否血液动力学不稳定?是是是是光滑念珠菌感染危险因素HIV 感染、糖尿病糖尿病、长时间住院、手术、导尿、静脉留置导管以及先前使用过抗生素或氟康唑关注问题二：对IFI治疗失败的思考nIFI是我们在医疗实践中面临的严峻考验q病情重q合并症复杂q诊断紧迫性强q诊断手段欠缺，临床症像不典型q治疗选择少IFI治疗治疗失败率失败率高高对IFI治疗失败的思考nIFI治疗失败机率：q侵袭性念珠菌感染 20%-60%q侵袭性曲霉菌感染 40%-70%q侵袭性镰菌病 30%-100%n我们的直接反应：耐药？抗菌谱不能覆盖？换药？加药？n事实：更多的
14、因素导致了IFI治疗失败宿主基础疾病和/或免疫状态、药代/药效学、诊断等对IFI治疗失败的思考对IFI治疗失败的思考n宿主因素是IFI最重要的预后因素，也是治疗失败最常见的原因。基础疾病严重程度（合并症）、免疫抑制状态是否能纠正？u在念珠菌血症中，疾病严重度评分是预后独立预测因子。u血液系统恶性肿瘤患者中，持续粒缺在各种IFI中均是预后差的标志；u在造血干细胞移植受者中，各种重度免疫抑制状态（如：糖皮质激素治疗、移植物抗宿主病和单核细胞缺乏）是重要的预后预测因素。对IFI治疗失败的思考n宿主因素免疫抑制状态的恢复常常预示着治疗的成功运用各类重组免疫因子（粒细胞集落刺激因子、粒-巨核细胞集落刺激
15、因子、粒细胞输注、IFN-）预防治疗失败尚不明确，缺乏充分的循证医学证据。对IFI治疗失败的思考n宿主因素免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)概念：IFI治疗过程中，免疫系统的过度改变可以超过其保护性行为，并导致临床症状恶化。最初的经验：高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)有效抑制HIV复制,重建HIV/AIDS患者的免疫功能,显著降低AIDS相关疾病的发病率和病死率对IFI治疗失败的思考n宿主因素免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRI
16、S)但随着HAART的应用却发现部分HIV/AIDS患者在开始HAART后,尽管血浆HIV载量及CD4+T淋巴细胞计数两项指标均有改善,临床症状却出现恶化甚至死亡。难题：没有特殊的试验能足够正确的诊断IRIS。在重症病例，有必要给予一种免疫抑制剂和如糖皮质激素类的抗炎症药物。对IFI治疗失败的思考n宿主因素免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)IRIS可以发生在以下患者：uAIDS伴IFI感染 HAART治疗中u实体器官移植受者伴隐球菌感染u粒缺乏伴肺部IA治疗中，中性粒细胞快速恢复时抗真菌治疗失败的处理程序抗真菌
17、治疗失败的处理程序关注问题三：COPD与IPAn传统认为IPA是发生于严重免疫抑制宿主的一种疾病，但越来越多的证据告诉我们，IPA是发生于COPD患者、危重症患者等不具有经典高危因素患者的一种机会性感染性疾病。nCOPD是非经典免疫抑制宿主罹患IPA最主要的基础疾病，尤其是GOLD/级COPD是发生IPA的独立预测因子之一。COPD患者IPA发病率nCOPD患者确切的IPA发病率尚不知道严重的基础疾病掩盖了IPA的症状缺乏特异的临床特征缺乏有效的确诊手段缺乏统一的诊断标准缺乏大样本多中心前瞻性的流行病学调查COPD患者并发IA死亡率高David Denning.Aspergillosis wh
18、o gets what,why and when.4th Trends in Medical Mycology.Meersseman et al.Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy.AJRCCM 2019Proven and probable IPA without malignancyCOPD患者IPA发病率单中心数据nGuinea报道：2000.12019.12，共14618位COPD患者入院，其中IPA53位，发病率为3.6/1000 COPD患者Pulmonary aspergillo
19、sis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect，2019COPD患者IPA发病率Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect，20192000：7/10002019:13/1000COPD患
20、者IPA发病率单中心数据nAnn Saudi Med（SCI IF4.57）2019，30（3）：193197n解放军150医院：1100张床位，呼吸科60张床位n2019.102019.11，261位AECOPD患者，2例确诊IPA，3例临床诊断IPA，发病率5/261（1.91），死亡率80我们的数据单中心数据n统计2009.7.12019.5.31以AECOPD为入院诊断的患者共483人n其中7位患者符合IPA临床诊断标准n据此推测：可能发病率为7/483（1.45/100位AECOPD患者）关于COPD与IPAn我们知道的：确实存在，发病率处于上升通道之中n我们不知道的：确切发病率（3
21、.1/1000 1.91/100）？低估？高估？P Samarakoon,AO Soubani.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with COPD:a report of five cases and systematic review of the literature.Chronic Respiratory Disease 2019;5:1927糖皮质激素的角色糖皮质激素的角色Can Respir J,2019;12:199-204糖皮质激素的角色单单/多变量分析显示：多变量分析显示：近期内糖皮质激素大近期内糖皮质激素大剂量使用（剂
22、量使用（700mg）是）是LRT曲霉曲霉培养阳性的培养阳性的COPD患患者发生者发生IPA的预测因的预测因子子Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect，2019糖皮质激素的角色n我们知道的：q糖皮质激素与COPD患者发生IPA密切相关q糖皮质激素的用量及疗程是关键因素：近期累积剂量超过强的松700mg q骨髓移植患者的经验告诉我们：0.25mg/Kg/day vs 0
23、.5mg/Kg/dayn我们不知道的：确切的剂量与时间，日剂量/累计剂量，个体易感性？气道分泌物曲霉分离阳性的意义n呼吸道分离出曲霉菌的临床状态q致病菌q定植q可能进一步发展为侵袭性病变n确切地区分三种状态，有时可能是“不可能完不可能完成的任务成的任务”气道分泌物曲霉分离阳性的意义n气道分泌物曲霉分离阳性提示IPA的概率粒细胞缺乏患者72实体器官移植患者58危重症患者28无经典高危因素患者12为期9月，73个中心ICU参加的研究36/1756呼吸道标本曲霉培养阳性：14例定植，20例侵袭性感染多变量分析显示：COPD（OR2.9）与糖皮质激素是RT曲霉阳性预示IPA的独立的危险因子气道分泌物曲
24、霉分离阳性的意义nGuinea报道：2000.12019.12，因COPD入院患者中LRT曲霉阳性者239位，其中IPA53位，LRT曲霉阳性符合IPA诊断的比例为（53/239，22.1）Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect，2019单中心，ICU患者，2019.12019.8，共104位标本：痰（痰（69）、）、BAL（11）、痰）、痰BAL（7）、活检（8）
25、、其他（9）气道分泌物曲霉分离阳性的意义n我们知道的分离阳性患者死亡率较高危重COPD患者、激素/广谱抗生素使用历史、抗生素治疗无效的肺炎、多次阳性高度重视阴性并不意味着排除IPA定植也具有重要的临床意义：死亡率增高、潜在向侵袭发展的危险性气道分泌物曲霉分离阳性的意义n我们不知道的如何准确区分定植菌与致病菌？根据临床特征判断、分子生物学技术定植状态是否需要治疗？局部治疗是否可行？早期干预能否降低死亡率？气道分泌物曲霉分离阳性的意义n合理的思路不能简单地归为定植，而置之不理进一步全面的评估、密切的观察非常重要HRCTGM试验、G试验纤支镜检查重症患者，立即开始经验性抗真菌治疗定植不一定意味侵袭定
26、植不一定意味侵袭 侵袭多来自于定植侵袭多来自于定植 COPD患者并发IPA的治疗nAmB及其脂质体、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等新型抗真菌药物在肺部组织的分布伊曲康唑伏立康唑2-3卡泊芬净14-7 天天11COPD合并IPA的治疗n目的：目的：评估导致COPD合并IPA患者预后不佳的危险因素及疗效。n结果：结果：2019-2019年57例COPD合并IPA患者总死亡率为71.9%。四项独立因素与不良预后相关(P 70%)。（2）与其它抗真菌药物相比，伏立康唑治疗可更显著改善预后。Antifungal therapy with voriconazole improves outcome in
27、patients with invasive pulmonary aspergillosis and chronic obstructive pulmonary disease.Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747.2009 ECCMID伏立康唑可改善COPD合并IPA患者预后COPD与IPA关于关于COPDCOPD与与IPAIPA，我们现在知道的是：，我们现在知道的是：COPD与IPAnCOPD患者并发IPA对于呼吸科医生是一项重大、严峻的考验诊断、治疗n目前尚无单一的临床证据能可靠地用于诊断n诊断需综合分析多项临床线索，概率诊断n危重症患者诊断不宜控制太严，应及时治疗，反之则不宜无限扩大化
