1、心肌缺血和缺血再灌注损伤 缺血缺血 是指单位时间内的冠脉血流量减少，是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来
2、的有害影响害影响。冠心病基本的生理过程是心肌缺血，故冠心病基本的生理过程是心肌缺血，故又称为缺血性心脏病。又称为缺血性心脏病。心肌缺血和缺血再灌注损伤2心肌缺血的原因心肌缺血的原因1.1.冠脉流量绝对不足冠脉流量绝对不足1)1)冠状动脉阻塞冠状动脉阻塞 冠状动脉粥硬化是引起冠脉冠状动脉粥硬化是引起冠脉阻塞最常见的原因。风湿性及细菌性心内膜炎阻塞最常见的原因。风湿性及细菌性心内膜炎脱落的附壁血栓引起的冠状动脉栓塞，冠状动脱落的附壁血栓引起的冠状动脉栓塞，冠状动脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，也可成为冠脉供血不足的原因。也可成为冠脉供血不足的原因。2
3、)2)冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛（冠状动脉痉挛（CASCAS）是指）是指各种原因引起的节段性或弥漫性的、可逆的冠各种原因引起的节段性或弥漫性的、可逆的冠状动脉平滑肌层的痉挛性收缩。状动脉平滑肌层的痉挛性收缩。心肌缺血和缺血再灌注损伤3自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱 交感神经兴奋和交感神经兴奋和CACA分泌的增多，通过其正性变力、分泌的增多，通过其正性变力、变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，虽通过腺变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，虽通过腺苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和供氧量增加，苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和供氧量增加，但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，交感神
4、经和但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，交感神经和CACA还能使心内膜层血流转向心外膜层，促进冠脉内血小还能使心内膜层血流转向心外膜层，促进冠脉内血小板聚集与血栓形成，板聚集与血栓形成，CACA类能促进糖原分解及糖酵解，类能促进糖原分解及糖酵解，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，使游离脂肪酸堆积，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，使游离脂肪酸堆积，引起酸中毒。引起酸中毒。心肌缺血和缺血再灌注损伤4 强烈的精神应激可使心室纤颤的阈值降低，诱强烈的精神应激可使心室纤颤的阈值降低，诱发心室纤颤，在早晨及上午易发生心肌缺血，发心室纤颤，在早晨及上午易发生心肌缺血，可能与此时体内可能与此时体内CACA及肾上腺皮质
5、酮分泌处于高及肾上腺皮质酮分泌处于高峰，导致心肌耗氧量增加和冠脉痉挛。交感峰，导致心肌耗氧量增加和冠脉痉挛。交感-肾上腺髓质系统的兴奋是导致肾上腺髓质系统的兴奋是导致CASCAS的原因之一。的原因之一。在冠脉痉挛时，交感和副交感活动均亢进，两在冠脉痉挛时，交感和副交感活动均亢进，两者平衡失调。副交感神经兴奋时有者平衡失调。副交感神经兴奋时有CACA释放，这释放，这是解释副交感神经兴奋引起冠脉痉挛的原因之是解释副交感神经兴奋引起冠脉痉挛的原因之一。一。心肌缺血和缺血再灌注损伤5 内皮细胞功能的异常内皮细胞功能的异常 ACh ACh可使动脉舒张，舒张程度与可使动脉舒张，舒张程度与AChACh浓度成
6、正浓度成正比；但若剥离了内膜，比；但若剥离了内膜，AChACh呈现完全相反的作用，呈现完全相反的作用，冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正常情况下，窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正
7、常情况下，TXATXA2 2与与PGIPGI2 2保持动态平衡，粥样硬化和损伤的血保持动态平衡，粥样硬化和损伤的血管，其内皮细胞受损，管，其内皮细胞受损，PGIPGI2 2减少，而减少，而TXATXA2 2生成增生成增多，导致血小板聚集和血管收缩。多，导致血小板聚集和血管收缩。心肌缺血和缺血再灌注损伤6 其它因素其它因素 剧烈运动、过度呼吸、体位变化、剧烈运动、过度呼吸、体位变化、饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉痉挛。饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉痉挛。冠脉血流量减少的生理与病理因素冠脉血流量减少的生理与病理因素 如心动如心动过速主动脉粥样硬化，主动脉瓣关闭不全等。过速主动脉粥样
8、硬化，主动脉瓣关闭不全等。2.2.冠脉血流量的相对不足冠脉血流量的相对不足 供氧降低或耗氧增加高供氧降低或耗氧增加高原、高空或通风不良的矿井，吸入氧减少；肺通气原、高空或通风不良的矿井，吸入氧减少；肺通气或肺换气功能障碍可致血氧含量降低，红细胞数量或肺换气功能障碍可致血氧含量降低，红细胞数量和血红蛋白含量减少，或血红蛋白变性，使血液携和血红蛋白含量减少，或血红蛋白变性，使血液携氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脱耦联，都可引起组织细胞利用氧能力减弱。或脱耦联，都可引起组织细胞利用氧能力减弱。心肌缺血和缺血再灌注损伤7缺血对心肌的影响缺血对
9、心肌的影响 1.1.心肌收缩能力的降低心肌收缩能力的降低 =引起收缩性减弱的机制是引起收缩性减弱的机制是（1 1）心肌收缩成分破坏）心肌收缩成分破坏（2 2）心肌能量供应不足）心肌能量供应不足 Ca Ca2+2+的转运或是粗、细肌丝的滑行均要消耗的转运或是粗、细肌丝的滑行均要消耗ATPATP，物质的氧化产能过程受阻，物质的氧化产能过程受阻，ATPATP和磷酸肌酸生成减少。和磷酸肌酸生成减少。（3 3）肌浆网提取）肌浆网提取CaCa2+2+的能力下降的能力下降 （4 4）酸中毒）酸中毒 一方面通过一方面通过H H+、CaCa2+2+竞争与肌钙蛋白的结合，使竞争与肌钙蛋白的结合，使CaCa2+2+
10、与肌钙蛋白结合减少，影响兴奋与肌钙蛋白结合减少，影响兴奋收缩耦联，另一方面通过收缩耦联，另一方面通过抑制糖酵解酶的活性，使抑制糖酵解酶的活性，使ATPATP生成进一步减少。生成进一步减少。心肌缺血和缺血再灌注损伤82.2.心肌舒张功能降低心肌舒张功能降低 1心肌缺血、心肌缺血、ATPATP减少，钙泵不能使心肌胞浆内钙离减少，钙泵不能使心肌胞浆内钙离子有效清除，部分钙离子仍然与肌钙蛋白处于结合子有效清除，部分钙离子仍然与肌钙蛋白处于结合状态；正常心室收缩时，肌动球蛋白与状态；正常心室收缩时，肌动球蛋白与ATPATP结合后，结合后，肌动蛋白即与肌球蛋白分离，从而导致心室舒张，肌动蛋白即与肌球蛋白分
11、离，从而导致心室舒张，ATPATP不足使肌动不足使肌动-肌球蛋白复合体不能解离（仍处于肌球蛋白复合体不能解离（仍处于结合状态），心肌在收缩后不能充分松弛，而仍然结合状态），心肌在收缩后不能充分松弛，而仍然处于一定程度的收缩状态，结果心脏的充盈受到影处于一定程度的收缩状态，结果心脏的充盈受到影响。响。心肌缺血和缺血再灌注损伤91足够的冠脉灌流量是促进心室舒张的有足够的冠脉灌流量是促进心室舒张的有利因素，当冠脉灌流不足时，使心室舒利因素，当冠脉灌流不足时，使心室舒张受限。张受限。1心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维化，使心肌顺应性降低，心脏舒张受限。化，使心肌顺应
12、性降低，心脏舒张受限。心肌缺血和缺血再灌注损伤103.3.血流动力学的改变血流动力学的改变 冠脉狭窄处血流阻力增大，冠脉狭窄处血流阻力增大，狭窄远端血管的压力下降，有效灌注压下降，发生狭窄远端血管的压力下降，有效灌注压下降，发生湍流。湍流。4.4.心肌电生理的变化心肌电生理的变化 （1 1）静息电位）静息电位(RP)(RP)降低，传导速度减慢降低，传导速度减慢（2 2）室颤阈降低）室颤阈降低（3 3）ATPATP敏感的的敏感的的K K+通道（通道（K KATPATP）开放）开放 K K离子外流引起离子外流引起动作电位时程（动作电位时程（APDAPD）和有效不应期（）和有效不应期（ERPERP）
13、缩短，改善）缩短，改善供氧与耗氧的平衡。供氧与耗氧的平衡。心肌缺血和缺血再灌注损伤11 （4 4）对缺血、高钾敏感性的变化）对缺血、高钾敏感性的变化 在正常心在正常心脏的内膜、中层和外膜心肌细胞的动作电位形脏的内膜、中层和外膜心肌细胞的动作电位形态、时程不同，并对生理、病理和药物反应也态、时程不同，并对生理、病理和药物反应也存在差异，这种现象称之为电生理异质性。在存在差异，这种现象称之为电生理异质性。在缺血时心内、外膜心肌的反应性不同，外膜心缺血时心内、外膜心肌的反应性不同，外膜心肌的肌的APDAPD缩短较内膜明显，而正常情况下，心缩短较内膜明显，而正常情况下，心外膜心肌的外膜心肌的I IK
14、K和和I Itoto密度大，复极时密度大，复极时K K+外流大，外流大，心外膜的心外膜的APDAPD短于心内膜，心肌缺血使心肌内短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的外膜的APDAPD差值加大，导致室壁的复极离散度差值加大，导致室壁的复极离散度增大（复极过程不均一），在缺血条件下，因增大（复极过程不均一），在缺血条件下，因外膜心肌细胞的外膜心肌细胞的T Ttoto明显增大。明显增大。心肌缺血和缺血再灌注损伤12且且K KATPATP开放早，外膜心肌细胞的开放早，外膜心肌细胞的K KATPATP在缺血在缺血2-5min2-5min时时激活，激活，M M细胞在缺血细胞在缺血5-15min5-15min
15、激活，内膜心肌细胞在激活，内膜心肌细胞在缺血缺血30min30min时激活，激活的幅度也是外膜心肌细胞最时激活，激活的幅度也是外膜心肌细胞最大，缺血状态下，三层心肌细胞的大，缺血状态下，三层心肌细胞的K KATPATP开放时间和程开放时间和程度的差异是构成度的差异是构成APDAPD异质性的原因之一。外膜的异质性的原因之一。外膜的K KATPATP开放早、幅度大，引起开放早、幅度大，引起K K+外流加快，使心肌复极化外流加快，使心肌复极化加快和加快和APDAPD更为缩短，又更为缩短，又M M细胞的细胞的I IK K较内外膜显著减较内外膜显著减小，增加心室跨壁的复极离散度，促进跨壁折返的小，增加心
16、室跨壁的复极离散度，促进跨壁折返的形成和心律失常的发生。因此，缺血时离子电流的形成和心律失常的发生。因此，缺血时离子电流的变化是心室肌跨壁离散度增大的原因。变化是心室肌跨壁离散度增大的原因。心肌缺血和缺血再灌注损伤135.5.血小板功能和血液流变学的变化血小板功能和血液流变学的变化 血液流经冠脉血液流经冠脉狭窄处，横截面积小，血流速度快，因血流速度和横狭窄处，横截面积小，血流速度快，因血流速度和横截面积成反比，而在狭窄远端的血流速度减慢，易形截面积成反比，而在狭窄远端的血流速度减慢，易形成涡流，血小板流向血管壁的边缘，增加血小板的粘成涡流，血小板流向血管壁的边缘，增加血小板的粘着与聚集性，着与
17、聚集性，TXATXA2 2也增加，易形成血栓，血栓形成使也增加，易形成血栓，血栓形成使局部血液中血小板数量和纤维蛋白量减少，可使脾收局部血液中血小板数量和纤维蛋白量减少，可使脾收缩释放血小板，肝代偿性合成纤维蛋白。血小板的粘缩释放血小板，肝代偿性合成纤维蛋白。血小板的粘着和聚集，堵塞狭窄部位，释放着和聚集，堵塞狭窄部位，释放TXATXA2 2收缩血管，使冠收缩血管，使冠脉阻力增加，当血栓阻塞冠脉的分支时，可造成心肌脉阻力增加，当血栓阻塞冠脉的分支时，可造成心肌梗死或心源性猝死。梗死或心源性猝死。心肌缺血和缺血再灌注损伤14 6.6.缺血对心肌代谢的影响缺血对心肌代谢的影响 心肌缺血后导致心肌心
18、肌缺血后导致心肌内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸的氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸链的运的氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸链的运转减慢甚至停止，氧化磷酸化过程减弱，转减慢甚至停止，氧化磷酸化过程减弱，ATPATP生成生成减少。糖酵解增强后减少。糖酵解增强后,乳酸和乳酸和COCO2 2堆积在心肌中引起堆积在心肌中引起酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸氧化受阻，能量氧化受阻，能量生成减少，而且各种对心肌有损害作用的物质（游生成减少，而且各种对心肌有损害作用的物质（游离脂肪酸、脂酰离脂肪酸、脂酰CoACoA、肉毒碱
19、、肉毒碱CoACoA等）也增多。心肌等）也增多。心肌缺血代谢紊乱最主要的变化是高能磷酸化合物生成缺血代谢紊乱最主要的变化是高能磷酸化合物生成明显减少，代谢产物在心肌中堆积。明显减少，代谢产物在心肌中堆积。心肌缺血和缺血再灌注损伤157.7.心肌形态学的改变心肌形态学的改变1 1）可逆性改变）可逆性改变 线粒体：线粒体：ATP ATP减少，基质颗粒减减少，基质颗粒减少或消失；嵴仍保存完整；少或消失；嵴仍保存完整；肌膜：钠钾泵活性下肌膜：钠钾泵活性下降，降，肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖原颗粒明显减少，脂滴相对增加。原颗粒明显减少，脂滴相对增加。2 2
20、）不可逆性改变）不可逆性改变 线粒体肿胀，出现无定形致密线粒体肿胀，出现无定形致密颗粒。颗粒。肌膜微小缺损；肌膜微小缺损；肌纤维呈波浪状，肌原肌纤维呈波浪状，肌原纤维出现收缩带。纤维出现收缩带。心肌缺血和缺血再灌注损伤168.8.心肌缺血的分布和演变心肌缺血的分布和演变 （1 1）心内膜易发心内膜易发生缺血生缺血 心内膜下心肌更易发生缺血，不可逆心内膜下心肌更易发生缺血，不可逆性改变先从心内膜下开始，逐渐向心外膜侧扩性改变先从心内膜下开始，逐渐向心外膜侧扩展。（展。（2 2）改善缺血区的血供是关键）改善缺血区的血供是关键 缺血区是缺血区是一个一个“易变区易变区”。（。（3 3）侧支循环的建立和
21、发展）侧支循环的建立和发展 缺血区由于心肌缺血、缺氧和代谢产物以及扩缺血区由于心肌缺血、缺氧和代谢产物以及扩血管活性物质的作用，使缺血区血管扩张，从血管活性物质的作用，使缺血区血管扩张，从而造成缺血区压力明显低于周围区压力，而造成缺血区压力明显低于周围区压力，心肌缺血和缺血再灌注损伤17 这样就可使血液经过侧支循环流入缺血区，这这样就可使血液经过侧支循环流入缺血区，这是缺血心肌底自身调节。有些扩血管药物在离是缺血心肌底自身调节。有些扩血管药物在离体血管中有作用，但用到整体后，缺血区血液体血管中有作用，但用到整体后，缺血区血液供应未能增加，甚至比用药前减少，这种现象供应未能增加，甚至比用药前减少
22、，这种现象称为称为“心肌窃血心肌窃血”。原因是缺血区的动脉已在。原因是缺血区的动脉已在腺苷作用下强烈的扩张，此时再用扩张冠脉的腺苷作用下强烈的扩张，此时再用扩张冠脉的药物也难以奏效；而非缺血区域内没有腺苷堆药物也难以奏效；而非缺血区域内没有腺苷堆积，故发生扩冠作用的药效，所以血液更多地积，故发生扩冠作用的药效，所以血液更多地流向非缺血区域，似乎是流向非缺血区域，似乎是“窃窃”走了缺血区域走了缺血区域的血液。的血液。心肌缺血和缺血再灌注损伤18（4 4）原来供血冠状动脉再通）原来供血冠状动脉再通 供应梗塞区的冠状动脉供应梗塞区的冠状动脉血管由于血栓自溶，或给予溶血栓药物，或血管痉挛解血管由于血栓
23、自溶，或给予溶血栓药物，或血管痉挛解除，可使原血管再通。应该指出，原阻塞的血管即使恢除，可使原血管再通。应该指出，原阻塞的血管即使恢复了血液供应，也远非正常供血。这是因为：复了血液供应，也远非正常供血。这是因为：病变病变管腔仍存在病理性狭窄，一旦心肌组织需氧量增加时，管腔仍存在病理性狭窄，一旦心肌组织需氧量增加时，仍会使受损的心肌细胞因缺血、缺氧而坏死。仍会使受损的心肌细胞因缺血、缺氧而坏死。在管在管腔病变处易再次形成血栓或出血而发生阻塞。腔病变处易再次形成血栓或出血而发生阻塞。在管在管腔病变平滑肌增厚，内皮细胞受损伤，故对任何局部或腔病变平滑肌增厚，内皮细胞受损伤，故对任何局部或全身性刺激，
24、都可使处于严重狭窄的冠脉发生痉挛或收全身性刺激，都可使处于严重狭窄的冠脉发生痉挛或收缩，造成出血、血栓形成而再次发生梗塞。缩，造成出血、血栓形成而再次发生梗塞。氧从未氧从未梗塞区向缺血区弥散。梗塞区向缺血区弥散。心肌缺血和缺血再灌注损伤19（三）缺血心肌的损伤机制（三）缺血心肌的损伤机制 1.1.能量缺乏能量缺乏 缺血心肌缺血心肌ATPATP含量在正常的含量在正常的35%35%以上时，以上时，缺血性损伤是可逆的，而缺血性损伤是可逆的，而ATPATP含量如降至正常的含量如降至正常的20%20%，钙泵功能障碍，使胞浆游离钙浓度增加形成钙超载，钙泵功能障碍，使胞浆游离钙浓度增加形成钙超载，ATPAT
25、P不足也可使细胞膜上的钠泵功能减弱，大量钠不足也可使细胞膜上的钠泵功能减弱，大量钠离子进入细胞内引起心肌细胞水肿。离子进入细胞内引起心肌细胞水肿。心肌缺血和缺血再灌注损伤20 2.2.钙超载钙超载 （1 1）ATP ATP合成减少合成减少 离子泵的功能减弱，离子泵的功能减弱，可导致可导致CaCa2+2+i i增加。增加。CaCa2+2+泵不能将胞浆内的泵不能将胞浆内的CaCa2+2+主动主动转运到细胞外和肌浆网内；转运到细胞外和肌浆网内；NaNa+-K-K+泵功能减弱，细泵功能减弱，细胞内胞内NaNa+增加，此时增加，此时NaNa+既可通过线粒体膜上的既可通过线粒体膜上的NaNa+-CaCa2
26、+2+交换，使交换，使CaCa2+2+从线粒体转运到胞浆，又可以通过从线粒体转运到胞浆，又可以通过细胞膜上的细胞膜上的NaNa+-Ca-Ca2+2+交换，使细胞外的交换，使细胞外的CaCa2+2+进入细胞进入细胞内，导致内，导致CaCa2+2+i i增加，形成钙超载。（增加，形成钙超载。（2 2）NaNa+-H-H+交交换增加换增加 有减轻酸中毒的作用，细胞内有减轻酸中毒的作用，细胞内NaNa+浓度升高，浓度升高，又激活又激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换，导致交换，导致CaCa2+2+超载。（超载。（3 3）儿茶酚）儿茶酚胺增多胺增多 通过通过和和受体引起受体引起CaCa2+2+内流增加
27、，内流增加，心肌缺血和缺血再灌注损伤21 3.3.自由基生成增多自由基生成增多 4.4.酸中毒引起的心肌损害酸中毒引起的心肌损害 5.5.细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加 心肌缺血和缺血再灌注损伤22（四）心肌缺血防治的原则（四）心肌缺血防治的原则 1 1.改善供血，减少氧耗改善供血，减少氧耗 采用采用PTCAPTCA、溶栓、溶栓、激光消斑、药物解除冠脉痉挛等治疗手段以激光消斑、药物解除冠脉痉挛等治疗手段以改善缺血心肌的血供。改善缺血心肌的血供。减弱心肌收缩力、减慢心率、减轻心脏前、减弱心肌收缩力、减慢心率、减轻心脏前、后负荷的措施均能降低心肌耗氧量后负荷的措施均能降低心肌耗氧量心肌缺血和缺血
28、再灌注损伤232.2.补充能量来源，改善心肌代谢补充能量来源，改善心肌代谢 采取措施增采取措施增加能量来源，如补充糖酵解底物和加能量来源，如补充糖酵解底物和ATPATP等，等，极化液（葡萄糖，胰岛素和极化液（葡萄糖，胰岛素和KClKCl等等)可显著改可显著改善心肌代谢，同时对恢复膜电位有好处。此善心肌代谢，同时对恢复膜电位有好处。此外，透明质酸酶可加速营养物质向缺血区转外，透明质酸酶可加速营养物质向缺血区转运和促进有害代谢产物排出，糖皮质激素可运和促进有害代谢产物排出，糖皮质激素可稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻细胞水肿，改稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻细胞水肿，改善缺血区氧和能源物质的供应，因此，对缺
29、善缺血区氧和能源物质的供应，因此，对缺血心肌也有一定的保护作用血心肌也有一定的保护作用心肌缺血和缺血再灌注损伤243.3.输注碱性液体输注碱性液体,纠正酸中毒纠正酸中毒4.4.钙拮抗剂和自由基清除剂的应用钙拮抗剂和自由基清除剂的应用心肌缺血和缺血再灌注损伤25二、二、心肌缺血心肌缺血/再灌注损伤再灌注损伤（一）（一）IRI IRI的影响因素的影响因素（二）（二）IRIIRI对心肌的影响对心肌的影响 1.1.心肌超微结构的变化心肌超微结构的变化 质膜破坏、肌原纤维结构破质膜破坏、肌原纤维结构破坏（出现严重收缩带或肌丝断裂、溶解）、线粒体损坏（出现严重收缩带或肌丝断裂、溶解）、线粒体损伤，既破坏膜
30、磷脂也破坏蛋白质大分子及肌原纤维。伤，既破坏膜磷脂也破坏蛋白质大分子及肌原纤维。受损最严重的是生物膜结构，细胞膜、线粒体膜和内受损最严重的是生物膜结构，细胞膜、线粒体膜和内质网膜等被氧化而变性，通透性增大、离子分布和运质网膜等被氧化而变性，通透性增大、离子分布和运转异常，尤其是钙离子大量流入细胞内。细胞内一些转异常，尤其是钙离子大量流入细胞内。细胞内一些酶可以通过膜而漏到细胞间隙，进而经淋巴和静脉到酶可以通过膜而漏到细胞间隙，进而经淋巴和静脉到血液中。血液中。心肌缺血和缺血再灌注损伤26 2 2心肌能量代谢的变化心肌能量代谢的变化 ATP ATP含量在缺血含量在缺血时明显下降，再灌注后时明显下
31、降，再灌注后ATPATP含量虽恢复都非含量虽恢复都非常缓慢，由于常缓慢，由于ATPATP合成的前身物质（腺苷、合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）的含量减少，再灌注肌苷、次黄嘌呤等）的含量减少，再灌注时从局部冲走这些物质。冠状动静脉氧差时从局部冲走这些物质。冠状动静脉氧差减小，与缺血减小，与缺血/再灌注时心肌细胞线粒体受再灌注时心肌细胞线粒体受损有关。线粒体富含磷脂，又是再灌注时损有关。线粒体富含磷脂，又是再灌注时产生自由基的场所，因此，极易引起脂质产生自由基的场所，因此，极易引起脂质过氧化造成线粒体的功能障碍。过氧化造成线粒体的功能障碍。心肌缺血和缺血再灌注损伤273.3.心功能的变化心
32、功能的变化 （1 1）心肌收缩、舒张功能心肌收缩、舒张功能的降低的降低 再灌注时静止张力增高，表现为心室舒再灌注时静止张力增高，表现为心室舒张末期压力（张末期压力（VFDPVFDP）增大；发展张力降低，表）增大；发展张力降低，表现为心室收缩峰压（现为心室收缩峰压（VPSPVPSP）降低，心室内压）降低，心室内压dp/dtdp/dtmaxmax均降低。（均降低。（2 2）再灌注性心律失常）再灌注性心律失常（reperfusion arrhythmia,RPA)reperfusion arrhythmia,RPA)包括室性包括室性期前收缩、阵发性室速及室颤等。心律失常发期前收缩、阵发性室速及室颤等
33、。心律失常发生的时间在松解结扎后（即再灌注）早期多见。生的时间在松解结扎后（即再灌注）早期多见。阻断犬冠状动脉后阻断犬冠状动脉后151545min45min再灌注，心律失常再灌注，心律失常的发生率最高，缺血时间过长，其发生率降低。的发生率最高，缺血时间过长，其发生率降低。心肌缺血和缺血再灌注损伤28 RPARPA发生基本条件是再灌注区必须存在功发生基本条件是再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞能上可以恢复的心肌细胞,这种心肌细胞这种心肌细胞存在越多，心律失常的发生率越高；其存在越多，心律失常的发生率越高；其次，与再灌的速度、压力等有关，犬突次，与再灌的速度、压力等有关，犬突然再灌注时室颤发
34、生率为然再灌注时室颤发生率为75%75%，实施缓慢，实施缓慢再灌注，室颤的发生率为再灌注，室颤的发生率为16.7%16.7%，溶栓治，溶栓治疗属于缓慢再灌注，其疗属于缓慢再灌注，其RPARPA发生率要低些。发生率要低些。另外，还与缺血心肌的数量、缺血程度另外，还与缺血心肌的数量、缺血程度等有关，缺血程度重、缺血心肌多，等有关，缺血程度重、缺血心肌多，RPARPA的发生率高。的发生率高。心肌缺血和缺血再灌注损伤29（三）（三）IRIIRI的发生机制的发生机制 缺血与再灌注损伤是两个不同的病理生理过程，同时缺血与再灌注损伤是两个不同的病理生理过程，同时二者又密切相关。二者又密切相关。1.1.能量代
35、谢障碍能量代谢障碍 心肌缺血时由于心肌缺血时由于ATPATP减少，心肌细减少，心肌细胞维持正常膜二侧离子浓度差的能力减弱（胞维持正常膜二侧离子浓度差的能力减弱（NaNa+泵、泵、CaCa2+2+泵功能下降），这为再灌后发生心肌水肿和钙超泵功能下降），这为再灌后发生心肌水肿和钙超载奠定了基础。缺血时载奠定了基础。缺血时ATPATP大量分解的产物腺苷、肌大量分解的产物腺苷、肌苷、次黄嘌呤在再灌时被洗脱，使心肌失去再苷、次黄嘌呤在再灌时被洗脱，使心肌失去再ATPATP合合成的物质基础，因此，心肌成的物质基础，因此，心肌ATPATP含量在再灌后一段时含量在再灌后一段时间内不能很快回升到正常水平，再灌注
36、间内不能很快回升到正常水平，再灌注20min20min，ATPATP明明显回升，但只接近正常的一半。再灌注显回升，但只接近正常的一半。再灌注2424小时，仍维小时，仍维持在低水平上，只有在再灌注持在低水平上，只有在再灌注4 4天后，天后，ATPATP和总腺苷酸和总腺苷酸才近于恢复，但仍低于非缺血区。另外，线粒体功能才近于恢复，但仍低于非缺血区。另外，线粒体功能受损也是高能磷酸化合物减少的原因。因此，能量代受损也是高能磷酸化合物减少的原因。因此，能量代谢障碍是谢障碍是IRIIRI发生心功能下降的原因之一。发生心功能下降的原因之一。心肌缺血和缺血再灌注损伤30 2.2.自由基的的种类、生成与作用自
37、由基的的种类、生成与作用 氧自由基的常见氧自由基的常见形式是：超氧化物阴离子（形式是：超氧化物阴离子（O O-）、羟自由基）、羟自由基（OHOH）、过氧化氢（）、过氧化氢（H H2 2O O2 2）、单线态分子氧（）、单线态分子氧（1 1O O2 2）以及其他含氧的自由基，如脂质过氧化物（以及其他含氧的自由基，如脂质过氧化物（ROOHROOH）等（表等（表1 1）。正常机体内，氧自由基是生理上必需）。正常机体内，氧自由基是生理上必需的物质，如合成的物质，如合成ATPATP和前列腺素、中性粒白细胞杀和前列腺素、中性粒白细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程，都必需有灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫
38、等过程，都必需有氧自由基。通常氧自由基在体内的生成与清除保持氧自由基。通常氧自由基在体内的生成与清除保持着动态平衡，而且氧自由基在体内存在时间甚短着动态平衡，而且氧自由基在体内存在时间甚短（半衰期仅万分之几秒）。氧自由基的化学性极强，（半衰期仅万分之几秒）。氧自由基的化学性极强，反应剧烈，过量产生对机体造成极大危害，已知许反应剧烈，过量产生对机体造成极大危害，已知许多疾病都与氧自由基量过多有关系。多疾病都与氧自由基量过多有关系。心肌缺血和缺血再灌注损伤31表表1 1 常见的氧自由基常见的氧自由基名 称代 号主 要 作 用超氧化物阴离子O2氧自由基连锁反应的启动者，使生物膜、激素和脂肪酸过氧化。
39、羟自由基OH作用最强的自由基，可破坏氨基酸、蛋白质、核酸和糖类；破坏红细胞（溶血）过氧化氢H2O2过渡型氧化剂，主要使巯基氧化，可氧化不饱和脂肪酸。单线态氧1O2氧分子的激发状态，亲电子性强，在光作用下可由 O2直接产生，对细胞有杀伤作用。脂质过氧化物ROOH易于分解再产生自由基，腐化脂肪，破坏 DNA，可与蛋白质交联使之形成变性交聚物。心肌缺血和缺血再灌注损伤32 过氧亚硝酸根（过氧亚硝酸根（ONOOONOO.）NO NO是精氨酸在一氧化是精氨酸在一氧化氮合酶（氮合酶（nitric oxide synthase,NOS)nitric oxide synthase,NOS)的催化的催化下产生的
40、。单核巨噬细胞、中性粒细胞中的下产生的。单核巨噬细胞、中性粒细胞中的NOSNOS是诱导型的是诱导型的NOSNOS（iNOS),iNOSiNOS),iNOS的活性不需的活性不需CaCa2+2+和和钙调蛋白的参与，而结构型钙调蛋白的参与，而结构型NOSNOS（cNOS)cNOS)的活性需的活性需CaCa2+2+和钙调蛋白的存在，和钙调蛋白的存在，cNOScNOS催化生成的催化生成的NONO没有没有iNOSiNOS多，催化作用时间也短，而缺血多，催化作用时间也短，而缺血/再灌注损再灌注损 伤时，白细胞被激活后伤时，白细胞被激活后iNOSiNOS的活性增强，可大量的活性增强，可大量产生产生NO.NO.
41、心肌缺血和缺血再灌注损伤33 NONO有一个不配对电子，故实质上是一种气有一个不配对电子，故实质上是一种气体自由基。它能与氧自由基反应，产生多体自由基。它能与氧自由基反应，产生多种毒性代谢产物。如种毒性代谢产物。如NONO与与O O2 2反应产生一种氧反应产生一种氧化性更强的自由基，即过氧亚硝酸根化性更强的自由基，即过氧亚硝酸根（peroxynitrite,ONOOperoxynitrite,ONOO)，ONOOONOO-很稳定，很稳定，能扩散到邻近细胞造成强烈的细胞损伤。能扩散到邻近细胞造成强烈的细胞损伤。ONOOONOO在生理在生理pHpH条件下易于质子化生成过氧条件下易于质子化生成过氧亚
42、硝酸（亚硝酸（peroxynitrous acid,ONOOH)peroxynitrous acid,ONOOH)，它，它不稳定，能释放出不稳定，能释放出OHOH和和NONO2 2或经历分子内或经历分子内的重排产生的重排产生NONO3 3。心肌缺血和缺血再灌注损伤34（1 1）缺血）缺血/再灌注时自由基生成增多的机制再灌注时自由基生成增多的机制 1)1)黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多 Ca Ca2+2+进入细胞内进入细胞内激活激活CaCa2+2+依赖性蛋白水解酶，使依赖性蛋白水解酶，使XDXD大量转变为大量转变为XOXO；黄嘌呤氧化酶再催化次黄嘌呤并进而转变为尿黄嘌呤氧化酶再催化
43、次黄嘌呤并进而转变为尿酸的两步反应中，都同时以分子氧为电子接受酸的两步反应中，都同时以分子氧为电子接受体，从而产生大量的体，从而产生大量的O O2 2和和H H2 2O O2 2，使用，使用XOXO的抑制剂的抑制剂（别嘌呤醇），可使缺血（别嘌呤醇），可使缺血/再灌注损伤的发生率再灌注损伤的发生率降低。降低。心肌缺血和缺血再灌注损伤35 2)2)中性粒细胞中性粒细胞 中性粒细胞被激活时，氧中性粒细胞被激活时，氧耗量显著增加，所产生的氧自由基也显著耗量显著增加，所产生的氧自由基也显著增加。内皮细胞释放的氧自由基作用于细增加。内皮细胞释放的氧自由基作用于细胞膜后，产生一些具有化学趋化作用的代胞膜后，
44、产生一些具有化学趋化作用的代谢产物，例如白三烯（谢产物，例如白三烯（LTLT），使局部白细），使局部白细胞增多，粘附后的中性粒细胞也变成了氧胞增多，粘附后的中性粒细胞也变成了氧自由基的另一个重要来源。自由基的另一个重要来源。心肌缺血和缺血再灌注损伤36ATP合成合成钙泵活性钙泵活性细胞内细胞内Ca2+Ca2+依赖性蛋白水解酶激活依赖性蛋白水解酶激活 ADP 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）AMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤 O2 黄嘌呤黄嘌呤+O+H2O2 O2 尿酸尿酸+O+H2O2 缺缺血血再再灌灌注注黄嘌呤氧化酶源氧自由基
45、的生成黄嘌呤氧化酶源氧自由基的生成心肌缺血和缺血再灌注损伤373 3）线粒体）线粒体 Ca Ca2+2+进入线粒体内，使含进入线粒体内，使含MnSODMnSOD减少和活性降低，同时线粒体内的过氧化氢减少和活性降低，同时线粒体内的过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降，导致不断增多的酶和过氧化物酶活性下降，导致不断增多的O O2 2和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟自由基，羟自由基可损伤自由基，羟自由基可损伤DNADNA。此外，缺氧。此外，缺氧时时CaCa2+2+进入线粒体增多，使线粒体功能受损，进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入
46、细细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多。增多。心肌缺血和缺血再灌注损伤38 4 4）儿茶酚胺的增加）儿茶酚胺的增加 交感交感-肾上腺髓质肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚胺一方系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚胺一方面具有重要的的代偿作用，过多的儿茶面具有重要的的代偿作用，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为对机体的有害因素。儿茶酚胺的氧化能对机体的有害因素。儿茶酚胺的氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。产生具有细胞毒性的氧自由基。心肌缺血和缺血再灌注损伤39 5 5）体内清
47、除自由基能力下降体内清除自由基能力下降 抗氧化物的作抗氧化物的作用机制有二：一是直接提供电子，以确保氧自用机制有二：一是直接提供电子，以确保氧自由基还原；二是机体增强抗氧化酶的活性，以由基还原；二是机体增强抗氧化酶的活性，以有效地消除或抵御氧自由基的破坏作用。后者有效地消除或抵御氧自由基的破坏作用。后者包括酶类和非酶类。属于酶类的主要有三种：包括酶类和非酶类。属于酶类的主要有三种：超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SODSOD）、过氧化氢酶（）、过氧化氢酶（CATCAT）、）、谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PXGSH-PX）。）。SODSOD多存在多存在于细胞的线粒体内，作用是
48、将氧自由基歧化，于细胞的线粒体内，作用是将氧自由基歧化，把氧自由基的一半转变成把氧自由基的一半转变成H H2 2O O，另一半转变成，另一半转变成O O2 2，从而就清除了氧自由基。从而就清除了氧自由基。心肌缺血和缺血再灌注损伤40 以后发现以后发现SODSOD中含有不同金属元素，主要有中含有不同金属元素，主要有4 4种：种：ZnZn、CuCu、MnMn、FeFe，如，如CuCu、ZnSODZnSOD在肝脏在肝脏和红细胞最多。和红细胞最多。CATCAT是血红蛋白酶类之一，是血红蛋白酶类之一，作用是分解作用是分解H H2 2O O2 2，并将其清除之。，并将其清除之。GSHGSH是最为是最为重要
49、的代谢中的自由基清除剂，包括含硒和重要的代谢中的自由基清除剂，包括含硒和不含硒两类，也分解不含硒两类，也分解H H2 2O O2 2，并使脂质过氧化，并使脂质过氧化物还原为物还原为H H2 2O O和无害的羟基化合物。因此，和无害的羟基化合物。因此，SODSOD歧化体内的歧化体内的O O，先使之成为，先使之成为H H2 2O O2 2，这是第，这是第一线防御作用，进而由一线防御作用，进而由CATCAT、GSHGSH再分解再分解H H2 2O O2 2和和ROOHROOH，这是第二线防御作用。，这是第二线防御作用。心肌缺血和缺血再灌注损伤41 非酶类抗氧化剂有维生素非酶类抗氧化剂有维生素E E、
50、维生素、维生素C C、辅酶辅酶Q Q、还原型谷胱甘肽（、还原型谷胱甘肽（GSHGSH）、葡萄）、葡萄糖、含硫氨基酸和不饱和脂肪酸等，在糖、含硫氨基酸和不饱和脂肪酸等，在缺血缺血/再灌注损伤时，体内抗氧化酶类及再灌注损伤时，体内抗氧化酶类及抗氧化剂被大量消耗，使自由基的清除抗氧化剂被大量消耗，使自由基的清除不足，最终造成自由基增多。不足，最终造成自由基增多。心肌缺血和缺血再灌注损伤42（2 2）自由基在缺血自由基在缺血/再灌注损伤中的作用再灌注损伤中的作用1 1）脂质过氧化增强损伤生物膜）脂质过氧化增强损伤生物膜 改变膜的结构，改变膜的结构，降低膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶、离子降低膜的流动性
