1、损伤相关模式分子 Polly Matzinger 抗原对机体是否为危险因素，抗原对机体是否为危险因素，以及以及APCAPC的功能状态，乃启动的功能状态，乃启动特异性免疫应答的关键特异性免疫应答的关键2损伤相关模式分子危险模式理论危险模式理论 她认为，她认为，T T细胞和免疫应答如此协调并非因为细胞和免疫应答如此协调并非因为SNSSNS模模型中所谓胚胎期对型中所谓胚胎期对“自己自己”的定义，也不是简威古老的的定义，也不是简威古老的“病原病原”定义，而是由于对细胞损伤的定义，而是由于对细胞损伤的“危险危险”定义。定义。抗原提呈细胞对危险信号（主要是细胞应激、损伤、坏抗原提呈细胞对危险信号（主要是细
2、胞应激、损伤、坏死死)发生应答。这些细胞释放的发生应答。这些细胞释放的DAMPsDAMPs让免疫系统知道哪让免疫系统知道哪里有问题，需要免疫应答。里有问题，需要免疫应答。3损伤相关模式分子免疫应答启动机制4损伤相关模式分子损伤相关模式分子定义：损伤相关模式分子定义：DAMPs是指细胞是指细胞损伤或激活后释放损伤或激活后释放的多种的多种具有免疫调具有免疫调节活性节活性的细胞内分子。又称为报警因子。的细胞内分子。又称为报警因子。器官损伤标志物：器官损伤标志物：ALTTnIVS.DAMPs：ATPST2125损伤相关模式分子 只要有只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍的肝细胞被破坏，就可使
3、血清酶增高一倍 (一一)丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤，丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤，使病情恶化。使病情恶化。(二二)丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。(三三)丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。uALT：uATP：研究发现，肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放研究发现，肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放大量大量ATPATP，引起炎症复合体活化，从而触发细胞因子的，引起炎症复合体活化，从而触发细胞因子的合成和释放，启动并进一步放大炎症反应、激活免疫合成和释放，启动并进一步放
4、大炎症反应、激活免疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化方向方向，对组织愈合、修复与异常重构进行调控。，对组织愈合、修复与异常重构进行调控。6损伤相关模式分子 TnI：涉及心肌坏死 ST2：涉及心肌重构和间质纤维化DAMPsDAMPs在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景！在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景！7损伤相关模式分子损伤相关模式分子分类：损伤相关模式分子分类：u（三）细胞外基质降解产物：透明（三）细胞外基质降解产物：透明质酸和硫酸肝素等质酸和硫酸肝素等u（四）一组以（四）一组以LeaderlessLeader
5、less方式分泌方式分泌的细胞因子：的细胞因子：IL-1IL-1、IL-33IL-33及其受体及其受体物质物质ST2ST2等等u（一）细胞内蛋白分子：（一）细胞内蛋白分子：HMGB-1HMGB-1、HSPHSP、S100S100u（二）非蛋白类嘌呤分子及其降解产物：（二）非蛋白类嘌呤分子及其降解产物：ATPATP、ADPADP、腺苷、尿酸、腺苷、尿酸8损伤相关模式分子DAMPsDAMPs调节炎症反应机制：调节炎症反应机制：（一）直接促进炎性介质释放，调节炎症反应和组织损伤。（一）直接促进炎性介质释放，调节炎症反应和组织损伤。（二）调节固有和获得性免疫发展方向，影响炎症反应发展转归（二）调节固有
6、和获得性免疫发展方向，影响炎症反应发展转归（三）诱导免疫细胞向炎症部位迁移。（三）诱导免疫细胞向炎症部位迁移。（四）增加炎性细胞粘附浸润能力。（四）增加炎性细胞粘附浸润能力。9损伤相关模式分子10损伤相关模式分子一一.高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)B1(HMGB-1)高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白1 1（high mobility group box 1high mobility group box 1，HMGB-1HMGB-1）是一种分子量为）是一种分子量为30kDa30kDa的核蛋白，是普遍存在的核蛋白，是普遍存在于真核细胞核内的染色体结合蛋白，具有类似细胞因于真核细胞核内
7、的染色体结合蛋白，具有类似细胞因子的作用，在无菌性损伤和外源性感染时释放子的作用，在无菌性损伤和外源性感染时释放11损伤相关模式分子HMGB1在感染和缺血时的释放在感染和缺血时的释放 HMGB1 HMGB1是一种在感染的晚期是一种在感染的晚期和和无菌性损伤的早期出现的介无菌性损伤的早期出现的介质。感染激活固有免疫细胞产质。感染激活固有免疫细胞产生生HMGB1HMGB1，其发生有一个严重滞，其发生有一个严重滞后，成为早期后，成为早期TNFTNF响应的下游反响应的下游反应。当组织缺血和其他原因导应。当组织缺血和其他原因导致无菌性细胞损伤时，致无菌性细胞损伤时，HMGB1HMGB1作作为早期调节介质
8、释放反过来激为早期调节介质释放反过来激活后续的活后续的TNFTNF和细胞因子的释放和细胞因子的释放12损伤相关模式分子 S100 S100蛋白一组小分子量（蛋白一组小分子量（10-20kDa10-20kDa）的酸性蛋白）的酸性蛋白质，于质，于19651965年从牛脑中分离的一个亚细胞片段，高浓年从牛脑中分离的一个亚细胞片段，高浓度存在于神经胶质细胞和中枢及周围神经系统的雪旺度存在于神经胶质细胞和中枢及周围神经系统的雪旺细胞以及垂体前叶细胞中，被认为是神经胶质的标记细胞以及垂体前叶细胞中，被认为是神经胶质的标记蛋白。是脑内主要和最具活性的成分。被认为是中枢蛋白。是脑内主要和最具活性的成分。被认为
9、是中枢神经特异性蛋白。神经特异性蛋白。二二.神经胶质细胞特异性蛋白（神经胶质细胞特异性蛋白（S100S100蛋白）蛋白）应用：近年来将测定生物体液中应用：近年来将测定生物体液中S100S100蛋蛋白浓度作为脑损伤的一种标志物。在肿白浓度作为脑损伤的一种标志物。在肿瘤（黑色素瘤）中表达升高。瘤（黑色素瘤）中表达升高。13损伤相关模式分子蛋白蛋白胞外生物学功能胞外生物学功能具有诊断价值的疾病研究具有诊断价值的疾病研究S100A8/S100A9S100A8/S100A9激活巨噬细胞激活巨噬细胞抗微生物活性抗微生物活性诱导诱导CD11bCD11b的表达的表达提高转膜率提高转膜率白细胞迁移白细胞迁移诱导
10、凋亡诱导凋亡感染感染类风湿性关节炎类风湿性关节炎银屑病关节炎银屑病关节炎反应性关节炎反应性关节炎青少年原发性关节炎青少年原发性关节炎囊性纤维化病囊性纤维化病克罗恩病克罗恩病溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎粪便检测肠道炎症粪便检测肠道炎症肾炎肾炎结缔组织疾病结缔组织疾病青少年型皮肌炎青少年型皮肌炎S100A12S100A12上调内皮细胞黏附分子上调内皮细胞黏附分子激活炎性细胞激活炎性细胞抗微生物活性抗微生物活性感染感染类风湿性关节炎和银屑病关节炎类风湿性关节炎和银屑病关节炎青少年原发性关节炎青少年原发性关节炎囊性纤维化病囊性纤维化病炎性肠病炎性肠病川崎病川崎病S100蛋白在其他疾病中的应用蛋白在其他疾病
11、中的应用14损伤相关模式分子三三.HSPHSP l 病理状态，参与炎症及其调节过程，病理状态，参与炎症及其调节过程，HSPsHSPs可直接刺可直接刺激人单核细胞、树突状细胞合成和释放激人单核细胞、树突状细胞合成和释放TNF-TNF-、IL-IL-11、IL-6IL-6和和IL-12IL-12等各种促炎因子，诱导炎性反应等各种促炎因子，诱导炎性反应的发生的发生 ，释放的炎性因子可作为第三信号调节，释放的炎性因子可作为第三信号调节T T细细胞或胞或B B细胞活化，从而激活细胞活化，从而激活/抑制获得性免疫；抑制获得性免疫；HSPsHSPs也可直接作为也可直接作为T T细胞表面细胞表面TLRsTLR
12、s，参与免疫调节。，参与免疫调节。l 非应激状态，非应激状态，HSPsHSPs调节细胞生长、发育、分化和基调节细胞生长、发育、分化和基因转录等过程，作为分子伴侣参与细胞内蛋白质折因转录等过程，作为分子伴侣参与细胞内蛋白质折叠、转运和组装。叠、转运和组装。15损伤相关模式分子HSP90a与肿瘤与肿瘤HSP90a的分泌促进了肿瘤的分泌促进了肿瘤的侵袭。的侵袭。阻断阻断HSP90a分泌能够有效分泌能够有效抑制肿瘤恶化。抑制肿瘤恶化。血浆血浆HSP90a浓度与肿瘤恶浓度与肿瘤恶化程度呈正相关。化程度呈正相关。16损伤相关模式分子 Hsp90Hsp90定量检测试剂盒定量检测试剂盒 2010 2010获医
13、疗器械生产许可证；获医疗器械生产许可证；2011 2011年，检测试剂进入以中国医学科学院肿瘤医院为年，检测试剂进入以中国医学科学院肿瘤医院为组长单位的国内组长单位的国内8 8家三甲医院，进行肺癌治疗检测的临床家三甲医院，进行肺癌治疗检测的临床验证。验证。23472347例样本中包括癌症患者、肺部普通疾病患者、例样本中包括癌症患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。健康人群等）。HSP90HSP90抑制剂，特别抑制剂，特别是是GeldanamycineGeldanamycine格格尔德霉尔德霉素及其衍生物，表现出非常强的抗肿瘤作用素及其衍生物，表现出非常强的抗肿瘤作用。已进入一期临床试验，而且具
14、有可耐受的毒性已进入一期临床试验，而且具有可耐受的毒性HSP90a成果的应用成果的应用18损伤相关模式分子尿酸盐结晶（尿酸盐结晶（MSUMSU）在关节及周围组织沉淀聚集时便形成了痛风）在关节及周围组织沉淀聚集时便形成了痛风 正常生理体液中尿酸溶解度为正常生理体液中尿酸溶解度为70ug/ml70ug/ml，哺乳，哺乳动物体液中尿酸溶解度为动物体液中尿酸溶解度为60ug/ml,60ug/ml,细胞浆中尿酸细胞浆中尿酸的浓度则高达的浓度则高达4mg/ml4mg/ml。四四.尿酸尿酸（Uric acid）细胞受损后可释放出大量尿酸，使受细胞受损后可释放出大量尿酸，使受损组织周围环境中尿酸处于超饱和，尿
15、损组织周围环境中尿酸处于超饱和，尿酸结晶可作为内源性酸结晶可作为内源性DAMPs参与免疫调参与免疫调节，可以刺激节，可以刺激DC成熟，提高成熟，提高CD8细胞免细胞免疫应答能力，还可刺激疫应答能力，还可刺激DC产生产生IL-5，使，使T细胞向细胞向Th2分化，促使体液免疫。分化，促使体液免疫。19损伤相关模式分子 激活激活NodNod样蛋白，活化巨噬细胞中的炎性小体，诱导样蛋白，活化巨噬细胞中的炎性小体，诱导caspase-1caspase-1对对IL-1IL-1前体进行切割，促进前体进行切割，促进I IL L-1-1成熟和成熟和分泌。分泌。IL-1IL-1又可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面又
16、可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面IL-1RIL-1R受体，经由受体，经由NF-KBNF-KB信号通路上调信号通路上调Il-1mRNAIl-1mRNA表达，表达，形成正反馈。持续活化巨噬细胞，促进基质金属蛋白酶、形成正反馈。持续活化巨噬细胞，促进基质金属蛋白酶、氧自由基、趋化因子、细胞因子的产生，使关节处于高氧自由基、趋化因子、细胞因子的产生，使关节处于高炎症状态炎症状态。MSU刺激关节腔产生大量炎性因子机制刺激关节腔产生大量炎性因子机制20损伤相关模式分子 五五.IL-33/ST2IL-33/ST2 IL-33是是IL-1家族的新成员，可刺激不同细家族的新成员，可刺激不同细胞因子的产生，诱导胞
17、因子的产生，诱导Th2免疫应答，参与抗感染免疫应答，参与抗感染免疫及炎症反应。近年来，发现免疫及炎症反应。近年来，发现IL-33是报警因是报警因子家族中的一个新成员，当创伤引起内皮细胞和子家族中的一个新成员，当创伤引起内皮细胞和上皮细胞损伤时，坏死细胞释放的上皮细胞损伤时，坏死细胞释放的IL-33可作为可作为报警因子，向机体免疫系统发出警报。报警因子，向机体免疫系统发出警报。ST2蛋白是蛋白是IL-33的受体物质，主要由心脏的受体物质，主要由心脏组织表达，组织表达，ST2蛋白和受到损伤后的纤维化反蛋白和受到损伤后的纤维化反应有直接关联性。应有直接关联性。21损伤相关模式分子IL-33与相关疾病
18、研究与相关疾病研究22损伤相关模式分子IL-33缓解了心肌细胞的肿大和纤维化IL-33 reduces hypertrophy and fibrosis following aortic banding except inthose with interrupted ST2 signalingSanada et al.J.Clin.Invest.200723损伤相关模式分子ST2LCaspase-1MyD88ERKNFkBIL-33Pro-IL-33FibroblastMyocyteIRAKCARDIOPROTECTIONsST2ST2L/sST2:诱骗受体关系24损伤相关模式分子ST2（生长
19、刺激表达因子）（生长刺激表达因子）25损伤相关模式分子ST2（生长刺激表达因子）（生长刺激表达因子）26损伤相关模式分子六六.细胞外基质成分（透明质酸）细胞外基质成分（透明质酸）微生物感染、缺血、缺氧或炎症所致组织损失过程中，微生物感染、缺血、缺氧或炎症所致组织损失过程中，坏死组织释放大量蛋白酶，导致细胞外基质迅速降解，积坏死组织释放大量蛋白酶，导致细胞外基质迅速降解，积聚于组织间隙。这些降解的细胞外基质可作为聚于组织间隙。这些降解的细胞外基质可作为DAMPDAMP分子被分子被抗原呈递细胞识别，刺激炎症反应，参与组织损伤和修复。抗原呈递细胞识别，刺激炎症反应，参与组织损伤和修复。透明质酸可通过
20、透明质酸可通过TLRsTLRs、CD44CD44或整合素分子，刺激或整合素分子，刺激DCsDCs成熟，促进炎性因子和趋化因子表达和释放。高分子量透成熟，促进炎性因子和趋化因子表达和释放。高分子量透明质酸降解后产生的小分子透明质烷，可通过明质酸降解后产生的小分子透明质烷，可通过TLR2TLR2和和/或或TLR4TLR4信号通路参与肺部炎症、急性肺损失和组织修复过程。信号通路参与肺部炎症、急性肺损失和组织修复过程。27损伤相关模式分子透明质酸酶透明质酸酶与肝纤维化与肝纤维化v 在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化 病人血清病人血清HA
21、水平极高。水平极高。v血清血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤 维化的定量指标维化的定量指标v对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无浓度与正常人无 差别，而慢活肝的升高明显。差别，而慢活肝的升高明显。为基质成分，可较准确灵敏地反映肝内已生为基质成分，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。化和肝硬变的敏感指标。28损伤相关
22、模式分子 HA contributes to lung injury responses in patients with ALI/ARDS.ALI/ARDS.An approximately six-fold increase in BALF HA levelshas been noted in ARDS patients as compared to control subjects.Serum levels of HA were 30-fold higher in ARDS patients than in controls.HA与急性肺损伤与急性肺损伤29损伤相关模式分子 非感染性炎症
23、反应的持续存在是导致自身免非感染性炎症反应的持续存在是导致自身免疫病如关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化和组织纤维疫病如关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化和组织纤维化等疾病和综合症难治、迁延、反复发作的主要化等疾病和综合症难治、迁延、反复发作的主要原因。尽管参与非感染性炎症反应的因素错综复原因。尽管参与非感染性炎症反应的因素错综复杂，但杂，但DAMPsDAMPs概念的提出和概念的提出和DAMPsDAMPs分子的发现及作分子的发现及作用机制的阐明，将显著促进人们对各种非感染性用机制的阐明，将显著促进人们对各种非感染性炎症疾病发病机制的认识和理解，为这些疾病的炎症疾病发病机制的认识和理解，为这些疾病的临床诊断和防治提供新的途径和方法。临床诊断和防治提供新的途径和方法。总总 结结30损伤相关模式分子31损伤相关模式分子
