1、抗高血压药物和利尿药抗高血压药物和利尿药第十二章第十二章Antihypertensive Agents and DiureticsP269抗高血压药物及利尿药药学专业1本章学习要求本章学习要求1 1、了解抗高血压药的发展。、了解抗高血压药的发展。2 2、熟悉抗高血压药物的分类、作用靶点和、熟悉抗高血压药物的分类、作用靶点和作用机理。作用机理。3 3、了解肾素血管紧张素醛固酮系统在、了解肾素血管紧张素醛固酮系统在血压调节过程中的作用；掌握该系统中血压调节过程中的作用；掌握该系统中ACEACE抑制剂和抑制剂和AIIAII受体拮抗剂的发现和发展过程受体拮抗剂的发现和发展过程。抗高血压药物及利尿药药学
2、专业24 4、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪的苯地平、氨氯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪的结构、性质及临床用途。结构、性质及临床用途。5 5、熟悉利血平、盐酸维拉帕米、桂利嗪、熟悉利血平、盐酸维拉帕米、桂利嗪、呋塞米的结构、性质及临床应用。呋塞米的结构、性质及临床应用。6 6、掌握卡托普利的合成。、掌握卡托普利的合成。抗高血压药物及利尿药药学专业3 抗高血压药物抗高血压药物第一节第一节Antihypertensive Agents抗高血压药物及利尿药药学专业4影响血压高低的因素影响血压高低的因素心输出量心输出量：与心脏、肾脏
3、及静脉血与心脏、肾脏及静脉血管（容量血管）有关。管（容量血管）有关。全身血管阻力全身血管阻力：与小动脉（阻力血与小动脉（阻力血管）有关。管）有关。受交感神经系统和受交感神经系统和肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统的调节醛固酮系统的调节抗高血压药物及利尿药药学专业5交感神经药物交感神经药物 中枢性降压药、神经节阻断药、中枢性降压药、神经节阻断药、作用于神经末梢作用于神经末梢 的药物、的药物、受体阻断剂、受体阻断剂、受体阻断剂。受体阻断剂。血管扩张药物血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物作用于肾素血管紧张素系统的药物 血管紧张素转换酶（血管紧张素转换酶（ACE)ACE)抑制剂、抑制剂
4、、血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂 利尿降压药利尿降压药抗高血压药物按作用机理分类抗高血压药物按作用机理分类抗高血压药物及利尿药药学专业6神经节阻断药神经节阻断药主要是与主要是与ACh竞争竞争N2受体，切断神经冲动的受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。传导，引起血管舒张，血压下降。降压作用强而可靠，但副作用多，如口干、降压作用强而可靠，但副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等，现已少用。便秘、排尿困难及视力模糊等，现已少用。主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物。主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物。P275一、交感神经药物一、交感神经药
5、物抗高血压药物及利尿药药学专业7NHNH3COHHHOOCH3OCH3OCH3OCH3OOH3CO 利舍平利舍平Reserpine从印度萝芙木植物提取的一种生物碱。从印度萝芙木植物提取的一种生物碱。抑制抑制NE等神经递质进入囊泡中储存，使等神经递质进入囊泡中储存，使其被其被MAO破坏失活，从而导致神经末梢递破坏失活，从而导致神经末梢递质耗竭。质耗竭。降压作用温和而持久，适于轻度高血压。降压作用温和而持久，适于轻度高血压。此外，还有镇静安定作用，故对老年和有精此外，还有镇静安定作用，故对老年和有精神病症状的患者尤为适宜。神病症状的患者尤为适宜。P272作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物抗高
6、血压药物及利尿药药学专业8利舍平的不稳定性利舍平的不稳定性在光和氧的存在下极易氧化。先生成在光和氧的存在下极易氧化。先生成3,4-3,4-二去氢利舍平，进一步氧化生成二去氢利舍平，进一步氧化生成3,4,5,6-3,4,5,6-四四去氢利舍平去氢利舍平,进一步氧化生成褐色和黄色的进一步氧化生成褐色和黄色的聚合物，所以应避光保存。聚合物，所以应避光保存。NHNH3CO34NHNH3CO3456NHNH3COH+3456利舍平3,4-二去氢利舍平3,4,5,6-四去氢利舍平P272抗高血压药物及利尿药药学专业9在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，
7、生成利舍平酸。水解断裂两个酯基，生成利舍平酸。NHNH3COHHHOOCH3OCH3OCH3OCH3OOH3CONHNH3COHHHOHOCH3HOO利舍平利舍平酸在光和热的影响下，本品的在光和热的影响下，本品的3-H3-H能发生差能发生差向异构化，生成无效的向异构化，生成无效的3-3-异利舍平。异利舍平。抗高血压药物及利尿药药学专业10NNNH2NH2NO米诺地尔米诺地尔Minoxidil又名长压定，作用强而持久，可用于顽固又名长压定，作用强而持久，可用于顽固性高血压、原发性高血压和肾性高血压等。性高血压、原发性高血压和肾性高血压等。久用出现多毛症，已有将其作为治疗男性久用出现多毛症，已有将
8、其作为治疗男性脱发外用药的报道。脱发外用药的报道。P276二、血管扩张药物二、血管扩张药物抗高血压药物及利尿药药学专业11三、作用于肾素三、作用于肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系统的药物系统的药物Renin-angiotensin-aldosterone systemRAS或或RAAS P278抗高血压药物及利尿药药学专业12（一）血管紧张素转化酶抑制剂（一）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）含巯基的含巯基的ACE抑制剂抑制剂含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂 P279抗高血压药物及利尿药药学专业13NCOOHOHSCH3H*卡托普利卡托普利
9、Captopril第一个用于临床的第一个用于临床的ACE抑制剂。抑制剂。有有2个手性中心，均为个手性中心，均为S构型。对各型高血压构型。对各型高血压均有明显的降压作用。均有明显的降压作用。副作用较少，可口服。副作用较少，可口服。P2821 1、含巯基的、含巯基的ACEACE抑制剂抑制剂 抗高血压药物及利尿药药学专业14卡托普利的副作用卡托普利的副作用 引起皮疹和味觉障碍；引起皮疹和味觉障碍；当剂量减少或停药后，这些副作用通常当剂量减少或停药后，这些副作用通常可以消除，且青霉胺（含有巯基）也有相可以消除，且青霉胺（含有巯基）也有相似的副作用。似的副作用。因此证实了这些副作用与巯基的存在有因此证实
10、了这些副作用与巯基的存在有关。关。P284抗高血压药物及利尿药药学专业15卡托普利的不稳定性及卡托普利的不稳定性及体内代谢体内代谢由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，发生二聚反应而生成二硫聚合物。发生二聚反应而生成二硫聚合物。体内有体内有4050的药物以原药形式排泄，的药物以原药形式排泄，而剩下的以二硫聚合物或卡托普利而剩下的以二硫聚合物或卡托普利-半胱半胱氨酸结合物排泄。氨酸结合物排泄。P283抗高血压药物及利尿药药学专业16NHSOCH3COOHNSOCH3COOHNSOCH3HOOCNSOCH3COOHSNH2HOOOCys二硫聚合物卡托普利-半胱氨酸结合
11、物O抗高血压药物及利尿药药学专业17H3CSHOH2COCH3OH2H3CSOHOCH3O*(R,S)H3CSClOCH3OSOCl2*(R,S)NaOHHNCOOH*(S)H3CSOCH3ONOHOR,S体S,S体*HNH3CSOCH3ONOHOH(S,S体)NOHSCH3H*CH3OHNH3OOH(S,S体)卡托普利的合成卡托普利的合成抗高血压药物及利尿药药学专业18NHNOOCH3OCOOHCH3依那普利依那普利Enalapril活性强于卡托普利，口服生物利用度良好，活性强于卡托普利，口服生物利用度良好，作用时间较长，每日口服作用时间较长，每日口服1次。次。为前药，体内经酯酶水解成依那普
12、利拉而为前药，体内经酯酶水解成依那普利拉而发挥作用。发挥作用。不含巯基，没有味觉消失的副作用。不含巯基，没有味觉消失的副作用。P2862、二羧基的、二羧基的ACE抑制剂抑制剂 抗高血压药物及利尿药药学专业19依那普利依那普利依那普利拉依那普利拉NHNOOCH3OCOOHNHNOOHCH3OCOOH酯酶CH3抗高血压药物及利尿药药学专业20赖诺普利赖诺普利Lisinopril活性强于卡托普利，作用时间较长，每日活性强于卡托普利，作用时间较长，每日口服口服1次。次。不含巯基，没有味觉消失的副作用。不含巯基，没有味觉消失的副作用。不经肝脏代谢，适合于肝功能不全的高不经肝脏代谢，适合于肝功能不全的高血
13、压患者。血压患者。NHNOOHOCOOHNH2P285抗高血压药物及利尿药药学专业21 洛沙坦洛沙坦Losartan降压作用类似于降压作用类似于ACE抑制剂，但干咳等抑制剂，但干咳等副作用降低，可口服。副作用降低，可口服。服用本品所引起的心血管效应归因于母服用本品所引起的心血管效应归因于母体药物和其代谢物的联合作用。体药物和其代谢物的联合作用。NNClOHNHNNNP293（二）血管紧张素（二）血管紧张素(A)受体受体拮抗剂拮抗剂抗高血压药物及利尿药药学专业22洛沙坦的体内代谢洛沙坦的体内代谢约约14%的洛沙坦发生氧化代谢，氧化产物的洛沙坦发生氧化代谢，氧化产物的作用是洛沙坦的的作用是洛沙坦的
14、1014倍。倍。NNClOHNHNNNNNClOHNHNNNOCYP2C9CYP3A4P294抗高血压药物及利尿药药学专业23NOH3COHNHNNNCH3CH3O 缬沙坦缬沙坦Valsartan 第一个不含咪唑环的第一个不含咪唑环的A受体拮抗剂，受体拮抗剂，作用稍强于洛沙坦。作用稍强于洛沙坦。其结构中的酰胺基与洛沙坦的咪唑环上其结构中的酰胺基与洛沙坦的咪唑环上的的N一样，可与受体形成氢键。一样，可与受体形成氢键。P291抗高血压药物及利尿药药学专业241,4-二氢吡啶类（如硝苯地平）二氢吡啶类（如硝苯地平）芳烷基胺类（如维拉帕米）芳烷基胺类（如维拉帕米）苯并硫氮杂卓类（如地尔硫卓）苯并硫氮杂
15、卓类（如地尔硫卓）二苯基哌嗪类二苯基哌嗪类(如氟桂嗪如氟桂嗪)P296四、钙离子拮抗剂四、钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists，Ca-A）抗高血压药物及利尿药药学专业251,4-1,4-二氢吡啶类二氢吡啶类 1,4-二氢吡啶类是目前特异性高、作用很强二氢吡啶类是目前特异性高、作用很强的一类钙拮抗剂，具有很强的扩血管作用。的一类钙拮抗剂，具有很强的扩血管作用。NHR1R2COOR3R4OOC123456X结构通式：结构通式：地平地平dipineP296抗高血压药物及利尿药药学专业26硝苯地平硝苯地平Nifedipine第一个用于临床的二氢吡啶类钙拮抗剂。第一个用于临床的二氢吡啶类
16、钙拮抗剂。具有强烈的血管扩张作用，对冠脉痉挛具有强烈的血管扩张作用，对冠脉痉挛所致的变异性心绞痛有较好的疗效，对重症所致的变异性心绞痛有较好的疗效，对重症高血压的疗效好，但无抗心律失常作用。高血压的疗效好，但无抗心律失常作用。经肝脏代谢，代谢物均无活性。经肝脏代谢，代谢物均无活性。NHCH3H3C123456OCH3OOH3CONO22P298抗高血压药物及利尿药药学专业27硝苯地平的不稳定性硝苯地平的不稳定性对光敏感，在光照和氧化剂存在条件下对光敏感，在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物。分别生成两种降解氧化产物。NHCH3H3COCH3OOH3CONO2光OONCH3H3COC
17、H3OOH3CONO2NCH3H3COCH3OOH3CONOP298抗高血压药物及利尿药药学专业2820世纪世纪80年代以后，又有大量的二氢年代以后，又有大量的二氢吡啶类钙拮抗剂上市，称第二代吡啶类钙拮抗剂上市，称第二代Ca-A。第二代第二代Ca-A具有更高的血管选择性，具有更高的血管选择性，如脑血管、冠状血管等，增加这些部位如脑血管、冠状血管等，增加这些部位的血流量。的血流量。抗高血压药物及利尿药药学专业29NHCH3H3COOOH3CONO2CH3 尼群地平尼群地平NitrendipineNHCH3H3COOOONO2OCH3H3CH3C 尼莫地平尼莫地平Nimodipine 尼群地平的降
18、压持续时间长；尼莫地平尼群地平的降压持续时间长；尼莫地平选择性扩张脑血管，增加脑血流。选择性扩张脑血管，增加脑血流。P297抗高血压药物及利尿药药学专业30NHONH2H3COH3COCH3OOCl 氨氯地平氨氯地平 Amlodipine 直接舒张血管平滑肌，具有降压作用，同直接舒张血管平滑肌，具有降压作用，同时可改善心绞痛发作，并对心肌无负性肌力时可改善心绞痛发作，并对心肌无负性肌力作用，故心衰病人患有高血压和心绞痛时首作用，故心衰病人患有高血压和心绞痛时首选该药物。选该药物。作用时间长作用时间长,生物利用度近生物利用度近100%，其吸收，其吸收不受食物影响。不受食物影响。P299抗高血压药
19、物及利尿药药学专业311,4-1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系剂的构效关系 NHR1R2COOR3R4OOC123456X1,4-二氢吡啶环是必要的，若氧化性为吡啶二氢吡啶环是必要的，若氧化性为吡啶或还原为哌啶，则活性消失。或还原为哌啶，则活性消失。二氢吡啶环的氮原子上不宜有取代基，若有二氢吡啶环的氮原子上不宜有取代基，若有须在体内代谢中易于离去。须在体内代谢中易于离去。P297抗高血压药物及利尿药药学专业32C2和和C6位上的取代基大多为甲基，只有氨氯位上的取代基大多为甲基，只有氨氯地平例外，却具有更好的活性。地平例外，却具有更好的活性。C3和和C5位上的酯基优于
20、其它基团，且为不同位上的酯基优于其它基团，且为不同的酯基时的活性优于相同的酯基。的酯基时的活性优于相同的酯基。当当C3和和C5位上的酯基不同时，位上的酯基不同时，C4位的碳原子位的碳原子为手性碳，光学异构体的作用有很大的差异，为手性碳，光学异构体的作用有很大的差异，一般一般S异构体的活性较强。异构体的活性较强。抗高血压药物及利尿药药学专业33C4位的芳香取代基以取代苯基较好，若位的芳香取代基以取代苯基较好，若C4位为小的非平面烷基或环烷基，则活性位为小的非平面烷基或环烷基，则活性大为减弱。大为减弱。苯环上的取代基苯环上的取代基X的大小和位置对活性有的大小和位置对活性有很大的影响，而电性效应的影
21、响不大。很大的影响，而电性效应的影响不大。X以以邻位或间位取代时活性最大。邻位或间位取代时活性最大。抗高血压药物及利尿药药学专业34芳烷基胺类芳烷基胺类H3COH3CONCH3NCH3CCH3OCH3OCH3*维拉帕米维拉帕米Verapamil 兼有抗心绞痛和抗心律失常作用，其兼有抗心绞痛和抗心律失常作用，其S(-)异异构体是室上性心动过速病人的首选药物，构体是室上性心动过速病人的首选药物，R(+)异构体用于治疗心绞痛。异构体用于治疗心绞痛。口服吸收完全，但存在首过效应，生物利口服吸收完全，但存在首过效应，生物利用度低（约用度低（约20）。）。P303抗高血压药物及利尿药药学专业35苯并硫氮杂
22、卓类苯并硫氮杂卓类 NSOOOCH3CH3ONCH3CH3*地尔硫卓地尔硫卓Diltiazem用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用，降压作用血性心脏病，也有减缓心率作用，降压作用平稳、缓和。平稳、缓和。副作用较少。副作用较少。P301抗高血压药物及利尿药药学专业36地尔硫卓的体内代谢地尔硫卓的体内代谢NSOOOCH3CH3ONCH3CH3N-脱甲基NSOOOCH3CH3OHNCH3O-脱甲基NSOHOOCH3ONCH3CH3脱乙酰基NSOOHOCH3NCH3CH3P302抗高血压药物及利尿药药学专业37二苯基哌嗪类二苯基哌嗪类NN
23、FF 氟桂嗪氟桂嗪Flunarizine NN 桂利嗪桂利嗪Cinnarizine对血管平滑肌的钙通道有选择性的抑制对血管平滑肌的钙通道有选择性的抑制作用，主要用于脑血管疾病。作用，主要用于脑血管疾病。P305抗高血压药物及利尿药药学专业38Diuretics第二节第二节利尿药利尿药P306碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂髓袢升支利尿药髓袢升支利尿药醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 抗高血压药物及利尿药药学专业39NNSNHH3CSNH2OOO 乙酰唑胺乙酰唑胺Acetazolamide 为碳酸酐酶抑制剂（抑制能力是磺胺药为碳酸酐酶抑制剂（抑制能力是磺胺药物的物的1000倍）。倍）。造成代谢性酸血症，且长
24、期服用会产生造成代谢性酸血症，且长期服用会产生耐受性，目前很少单独作为利尿药使用。耐受性，目前很少单独作为利尿药使用。可降低青光眼病人的眼内压，现主要用可降低青光眼病人的眼内压，现主要用于治疗青光眼。于治疗青光眼。P308一一.碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂抗高血压药物及利尿药药学专业40二、髓袢升支利尿药二、髓袢升支利尿药通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段，抑制管前段，抑制Na+和和Cl-的转运，使原尿的转运，使原尿Na+重吸收减少而发挥利尿作用。重吸收减少而发挥利尿作用。该类药物作用迅速，且不受酸碱平衡变该类药物作用迅速，且不受酸碱平衡变化的影响。化的
25、影响。抗高血压药物及利尿药药学专业41噻嗪类噻嗪类 ClHNSH2NSNHOOOO 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 能抑制肾小管对能抑制肾小管对Na+和和Cl-的再吸收，从而的再吸收，从而促进肾脏对促进肾脏对NaCl的排泄；有降压作用，常与的排泄；有降压作用，常与其它降压药合用。其它降压药合用。可用于多种类型的水肿及高血压。可用于多种类型的水肿及高血压。大剂量或长期服用时，应与氯化钾同服。大剂量或长期服用时，应与氯化钾同服。P310抗高血压药物及利尿药药学专业42磺酰胺类磺酰胺类 SH2NClOHNHOOOO 呋塞米呋塞米Furosemide作用于肾髓质升支部位，抑制
26、作用于肾髓质升支部位，抑制Na+和和Cl-的重的重吸收，是噻嗪类利尿药的吸收，是噻嗪类利尿药的810倍。倍。能有效治疗心因性水肿、肝硬化引起的腹水、能有效治疗心因性水肿、肝硬化引起的腹水、肾性浮肿等，还有温和的降压作用。肾性浮肿等，还有温和的降压作用。口服有效，利尿作用迅速，持续时间较短。口服有效，利尿作用迅速，持续时间较短。P312抗高血压药物及利尿药药学专业43苯氧乙酸类苯氧乙酸类 OOHClClH3COOCH2 依他尼酸依他尼酸Etacrynic Acid为强利尿药，作用强而迅速，时间较短。为强利尿药，作用强而迅速，时间较短。临床用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、临床用于充血性心力衰竭、急
27、性肺水肿、肾性水肿、肝硬化腹水及其它利尿剂无效的肾性水肿、肝硬化腹水及其它利尿剂无效的严重水肿等疾病。严重水肿等疾病。易引起电解质紊乱，需同时补氯化钾。易引起电解质紊乱，需同时补氯化钾。P313抗高血压药物及利尿药药学专业44三、醛固酮拮抗剂三、醛固酮拮抗剂 OSCH3OOO 螺内酯螺内酯Spironolactone为醛固酮的完全拮抗剂，有抑制排钾和为醛固酮的完全拮抗剂，有抑制排钾和重吸收钠的作用，同时大大减少水的重吸重吸收钠的作用，同时大大减少水的重吸收，从而具利尿作用。收，从而具利尿作用。作用缓慢而持久。作用缓慢而持久。主要副作用为高血钾症，还有抗雄激素主要副作用为高血钾症，还有抗雄激素作
28、用。作用。P315抗高血压药物及利尿药药学专业45螺内酯作用慢、弱但持久，而氢氯螺内酯作用慢、弱但持久，而氢氯噻嗪作用较快、较强，螺内酯的保钾噻嗪作用较快、较强，螺内酯的保钾作用可抵销氢氯噻嗪的缺钾副作用。作用可抵销氢氯噻嗪的缺钾副作用。两者合用后疗效增加，不良反应减两者合用后疗效增加，不良反应减少。少。抗高血压药物及利尿药药学专业46思考题思考题1、根据抗高血压药物作用于血压调节系统的、根据抗高血压药物作用于血压调节系统的部位的不同，将临床上使用的药物分为哪几部位的不同，将临床上使用的药物分为哪几大类？各举一例药物。大类？各举一例药物。2、简述抗高血压药物的研究进展。、简述抗高血压药物的研究
29、进展。3、利血平的不稳定性如何？应如何保存？、利血平的不稳定性如何？应如何保存？4、钙通道阻滞剂主要有哪些结构类型？举例、钙通道阻滞剂主要有哪些结构类型？举例说明。说明。抗高血压药物及利尿药药学专业475、简述二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系。、简述二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系。6、试写出、试写出“-洛尔洛尔”、“-地平地平”、“-普普利利”、“-沙坦沙坦”系列药物的结构通式、作用系列药物的结构通式、作用靶点和主要临床用途。靶点和主要临床用途。7、试以硫代乙酸为原料合成卡托普利。、试以硫代乙酸为原料合成卡托普利。8、为什么螺内酯常与氢氯噻嗪合用？、为什么螺内酯常与氢氯噻嗪合用？抗高血压药物及利尿药药学专业48
