1、 2008.11.14 柳叶刀亚洲卒中论坛柳叶刀亚洲卒中论坛 美国伊利诺伊大学美国伊利诺伊大学 流行病学教授，哈佛大学遗传室主任流行病学教授，哈佛大学遗传室主任 徐希平教授徐希平教授 根据欧美与亚太地区的心脑血管事件流行病学差异根据欧美与亚太地区的心脑血管事件流行病学差异首次首次提出提出 定义：定义：人体当血中同型半胱氨酸水平高于人体当血中同型半胱氨酸水平高于10 mol/l时称为高时称为高同型半胱氨酸血症，这种伴随有同型半胱氨酸水平升高的高同型半胱氨酸血症，这种伴随有同型半胱氨酸水平升高的高血压称为血压称为H型高血压。型高血压。相对于以冠心病为主要危害的相对于以冠心病为主要危害的C型高血压（
2、伴有胆固醇升高的型高血压（伴有胆固醇升高的高血压），高血压），H型高血压主要危害脑血管。型高血压主要危害脑血管。“H型型”高血压高血压2008年年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加2020年年脑卒中脑卒中280280万万脑卒中达脑卒中达370370万万 我国脑卒中的发病率我国脑卒中的发病率 8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 中国第三次全国死因调查报告表明，脑血管病已成为我国首要死亡原因高血压是脑卒中发病最主要的危险因素根据国内外相关研究结果显示：亚洲人群，特别是中国人群，高血压和脑卒中关系更为密切包括高血压在内的传统危险因素不足以解释高血压的高发病
3、率、高死亡率H型高血压的提出背景型高血压的提出背景高Hcy的重要性在指南中的体现 高同型半胱氨酸血症作为缺血性脑卒中的新的危险因素，已经写进2005年中国脑血管病防治指南。高同型半胱氨酸血症2010年写入高血压防治指南.目前目前脑卒中已知的危险因素包括：脑卒中已知的危险因素包括：主要危险因素：高血压主要危险因素：高血压其他危险因素：高其他危险因素：高HcyHcy血症、高血糖、血脂异常、血小板血症、高血糖、血脂异常、血小板功能异常等功能异常等 心脑血管危险因素的中美比较心脑血管危险因素的中美比较对比观察对比观察美国美国中国中国高血压高血压28%19%高胆固醇血症高胆固醇血症36%3%糖尿病糖尿病
4、7%4%血浆血浆Hcy水平水平约约8-12 mol/L约约15 mol/L1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.N Engl J Med 2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2007;(39)614-618基因缺陷、平均叶酸水平较低使我国血基因缺陷、平均叶酸水平较低使我国血Hcy明显高于美国明显高于美国 我国心脑血管疾病流行病学特征：我国心脑血管疾病流行病学特征：（1 1）心脑血管疾病总发病率及死亡率已超过许多发达国心脑血管疾病总发病率及死亡率已超过许多发达国家，其中脑卒中死亡率明显高于发达国家，而冠心病死亡
5、家，其中脑卒中死亡率明显高于发达国家，而冠心病死亡率低于多数发达国家；率低于多数发达国家；（2 2）与发达国家相反，我国脑血管病的发病率、患病率）与发达国家相反，我国脑血管病的发病率、患病率和死亡率明显高于冠心病，是冠心病的和死亡率明显高于冠心病，是冠心病的5 5倍。倍。因此，我国心脑血管疾病预防的重点是预防脑卒中因此，我国心脑血管疾病预防的重点是预防脑卒中已有研究结果证实，中国高血压患者普遍存在高同型半胱氨酸已有研究结果证实，中国高血压患者普遍存在高同型半胱氨酸 、低叶、低叶酸现象。酸现象。一项在中国一项在中国 6 6 个城市（北京、沈阳、哈尔滨、南京、上海、西安）进个城市（北京、沈阳、哈尔
6、滨、南京、上海、西安）进行的调查显示：行的调查显示：中国高血压患者中伴有血浆同型半胱氨酸升高的比例中国高血压患者中伴有血浆同型半胱氨酸升高的比例高达高达 75%75%。中国南方人群平均血浆叶酸水平为中国南方人群平均血浆叶酸水平为 8.9 nmol/L 8.9 nmol/L，缺乏率为，缺乏率为 19.9%19.9%；北方人群平均血浆叶酸水平为北方人群平均血浆叶酸水平为 6.1 nmol/L 6.1 nmol/L，缺乏率为，缺乏率为 67.1%67.1%，其中男性，其中男性冬春季节的缺乏率达冬春季节的缺乏率达 89.2%89.2%。（注：（注：国际上通用的血浆或血清叶酸缺乏判定标准为国际上通用的血
7、浆或血清叶酸缺乏判定标准为 6.8 nmol/L 6.8 nmol/L）。）。引起引起HCYHCY升高的原因升高的原因维生素维生素B6、B12与叶酸摄入不足，尤以叶酸摄入不足密与叶酸摄入不足，尤以叶酸摄入不足密切相关切相关；遗传因素：遗传因素：Hcy 代谢过程中的关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677 T 突变纯合基因型在欧美的频率为 10%15%，而中国高血压人群达到 25%蛋氨酸摄入过多：蛋氨酸摄入过多：即动物蛋白摄入过多；甲状腺功能减退甲状腺功能减退；肾功能不全肾功能不全致含硫氨基酸排泄障碍；Hcy的3种代谢途径 高血压与高高血压与高HcyHcy关系的相关研究关系的相关研究Gr
8、aham Graham 等的大样本流行病学研究证实，高等的大样本流行病学研究证实，高 Hcy Hcy 与高血压对促进与高血压对促进心脑血管事件的发生具有显著的协同作用。心脑血管事件的发生具有显著的协同作用。Towfighi Towfighi 等研究中，当高血压和血等研究中，当高血压和血 Hcy Hcy 升高（升高（10 mol/L 10 mol/L）同时）同时存在时，其脑卒中风险较正常人群增加存在时，其脑卒中风险较正常人群增加 12 12 倍（男性）或倍（男性）或 17 17 倍倍（女性）。（女性）。EC功能功能损伤损伤血小血小板活板活化化凝血因凝血因子活化子活化蛋白蛋白C活性降活性降低低血栓
9、调节血栓调节素下调素下调纤溶活纤溶活性降低性降低凝血活凝血活性升高性升高HCY目前已证实目前已证实HcyHcy可能的可能的病理作用主要包括以下病理作用主要包括以下4 4种假说种假说：1 1、损伤血管内皮细胞、损伤血管内皮细胞2 2、促进血管平滑肌细胞增殖、促进血管平滑肌细胞增殖3 3、促使载脂蛋白在血管壁堆积、促使载脂蛋白在血管壁堆积 4 4、影响纤溶蛋白活性、影响纤溶蛋白活性HcyHcy致动脉粥样硬化的研究进展致动脉粥样硬化的研究进展荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加33%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病
10、风险降低16%*JAMA,1995,274:1049 JAMA,1995,274:104910571057HcyHcy水平对心脑血管事件影响水平对心脑血管事件影响 不同危险因素干预效果的疗效比较不同危险因素干预效果的疗效比较 危险因素危险因素药物干预药物干预危险因素下降危险因素下降终点风险下降终点风险下降%(95%CI)缺血性心脏病缺血性心脏病脑卒中脑卒中LDL-C他汀类药物LDL-C下1.8mmol/L61（51-71）17（9-25）血压降压药SBP下降11mmHg46（39-53）63（55-70）血同型半胱氨酸叶酸（0.8mg/d）下降3umol/L16（11-20）24（15-33）
11、血小板功能阿司匹林（75mg/d）-32（23-40）16（7-25）自1998 年起，美国和加拿大采取了食品中强制添加叶酸的重大公共卫生举措，数据表明，在北美地区叶酸强化后评价血浆叶酸水平从 11 nmol/L 升至 23 nmol/L，平均 Hcy 水平降至 810 mol/L。美国疾病控制中心 Yang Q 等观察自 1998 年美国和加拿大面粉强制补充叶酸后，19992002 年两国脑卒中死亡率的变化，同时作为对照观察未进行强制补充叶酸的英国和威尔士的脑卒中死亡率。结果表明，强化补充后，美国人群（多种族）平均血浆叶酸水平显著上升，血浆 Hcy 水平明显下降，其每年卒中致死率从 1990
12、1997 年的每年下降 0.3%加速至每年下降 2.9%（P0.01）；加拿大人群每年卒中致死率从 19901997 年的每年下降 1.0%加速至每年下降 5.4%（P10 mol/l，所有高血压患者都应该进行血Hcy检测 型高血压患者要评估合并的其他危险因素、靶器官损害以及相关的临床情况并进行危险分层，以制定降压治疗策略 型高血压的精准危险分层：对于 型高血压患者而 言，另 外 两个因素：血清叶酸水平、基因型都可以进一步增加脑卒中发病风险，合并因素越多，危险性越高。H H型高血压的防治型高血压的防治“H型高血压”的命名强调了高血压与高同型半胱氨酸血症的双重 危害,所以H型高血压治疗型高血压治
13、疗应双管齐下：降压+降低Hcy 临床试验表明,收缩压每降低9mmHg,舒张压每降4mmHg,脑卒中降低24%，冠心病降低3%降低同型半胱氨酸:最安全有效的途径是补充叶酸(但对于长期服用叶酸能否降低心脑血管事件风险仍有争议,目前尚无临床试验证明长期补充叶酸对人体有害)补充叶酸的方式补充叶酸的方式 生活方式干预生活方式干预 多食用富含叶酸的食物，包括肝、绿叶蔬菜、豆类、柑橘类水果、谷类等 存在的问题 食物的制备和烹调会造成叶酸的流失，尤其在煮沸时损失更大 正常膳食摄入很难获取每日生理需要量0.4mg的叶酸，欧洲人群摄入叶酸男性仅197-235ug/d，女性仅168-214ug/d 药物治疗药物治疗
14、 对无心脑血管病的高血压患者，建议在降压治疗的基础上联合补充叶酸；对有心脑血管病的患者同样推荐，因为没有证据支持补充叶酸有害；从治疗依从性以及经济效益比出发对能够耐受者，推荐含有0.8mg叶酸的固定复方制剂降压药物；如果固定复方制剂使用后血压不能达标，可以联合使用其他种类降压药物，直至血压达标。（2016年年 型高血压诊断与治疗专家共识）型高血压诊断与治疗专家共识）叶酸的叶酸的最佳治疗剂量最佳治疗剂量0.8mg/d0.8mg/d 以往的研究提示，0.8mg/d的叶酸具有最佳的降低 Hcy的作用。研究证实了含有0.8mg叶酸的固定复方制剂具有预防脑卒中的有效性及安全性。更大剂量的叶酸长期使用，是
15、否可以进一步提高疗效没有证据，而且，其安全性值得关注。长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12VB12缺乏；缺锌可使叶酸的缺乏；缺锌可使叶酸的 吸收能力下降吸收能力下降 补充叶酸的时间 对于补充的时间，荟萃分析的结果提示补充年才可以降低脑卒中风险，而患者服用依那普利叶酸片年，显示出良好的有效性及安全性。Chinese journal of drugs2009,18(17)1635-1639Chinese journal of drugs2009,18(17)1635-1639循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的
16、差别HCY变化浓度变化浓度RAAS系统抑制剂类药物与叶酸在降低心脑血管事件上具有协同作用 依那普利叶酸片依那普利叶酸片-共识唯一推荐治疗共识唯一推荐治疗hcy升高的基础降压药升高的基础降压药 依那普利与依那普利与0.8mg/d叶酸组合叶酸组合 目前唯一经过循证医学验证的安全有效剂量目前唯一经过循证医学验证的安全有效剂量 其他：补充叶酸可以显著延缓颈动脉内膜中膜厚度进展补充叶酸可以显著延缓颈动脉内膜中膜厚度进展总结总结脑卒中是我国第一位死因，每年以脑卒中是我国第一位死因，每年以8.7%速度增加；速度增加；高同型半胱氨酸高同型半胱氨酸(Hcy)是脑卒中的独立危险因素；是脑卒中的独立危险因素；高血压
17、和高高血压和高HCY共病协同增加脑卒中风险；共病协同增加脑卒中风险；中国高血压人群中国高血压人群75%伴有伴有Hcy升高（升高（H型高血压）；型高血压）；荟萃分析表明补充叶酸在未强化地区降低脑卒中发生风险荟萃分析表明补充叶酸在未强化地区降低脑卒中发生风险25%，Hcy下降下降水平预测脑卒中下降风险；水平预测脑卒中下降风险；固定复方制剂依那普利叶酸片是是最佳同时降压降固定复方制剂依那普利叶酸片是是最佳同时降压降Hcy水平的上市药物，水平的上市药物，有望更加有效控制脑卒中高发国情有望更加有效控制脑卒中高发国情。思考 高血压患者首诊于心内科，应将检测Hcy作为常规检查 合理、科学干预H型高血压患者，可能会显著提高患者远期生存率及生活质量
