1、ACS抗凝治疗最新进展抗凝治疗最新进展301医院医院 老年心血管病研究所老年心血管病研究所卢才义卢才义2009-12-12ACS患者的灾难，医生的挑战患者的灾难，医生的挑战333030%27死死亡亡率率（%）2421ASSEN4PCI1815129630卧卧床床休休息息15%13%血血除除流流颤颤动动力力学学监监测测APEX-MIPCI直直接接直直接接?-blocker?1.2%GISSI-1n=5852溶溶拴拴3.8%n=8382019年年再灌注时代再灌注时代 20年年3.9%n=2885CCU前时代前时代CCU时代时代1986年年2026年年未来未来20年年目前治疗目前治疗ACS的主要手段
2、的主要手段?Anti-ischaemic agents-nitrates-Beta blockers-CCB?Anti-platelet agents ASA Clopidogrel IIb/IIIa Inhibitors?Anticoagulants UFH LMWHs Fondaparinux Bivalirudin?reperfusion strategyFibrinolytic Revascularisation抗凝作为抗凝作为ACS治疗的基础已成共识治疗的基础已成共识ACC/AHA 指南ESC 指南2019 UA/NSTEMI2019 NSTE-ACS2019 STEMIACCP V
3、II 指南2019 PCI 指南2019 ESC2019 ACC/AHA?抗凝治疗在抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用患者的整个治疗策略中起着基础的作用有助于促进和维持冠脉再灌注有助于促进和维持冠脉再灌注限制限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效国外最新指南国外最新指南?2019年年6月月Eur Heart J发表发表“ESC 关于关于NSTE-ACS 的处理指南的处理指南”?2019年年8月月Circulation刊登刊登“ACC/AHA 关于关于 UA/NS
4、TEMI的处的处理指南理指南”?2019年年12月月AHA/ACC 在线发布在线发布“STEMI的处理指南更新的处理指南更新”和和“PCI 的处理指南更新的处理指南更新”依诺肝素在依诺肝素在ACS抗凝治疗的抗凝治疗的中国专家共识意见征询稿中国专家共识意见征询稿?我国我国ACS抗凝治疗现状抗凝治疗现状?依诺肝素药物机制和药代动力学依诺肝素药物机制和药代动力学?依诺肝素在依诺肝素在ACS抗凝中的应用抗凝中的应用?依诺肝素在依诺肝素在UA/NSTEMI药物保守治疗患者中的应用药物保守治疗患者中的应用?依诺肝素在依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用溶栓治疗中的应用?依诺肝素在依诺肝素在PCI患者中的应
5、用患者中的应用?依诺肝素与依诺肝素与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用拮抗剂的联合应用?依诺肝素在特殊人群中的应用依诺肝素在特殊人群中的应用?依诺肝素的治疗建议依诺肝素的治疗建议2019/ACC/AHA和和ESC指南更新指南更新列入的抗凝药物列入的抗凝药物?UFH?依诺肝素?磺达肝癸钠?比伐卢定2019年年ACC/AHA STEMI指南对指南对UFH推荐推荐I IIa IIb III?接受溶栓药再灌注治疗的患者应在接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗内进行抗凝治疗?延长延长UFH治疗时间可使治疗时间可使HIT发生危险增高，发生危险增高，如抗凝时间如抗凝时间48h，建议予非，建
6、议予非UFH抗凝方案抗凝方案CA?UFH抗凝方案抗凝方案:C?初始治疗：静推初始治疗：静推UFH60U/kg（最大剂量（最大剂量4000U）继继 以以12U/kg/h静注（最大剂量静注（最大剂量1000U/h），调整剂量），调整剂量控制控制APTT在在1.5-2.0倍；已有数据不支持无持续抗凝倍；已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长适应证的患者延长UFH静注静注?PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者治疗者术中需额外静推术中需额外静推UFH，应考虑是否同时使用了应考虑是否同时使用了GP IIb/IIIa拮抗剂治疗拮抗剂治疗对推荐依诺肝素应用于对推荐依诺肝
7、素应用于STEMI的荟萃分析的荟萃分析研究名称研究名称发表年份发表年份blinding样本量样本量随机分组随机分组依诺肝素依诺肝素ASSENT-3HART II20192019Open-labelOpen-label4,0784002,040200UFH2,038200Baird et al.ENTIRE-TIMI 2320192019Open-labelOpen-label30024214916015182ASSENT-3 PLUSExTRACT-TIMI25总病人数总病人数20192019Open-labelDouble-blind1,63920,47927,13881810,25613,
8、62382110,22313,515ExTRACT-TIMI25-最新循证医学证据最新循证医学证据2019年年ACC公布：公布：研究设计研究设计（48个国家，个国家，674个中心，个中心，N20479）STEMI 6h 符合溶栓指征符合溶栓指征阿司匹林阿司匹林(ASA)医生根据情况选择溶栓剂医生根据情况选择溶栓剂(rTPA或或 SK等等)双盲随机双盲随机依诺肝素依诺肝素?75 y:30 mg 负荷量负荷量皮下皮下 1.0 mg/kg q12h(Hosp)?75 y:无负荷量无负荷量皮下皮下 0.75 mg/kg q12h(Hosp)?肌酐清除率肌酐清除率 30:1.0 mg/kg q24 hU
9、FH 60 U/kg 负荷量负荷量12 U/kg/h 维持维持 48h以上以上30天随访天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件97%在溶栓治疗开始在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，内接受了研究药物治疗，平均住院平均住院10天天TIMI 25 研究研究 30天的疗效终点天的疗效终点876543210DeathNonfatal MIUrg Revasc7.58%6.9UFHENOX%4.533%32.826%2.1RRP value0.920.110.670.00010.740.0008
10、TIMI 25 研究研究 30天的安全性终点天的安全性终点108%EventsUFHENOX6420RR 1.53P0.0001 RR 1.39P=0.014 RR 1.27P=0.14 1.42.11.30.9非致死主要出血非致死主要出血0.70.8颅内出血颅内出血主要出血主要出血(致死性致死性+非致死性非致死性)TIMI 25联合终点比较联合终点比较依诺肝素较依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件相对显著降低主要终点事件相对风险风险17，且优势在早期，且优势在早期48h即显示出来即显示出来48h 48h 15158days 8days 主要终点事件：死亡主要终点事件：死亡/非致死性非致死性M
11、IMI仅仅3 3例例失访失访主主要要终终点点事事件件(%)12129.3%9.3%9 96 63 30 00 05.2%5.2%7.2%7.2%相对风险相对风险:4.7%4.7%0.770.77相对风险相对风险:p0.0001p0.00010.900.90p=0.08 p=0.08 2 2 5 58 8 10101515普通肝素普通肝素依诺肝素依诺肝素12.0%12.0%RRR17%RRR17%9.9%9.9%相对风险相对风险:0.83 0.83 p0.0001 p0.0001 天天202025253030PCI亚组，依诺肝素带来显著获益亚组，依诺肝素带来显著获益依诺肝素显著降低死亡和心梗再发
12、的风险达依诺肝素显著降低死亡和心梗再发的风险达23 死死亡亡或或心心梗梗再再发发(%)15UFH 13.8%非非致致命命性性心心梗梗复复发发(%)1050依诺肝素依诺肝素 10.7%RR 0.77p=0.0010510152025天天30依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险15UFH 10.9%依诺肝素依诺肝素 7.8%RR 0.72p0.00105101520253010502520依诺肝素组需行依诺肝素组需行 PCI术的时间延迟，术的时间延迟，且需要行且需要行PCI的患者显著少于的患者显著少于 UFH组组UFH 24.2%依诺肝素依诺肝素22.8%接
13、受接受PCI手术时的中位时间：手术时的中位时间：UFH组组(n=2,404):109.2h依诺肝素组依诺肝素组(n=2,272):121.7 hP=0.006天天P=0.027PCI(%)151050天天051015202530在接受在接受PCI治疗的患者中治疗的患者中与与UFH相比，依诺肝素不增加严重出血的相比，依诺肝素不增加严重出血的风险，并降低卒中发生风险风险，并降低卒中发生风险事件事件TIMI 大出血大出血TIMI轻度出血轻度出血TIMI大出血或轻度出血大出血或轻度出血颅内出血颅内出血卒中卒中依诺肝素依诺肝素1.4%3.3%4.6%0.2%0.3%UFH1.6%2.4%4.0%0.4%
14、0.9%比值比比值比0.87(0.55-1.39)1.34(0.95-1.88)1.15(0.88-1.51)0.42(0.13-1.35)0.30(0.12-0.75)P 值值0.5610.0930.310 0.1820.006基于基于TIMI 25研究，研究，2019ACC/AHA 更新了更新了STEMI指南对依诺肝素的推荐指南对依诺肝素的推荐推荐级别上升为推荐级别上升为 IA；依诺肝素是惟一被推荐的；依诺肝素是惟一被推荐的LMWH并给出并给出了依诺肝素的具体治疗方案了依诺肝素的具体治疗方案I IIa IIb IIIA?依诺肝素抗凝方案依诺肝素抗凝方案?75岁者：岁者：30mg负荷量负荷量
15、 iv，15min后后皮下皮下1.0mg/kg，q12h?75岁者岁者：不给负荷量，直接：不给负荷量，直接0.75mg/kg 皮下皮下，q12h?任何年龄任何年龄CrCl30ml/min者者:不给负荷量不给负荷量,1.0mg/kg皮下皮下，q24hAB?在住院期间应持续给依诺肝素维持剂量在住院期间应持续给依诺肝素维持剂量8天天?PCI患者的抗凝治疗方案：患者的抗凝治疗方案：PCI术前依诺肝素治疗的患者，术术前依诺肝素治疗的患者，术中继续使用依诺肝素中继续使用依诺肝素（不交叉）；（不交叉）；如最后一次皮下给药如最后一次皮下给药8h，无，无须额外给依诺肝素；最后一次给药须额外给依诺肝素；最后一次给
16、药8h，需再给依诺肝素，需再给依诺肝素0.3mg/kg.iv07年年ACC/AHA对对UA/NSTEMI治疗的指南治疗的指南I IIa IIb IIIA初始的抗凝治疗：初始的抗凝治疗：LMWH or UFHAA初始的抗凝治疗：初始的抗凝治疗：LMWH or UFH保守治疗患者：依诺肝素（保守治疗患者：依诺肝素（8天或住院期）或天或住院期）或 UFH 48h有创性治疗：依诺肝素有创性治疗：依诺肝素 或或UFA 有很强的支持证据有很强的支持证据A04/07 ACC/AHA UA/NSTEMI指南要点比较指南要点比较2019年基于年基于STEMI已完成的试验，已完成的试验，LMWH与安慰剂和与安慰剂
17、和UFH相比：相比：?LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代替代 UFH?在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用LMWH会增加出血风会增加出血风险，不主张使用险，不主张使用2019年基于新公布的年基于新公布的ExTRACT-TIMI 25试验，更新试验，更新 LMWH 治疗推荐治疗推荐?明确明确LMWH仅指依诺肝素仅指依诺肝素?依诺肝素取得与依诺肝素取得与 UFH 并列的地位，治疗推荐升至并列的地位，治疗推荐升至 I，A/B 类，类，?对各类病人（老年对各类病人（老年/肾功能）给出了详细的给
18、药建议肾功能）给出了详细的给药建议?75岁岁:30 mg 负荷剂量负荷剂量IV，皮下，皮下1.0 mg/kg q12h（最多（最多8天或至出院）天或至出院）?75岁岁:无负荷剂量，皮下无负荷剂量，皮下 0.75 mg/kg q12h（最多（最多8天或至出院）天或至出院）?肌酐清除率（肌酐清除率（CrCl）30mL/min:皮下皮下1.0 mg/kg q24 h?对对PCI 病人按用药时机给出了详细的给药建议病人按用药时机给出了详细的给药建议2019/ESC关于关于NSTEACS 指南指南I IIa IIb III?所有所有NSTE-ACS患者均应接受抗凝治疗患者均应接受抗凝治疗?抗凝药物选择：
19、抗凝药物选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐、磺达肝癸钠和比伐卢定，药物选择视初始治疗而定卢定，药物选择视初始治疗而定ABBB?紧急紧急PCI策略时，推荐立即给以策略时，推荐立即给以 UFH(I/C)，Enoxaparin(IIa/B)or bivalirudin(I/B)?在非紧急情况下、包括早期在非紧急情况下、包括早期PCI和保守治疗策略，和保守治疗策略，Enoxparin 因其疗效因其疗效/安全比不如安全比不如Fondaparinux,故只故只推荐用于出血风险较低者推荐用于出血风险较低者?尽管欧尽管欧/美指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出：美指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出
20、：在在NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中，患者的抗凝治疗中，LMWH 取代取代UFH 的趋势已确定的趋势已确定?LMWH 的推荐仅限于依诺肝素，大量研究证明：对的推荐仅限于依诺肝素，大量研究证明：对 NSTE-ACS病人，不论病人，不论PCI与否，依诺肝素都能降低患者的死亡与否，依诺肝素都能降低患者的死亡/再梗相对风险再梗相对风险 10%以上以上2019/ACC/AHA和和ESC指南的更新内容指南的更新内容?ACC/AHA 指南更新指南更新?对出院后延长对出院后延长LMWH治疗的建议：目前的试验研究提示无获治疗的建议：目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益；对延长抗凝益或未带来进一步获益；
21、对延长抗凝未纳入治疗推荐未纳入治疗推荐?对交叉使用抗凝药的建议：从对交叉使用抗凝药的建议：从PCI前到整个前到整个PCI治疗过程中应治疗过程中应维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝剂维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝剂?ESC 指南对于抗凝交叉的建议指南对于抗凝交叉的建议?无论用哪种抗凝药物，在无论用哪种抗凝药物，在PCI过程中应维持初始用药过程中应维持初始用药?使用磺达肝癸钠抗凝者，可加用标准剂量使用磺达肝癸钠抗凝者，可加用标准剂量UFH 2019年指南更新对比伐卢定的建议年指南更新对比伐卢定的建议I IIa IIbC?PCI患者抗凝患者抗凝比伐卢定可能也可以用于初始接受比伐卢定可能也可以
22、用于初始接受UFH治疗的患者治疗的患者磺达肝癸钠进入磺达肝癸钠进入2019年指南更新治疗推荐年指南更新治疗推荐磺达肝癸钠给药方案的推荐依据磺达肝癸钠给药方案的推荐依据OASIS-6 研究研究I IIa IIb IIIB?磺达肝癸钠（肌酐磺达肝癸钠（肌酐3.0mg/dl）：初始剂量）：初始剂量2.5mg iv 随后随后2.5mg，皮下，皮下qd；住院期间给维持剂量；住院期间给维持剂量 8天天C?PCI患者的抗凝治疗方案患者的抗凝治疗方案:初始接受磺达肝癸钠治疗初始接受磺达肝癸钠治疗者，额外静脉给具有抗者，额外静脉给具有抗 IIa 活性的抗凝药，并考虑是否活性的抗凝药，并考虑是否应用了应用了GP
23、IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂C?不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持PCI治疗的抗凝药治疗的抗凝药物，因为增加导管内血栓的发生危险物，因为增加导管内血栓的发生危险依诺肝素在急性冠状动脉综合征依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识抗凝治疗的中国专家共识中国老年学学会中国老年学学会 心脑血管病专业委员会心脑血管病专业委员会中国医师协会中国医师协会 心血管内科医师分会心血管内科医师分会中华内科杂志中华内科杂志心血管网心血管网专家共识大纲专家共识大纲?我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状?依诺肝素药物机制和药代动力学依诺肝素药物机制和
24、药代动力学?依诺肝素在依诺肝素在ACS抗凝中的应用抗凝中的应用-在在UA/NSTEMI保守治疗患者中的应用保守治疗患者中的应用-在在STEMI溶栓治疗中的应用溶栓治疗中的应用-在在PCI中的应用中的应用-与与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用拮抗剂的联合应用-依诺肝素在特殊人群中的应用依诺肝素在特殊人群中的应用-依诺肝素治疗建议依诺肝素治疗建议?小结小结我国我国ACS抗凝治疗的现状抗凝治疗的现状?低分子肝素在我国低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高，但给治疗中应用率较高，但给药剂量不规范，用药前缺乏对出血风险评估药剂量不规范，用药前缺乏对出血风险评估?低分子肝素治疗持续时间比较随意低分子
25、肝素治疗持续时间比较随意?低分子肝素和普通肝素容易交叉使用，尤其是在低分子肝素和普通肝素容易交叉使用，尤其是在PCI中交叉应用情况更为常见中交叉应用情况更为常见?对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范围的认识不足围的认识不足依诺肝素作用机制依诺肝素作用机制使使Xa失活的活性更强，失活的活性更强，ATIIIATIIIIIa而且对凝血因子而且对凝血因子IIa的作的作低分子肝素低分子肝素以及超低分子肝素以及超低分子肝素用较小，用较小，依诺肝素抗依诺肝素抗 Xa/抗抗IIa比比34:1普通肝素普通肝素ATIIIIIa使使IIaIIa失活至少需要失活至少需要
26、1818个糖单位个糖单位,抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比比=1:1=1:1依诺肝素药代动力学依诺肝素药代动力学?生物利用度接近生物利用度接近100%?血浆药物浓度达峰血浆药物浓度达峰 3 h（平均（平均2.41h）?抗抗Xa活性半衰期：活性半衰期：45 h?抗抗-Xa/抗抗-IIa 比值最高比值最高=4:1?在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除?推荐剂量的依诺肝素表现为线性药代学特性，抗推荐剂量的依诺肝素表现为线性药代学特性，抗凝作用与剂量相关凝作用与剂量相关依诺肝素药代动力学依诺肝素药代动力学依诺肝素依诺肝素1mg/kg：有效抗凝时间至少可保持
27、有效抗凝时间至少可保持8小时小时1.0 mg/kg s.c.稳态稳态2.0抗抗Xa活活性性(IU/mL)1.81.61.41.21.00.80.60.40.20.00246810时间时间(h)1214161820s.c.注射注射s.c.注射注射Sanchez-Pena P,et al.Br J Clin Pharmacol.2019;60:364-73依诺肝素优于依诺肝素优于UFH的药代动力学和药效学特性的药代动力学和药效学特性?较高的抗较高的抗Xa/IIa比值，较高的抗比值，较高的抗Xa/IIa活性表示抗活性表示抗栓作用更强，出血风险小栓作用更强，出血风险小?较长的半衰期，依诺肝素每天较长的
28、半衰期，依诺肝素每天 12次皮下注射即次皮下注射即可保持抗凝效果可保持抗凝效果?生物活性稳定，皮下注射几乎生物活性稳定，皮下注射几乎 100%吸收，生物利吸收，生物利用度接近用度接近100%?抗凝作用具有可预测性抗凝作用具有可预测性?肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生率低）发生率低?对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于 UFH 依诺肝素在依诺肝素在ACS抗凝中的应用抗凝中的应用?在在UA/NSTEMI保守治疗患者的应用保守治疗患者的应用?在在STEMI 溶栓治疗患者中的应用溶栓治疗患者中的应用?在在PCI 患者中的应用患者中的应
29、用?与与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用拮抗剂的联合应用?依诺肝素在特殊人群中的应用依诺肝素在特殊人群中的应用依诺肝素在依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗患者中的效果保守治疗患者中的效果依诺肝素在依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果保守治疗中的应用效果8%7%6%5%患者患者4%（%）5.5%7.3%相对风险降低相对风险降低（RRR）23.8%P=0.0263%2%1%0%UFH（n=1 957）依诺肝素依诺肝素（n=1 953）TIMI 11B 研究中研究中，依诺肝素治疗的显著优势在治疗，依诺肝素治疗的显著优势在治疗48h 就显示出来，就显示出来，发生终点事件（死亡发生终
30、点事件（死亡/心肌梗死心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低紧急血运重建）的相对危险降低23.8%。Circulation.2019;100:1593-1601.依诺肝素在依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果保守治疗中的应用效果1年时：依诺肝素早期疗效可持续至少一年年时：依诺肝素早期疗效可持续至少一年ESSENCE研究研究保守治疗患者相对风险降低保守治疗患者相对风险降低10%TESSMA研究研究保守治疗患者相对风险降低保守治疗患者相对风险降低10%死亡死亡/MI/再发心绞痛再发心绞痛（n=2915;P=0.022）死亡死亡/MI/紧急血运重建紧急血运重建（n=6646;P=0.00
31、8）ESSENCE研究和研究和TESSMA研究中，无论保守治疗或研究中，无论保守治疗或PCI治疗，依诺肝治疗，依诺肝素较素较UFH显著降低显著降低1年时主要复合终点事件发生年时主要复合终点事件发生Am J Cardiol.2019;90:477-482.J Am Coll Cardiol.2000;36:693-8.依诺肝素在依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果溶栓治疗中的应用效果多项临床研究（多项临床研究（27,000例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依诺肝素疗效优于普通肝素诺肝素疗效优于普通肝素临床净获益终点：死亡临床净获益终点：死亡 再
32、发心梗再发心梗/严重出血严重出血临床净获益终点临床净获益终点:死亡死亡/再发心梗再发心梗/严重出血严重出血依诺肝素在依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果溶栓治疗中的应用效果每每1000例接受依诺肝素治疗的患者，较普通肝素减少缺血事例接受依诺肝素治疗的患者，较普通肝素减少缺血事件件28次；仅增加次；仅增加4次次 TIMI非致命性出血风险非致命性出血风险5（不增加非致命性颅内出血）（不增加非致命性颅内出血）0-5-7-10-15-20-6TIMI 非致命性出血非致命性出血4事事件件/1000 患患者者-15非致命性心梗非致命性心梗紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡Antman EM,et al.
33、N Engl J Med.2019;354:1477.依诺肝素在依诺肝素在PCI患者中的应用效果患者中的应用效果择期择期PCI术中静脉给予依诺肝素术中静脉给予依诺肝素约约95的病人抗的病人抗Xa因子活性达到抗凝要求的水平因子活性达到抗凝要求的水平3.05（第（第1条线）条线），50（第（第2条线），条线），95（第（第3条线）条线）的病人的病人抗抗Xa因子活性曲线因子活性曲线依诺肝素依诺肝素 0.5 mg/kg i.v.（如果时间延长，在（如果时间延长，在2h 追加追加 0.25 mg/kg）抗抗Xa(IU/mL)2.52.01.51.00.50024时间时间(小时小时)68Sanchez-P
34、ena P,et al.Br J Clin Pharmacol.2019;60:364-73.主要研究终点：非主要研究终点：非CABG相关的出血相关的出血与与UFH相比相比,依诺肝素降低大出血相对风险依诺肝素降低大出血相对风险57%依诺肝素依诺肝素 0.5 mg/kg(n=1,070)p=0.01109876543210p=0.0518.56.5依诺肝素依诺肝素 0.75 mg/kg(n=1,228)UFH(n=1,230)p=0.30p=0.53p=0.004p=0.00757%1.2 1.24.85.9患患者者(%)5.95.32.8轻微出血或大出血轻微出血或大出血大出血大出血轻微出血轻微
35、出血意向治疗人群意向治疗人群(N=3,528)Montalescot G,et al.N Engl J Med 2019;355:1006-17依诺肝素在依诺肝素在PCI患者中的应用患者中的应用NSTEMINSTEMI/UAP患者患者(SYNERGY 研究研究)STEMI患者患者（EXTRACT 研究的研究的PCI 亚组分析）亚组分析）择期择期PCI患者患者(STEEPLE研究研究)在在1mg/kg 皮下皮下 q12h治疗基础上治疗基础上在在1mg/kg皮下皮下q12h联合联合溶栓治疗的基础上溶栓治疗的基础上一般患者一般患者给药剂量为：给药剂量为：0.5mg/kg i.v.手术时间长的复杂患者
36、手术时间长的复杂患者给药剂量：给药剂量：0.75mg/kg i.v.当末次皮下给药当末次皮下给药8h内内进行进行PCI,无需额外追加剂量无需额外追加剂量当末次皮下给药超过当末次皮下给药超过8h8h进行进行PCIPCI，则需静脉给药一次，则需静脉给药一次，剂量为剂量为0.3mg/kg?建议：患者年龄 75 岁:不给静脉负荷量，皮下给0.75 mg/kg，q12h?肌酐清除率CrCl 30 的患者：不给静脉负荷量，皮下给1.0 mg/kg，q24 h?拔鞘时间：如果使用血管缝合器，则术后可立即拔管?如不使用血管缝合器，则在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管依诺肝素与依诺肝素与GP IIb
37、/IIIa拮抗剂的联合应用拮抗剂的联合应用?ACUTE-II 研究：在用阿司匹林和替罗非班的基础上研究：在用阿司匹林和替罗非班的基础上,可以可以安全地使用依诺肝素代替安全地使用依诺肝素代替UFH?INTERACT研究：高危的研究：高危的NSTE-ACS，使用阿司匹林和，使用阿司匹林和IIb/IIIa受体拮抗剂（依替巴肽）的基础上，使用依诺肝素受体拮抗剂（依替巴肽）的基础上，使用依诺肝素比比UFH效果更好、也更安全效果更好、也更安全.?A to Z 研究：研究：NSTEMI-ACS应用阿司匹林和替罗非班的基应用阿司匹林和替罗非班的基础上，依诺肝素为础上，依诺肝素为UFH的恰当的替代药的恰当的替代
38、药依诺肝素在特殊人群中的应用依诺肝素在特殊人群中的应用?严重肾功能不全患者：依诺肝素应减量严重肾功能不全患者：依诺肝素应减量?Ccr30ml/min：1mg/kg皮下注射，皮下注射，Q24h?超重或肥胖患者超重或肥胖患者肥胖人群按照体重肥胖人群按照体重/剂量调整方案给药，无需做额外调整剂量调整方案给药，无需做额外调整?老年人群：建议按年龄调整给药剂量老年人群：建议按年龄调整给药剂量?75岁：岁：30mg静脉负荷量，之后静脉负荷量，之后1mg/kg 皮下注射，皮下注射，q12h?75岁：不给负荷量，直接岁：不给负荷量，直接 0.75mg/kg 皮下注射，皮下注射，q12h?75岁且岁且Ccr12
39、h，建议在，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗剂量给药。应注意保持导管内充满过程中按常规抗凝治疗剂量给药。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用依诺肝素治疗建议依诺肝素治疗建议?在在PCI术中的应用术中的应用?不推荐不推荐UFH与依诺肝素、不同低分子肝素之间交叉使用与依诺肝素、不同低分子肝素之间交叉使用?UA/NSTEMI非复杂病变成功非复杂病变成功PCI术后可不予抗凝治疗术后可不予抗凝治疗?对普通病人不推荐常规监测对普通病人不推荐常规监测ACT或抗或抗Xa活性，出血风险活性，出血风险高的患者必要时监测抗高的患
40、者必要时监测抗Xa活性活性?Ccr30ml/min者，者，PCI中如需使用依诺肝素，剂量减半中如需使用依诺肝素，剂量减半?拔鞘管时间：如使用血管缝合器，术后可立即拔管；否拔鞘管时间：如使用血管缝合器，术后可立即拔管；否则，在最后一次皮下给药则，在最后一次皮下给药6h后（静脉给药后（静脉给药4h后）拔管后）拔管小小获益均大于获益均大于UFH结结?无论接受无论接受PCI或保守治疗，应用依诺肝素临床净或保守治疗，应用依诺肝素临床净?依诺肝素是目前依诺肝素是目前ACC/AHA、ESC指南以及中国指南以及中国专家共识唯一推荐的低分子肝素专家共识唯一推荐的低分子肝素?不同的低分子肝素，其疗效不可类推，不建
41、议交不同的低分子肝素，其疗效不可类推，不建议交叉使用叉使用?应正确、合理使用依诺肝素，遵循指南进行应正确、合理使用依诺肝素，遵循指南进行UA/NSTEMI和和STEMI的抗凝治疗，进一步提高的抗凝治疗，进一步提高ACS患者近、远期预后患者近、远期预后肝素诱发血小板减少症肝素诱发血小板减少症(HIT)?肝素肝素/PF4 抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成?普通肝素发生率普通肝素发生率 15%，低分子肝素明显低于，低分子肝素明显低于UFH?用药后用药后 614d 发生，之前使用肝素者会提前发生发生，之前使用肝素者会提前发生?停药后停药后 37d血小
42、板可渐恢复正常，但抗体可持续血小板可渐恢复正常，但抗体可持续100d?临床表现：血小板减少、血栓形成，但很少发生出血临床表现：血小板减少、血栓形成，但很少发生出血?血栓形成：多发生在大血管，包括动脉和静脉内血栓，如血栓形成：多发生在大血管，包括动脉和静脉内血栓，如深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等，也可深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等，也可发生在小动脉发生在小动脉肝素诱发血小板减少症肝素诱发血小板减少症(HIT)?诊断依据诊断依据?应用肝素后出现的血小板减少和血栓形成应用肝素后出现的血小板减少和血栓形成?AHPF4（+）?治疗治疗?停用所有肝素停用所有肝素?不能输血小板制剂，除非引发大出血或致命性出血不能输血小板制剂，除非引发大出血或致命性出血?血小板正常前，不用血小板正常前，不用“华法令华法令”（肢体坏疽和皮肤坏死）（肢体坏疽和皮肤坏死）?可选择以下药物防治血栓形成可选择以下药物防治血栓形成?GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂?直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）?去纤酶去纤酶低分肝素诱发的肾功能不全低分肝素诱发的肾功能不全
