1、Internal Use Only MDR-PDR-XDR MDR Multi Drug Resistant PDR Pan Drug Resistant XDR Extensive Drug Resistant Extreme Drug Resistant Internal Use Only XDR PDR MDR resistance to 3 classes of antimicrobial agents resistance to all but 1 or 2 resistance to all among those drugs?available at the time?in mo
2、st parts of the world?potentially effective Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122 Internal Use Only 1.Antipseudomonal penicillins 2.Cephalosporins 3.Carbapenems 4.Monobactams 5.Quinolones 6.Aminoglycosides 7.Polymyxins PDR P.aeruginosa A.baumannii 1.Antipseudomonal penicillins 2.Cephalosp
3、orins 3.Carbapenems 4.Monobactams 5.Quinolones 6.Aminoglycosides 7.Polymyxins 8.Sulbactam 9.Tetracycline 10.Tigecycline Matthew E.Falagas,et al.JMM,2006,55,1619 1629 Internal Use Only CHINET耐药监测耐药监测 2009结果结果 Internal Use Only CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌 株数 细菌 株数 细菌 株数 大肠埃希菌 7992 25.78 其他假单胞菌
4、 336 1.08 罗尔斯顿菌属 76 0.25 克雷伯菌属 4959 16.00 其他嗜血杆菌 311 1.00 志贺菌属 74 0.24 铜绿假单胞菌 4912 15.84 伯克霍尔德菌属 304 0.98 普罗威登菌属 37 0.12 不动杆菌属 4796 15.47 莫拉菌属 236 0.76 博特菌属 36 0.12 肠杆菌属 1684 5.43 金杆菌属 208 0.67 多源菌属 32 0.10 嗜麦芽窄食单胞菌 1656 5.34 摩根菌属 146 0.47 丛毛单胞菌 24 0.08 变形杆菌属 907 2.93 产碱杆菌 113 0.36 奈瑟菌属 13 0.04 流感嗜血
5、杆菌 894 2.88 气单胞菌属 113 0.36 黄杆菌属 12 0.04 沙雷菌属 389 1.25 沙门菌属 99 0.32 其他 298 0.96 柠檬酸杆菌属 345 1.11 合计 31002 100.0 Internal Use Only 2009年14家医院16750株肠杆菌科 细菌耐药率(%)抗菌药物 耐药 敏感 亚胺培南 1.3 98.4 美罗培南 1.3 98.5 厄他培南 2.4 96.7 头孢哌酮/舒巴坦 7.5 77.1 哌拉西林/他唑巴坦 9.2 80.0 阿米卡星 10.5 86.5 头孢他啶 22.7 70.8 头孢吡肟 20.2 70.8 庆大霉素 42.
6、0 56.0 Internal Use Only 2009年14家医院4912株铜绿假单胞 菌耐药率(%)耐药率(%)抗菌药物 Internal Use Only 2009年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率(%)头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升(14.6%vs 24%)，对其他药物耐药率高(50%)两种碳青霉烯类的耐药率均 50%或以上 耐药率(%)抗菌药物 Internal Use Only 2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率(%)抗菌药物 耐药 敏感 头孢哌酮/舒巴坦 20.5 58.3 阿米卡星 36.3 59.8 头孢他啶 36.4 57.6
7、头孢吡肟 37.6 54.5 哌拉西林/他唑巴坦 39.0 55.9 美罗培南 41.3 56.0 亚胺培南 44.4 52.9 厄他培南 54.9 24.7 环丙沙星 40.0 53.0 Internal Use Only CHINET各医院不动杆菌属各医院不动杆菌属 对亚胺培南和美罗培南的耐药率 医院 株数 亚胺培南 美罗培南 耐药(%)敏感(%)耐药(%)敏感(%)上海儿童医院 136 35.6 61.5 28.9 69.6 广州医大一附院 231 29.4 67.5 30.4 67.0 重庆医大一附院 289 47.4 51.6 47.6 52.1 上海儿科医院 137 20.7 72
8、.6 33.3 64.4 卫生部北京医院 126 41.3 53.2 50.8 48.4 上海华山医院 640 55.0 43.8 56.3 42.9 北京协和医院 526 65.4 32.5 68.7 30.3 甘肃省人民医院 123 20.3 79.7 20.3 79.7 上海瑞金医院 448 45.5 54.0 45.8 53.5 湖北同济医院 686 52.5 46.2 53.4 46.1 浙医一附院 802 66.5 32.7 68.5 31.3 新疆医大一附院 130 32.5 62.7 42.7 54.8 安徽医大一附院 304 38.0 56.0 47.3 51.6 昆明医大一
9、附院 181 43.5 55.7 32.7 65.5 各院耐药率均有不同程度上升 浙医位居首位，耐药率保持不变 Internal Use Only 2005-2009年 CHINET监测 不动杆菌占革兰阴性菌比例 不动杆菌比例(%)Internal Use Only 不动杆菌耐药性(CHINET数据)耐药率(%)Internal Use Only 2009年各医院泛耐药株数年各医院泛耐药株数 医院 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 总株数()总株数()华山医院 9 1.1 118 19.6 瑞金医院 13 3.9 60 14.0 协和医院 4 0.8 213 42.2 同济医院 7 1.4 23 5
10、.4 浙医一附院 12 2.0 200 27.0 广州一附院 0 0.0 18 9.5 重医一附院 6 3.6 6 2.3 北京医院 14 3.0 27 27.3 儿科医院 0 0.0 0 0.0 儿童医院 1 1.0 16 11.8 甘肃人民医院 0 0.0 5 4.1 新疆医大一附院 0 0.0 0 0.0 安徽医大一附院 12 3.9 23 9.7 昆明医大一附院 7 2.0 0 0.0 合计 85/4867 1.7 709/4163 17.0 2008年 85/4130 2.1 340/3120 10.9 Internal Use Only 美国美国Detroit 鲍曼不动杆菌监测结果
11、鲍曼不动杆菌监测结果 耐药性增加伴随着感染数上升！AAC,2010：22352238 Internal Use Only 在欧洲ICU进行的一项队列研究?119 699 例患者?2天入住ICU?10个国家537 个ICU?Jan 1,2005 Dec 31,2008?金葡菌、大肠、鲍曼、铜绿 Lancet Infect Dis 2011;11:30 38.Internal Use Only 不动杆菌与众不同不动杆菌与众不同 Internal Use Only 不动杆菌与众不同不动杆菌与众不同 Internal Use Only 鲍曼不动杆菌感染死亡率高?鲍曼不动杆菌血流感染ICU 患者死亡率3
12、5%?颅脑术后鲍曼不动杆菌脑膜炎死亡率可达70%?湿热地区酗酒患者不动杆菌引起CAP死亡率约50%1.CID 2005;41:848-54.2.JAC 2007;60:197-9.3.Chest 2006;129:102-9.4.CID 2007;45:409-15.5.Braz J Infect Dis 2010;14:437-440 合适的起始治疗能够降低死亡率！Internal Use Only 鲍曼不动杆菌感染死亡率高鲍曼不动杆菌感染死亡率高 Respirology(2007)12,787 791.VAP 病死率(%)P0.05 不动杆菌或假单胞菌所致VAP 其他病原体所致VAP In
13、ternal Use Only 合适的起始抗生素使用降低死亡率合适的起始抗生素使用降低死亡率 Braz J Infect Dis 2010;14:437-440 所有存活患者均获得合适治疗，而死亡患者中获得合适治疗比率为69.2 Internal Use Only 历史历史 1970年 1978年 1980年 2010年 三种-内酰胺酶抑制剂均与青霉素结构类似(右图：青霉素G钠)Internal Use Only 被 抑 制 不 动 杆 菌 累 计%舒巴坦的浓度g/ml FASS RJ,et al.AAC 1990;34(11):2256-2259 舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒巴坦对不动
14、杆菌有内源性抗菌活性 按照舒巴坦计算MIC分布 Internal Use Only 头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦与其他舒巴坦与其他-内酰胺类抗菌活性比较内酰胺类抗菌活性比较 J.Clin.Microbiol.25(9):1725-1729 头孢哌酮/舒巴坦对厌氧菌抗菌活性卓越 Internal Use Only 舒巴坦联合制剂临床队列研究舒巴坦联合制剂临床队列研究 Lancet Infect Dis 2008;8:751 62 氨苄西林/舒巴坦与联合治疗对MDR所致术后脑膜炎疗效相当 头孢哌酮/舒巴坦较亚胺培南治疗MDR所致菌血症死亡率更低 Internal Use Only 舒巴坦联合制剂临床队
15、列研究舒巴坦联合制剂临床队列研究 Lancet Infect Dis 2008;8:751 62 Internal Use Only 头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究舒巴坦联合协同作用研究 JCM 25(9):1725-1729 头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌 Internal Use Only IJAA 23(2004)590595 舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究 对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌，头孢哌酮与舒巴坦的协同作用更强，抗菌活性高于亚胺培南/舒巴坦 Internal Use Only 多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药鲍
16、曼不动杆菌(MDRAB)中枢感染中枢感染 碳青霉烯类氨基糖苷类(静脉或鞘内)与氨苄西林舒巴坦单药治疗疗效相当 JAC(2008)61,908913 Internal Use Only 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦与多粘菌素治疗耐碳青霉舒巴坦与多粘菌素治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)疗效比较 JAC(2008)61,13691375.Internal Use Only 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦与亚胺培南治疗鲍曼不动舒巴坦与亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌VAP疗效比较 相似的有效率 失败率更低 死亡率更低 CID 2002;34:142530 Internal Use Only 鲍曼不动杆菌亚胺培南和
17、舒巴坦 联合作用结果及FIC值 outcome imipenem susceptible isolates imipenem resistant isolates n%n%协同 12 29.3 5 12.2 部分协同 23 56.1 23 56.1 相加 5 12.2 5 12.2 无关 1 2.4 8 19.5 拮抗 0 0.0 0 0.0 总 41 100.0 41 100.0 FICmin 0.38 0.25 FICmax 1.25 1.5 Internal Use Only 美罗培南敏感菌株 美罗培南耐药菌株 菌株数 百分比(%)菌株数 百分比(%)协同 10 24.4 11 27.5
18、 部分协同 28 68.3 16 40 相加 3 7.3 10 25 无关 0 0.0 3 7.5 拮抗 0 0.0 0 0 合计 41 100.0 40 100 FIC min 0.31 0.27 FIC max 1 1.06 81株鲍曼不动杆菌美罗培南和舒巴坦 联合作用结果及FIC值 Internal Use Only 附加损害定义附加损害定义?指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株 筛选出MDR菌株 筛选出致病性增加的菌株 促进定植以及增加感染菌株致病能力 Internal Use Only 碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰
19、阴性菌感染?肠杆菌科细菌极少(除非为耐药株)?碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌(尤其是不动杆菌动杆菌)明显增加 Internal Use Only 碳青霉烯类抗生素暴露后碳青霉烯类抗生素暴露后?Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae?Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa?Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii?Stenotrophomonas maltophilia?Clostridium difficile?MRSA?VRE?Fungi Internal U
20、se Only?碳青霉烯类的使用是碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的出现的唯一独立的高危因子唯一独立的高危因子?应策略性地选用碳青霉烯类应策略性地选用碳青霉烯类 Ye JJ,et al.PLoS One.2010 Apr 1;5(4):e9947 Internal Use Only 碳青霉烯类抗生素暴露后碳青霉烯类抗生素暴露后 碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌 Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant A
21、cinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086 4095 Internal Use Only 碳青霉烯类与碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性不动杆菌相关性?巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类，与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)?另一项病例-对照研究发现:?结论:碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素 Braz J Infect Dis.2005 Aug;9(4):301-9.Clin M
22、icrobiol Infect.2005 Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物 病例组(n=30)对照组(n=31)OR P值 碳青霉烯类 19 3 16.12 0.001 Internal Use Only 亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的危险因素亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的危险因素 Lee S,et al.Antimicrobial Agents and Chemother,2004,48:224-228 变量 OR 95%CI 年龄 1.03 1.01-1.05 Time at risk 1.02 1.002-1.03 入住ICU 21.54 10.73-43.23 亚胺培南使用
23、 9.18 3.99-21.13 三代头孢的使用 2.11 1.13-3.95 Internal Use Only 碳青霉烯类抗生素暴露后碳青霉烯类抗生素暴露后 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌 (CR-PA)Internal Use Only RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS.PEN?A ET AL.AAC,June 2007,p.1967 1971 碳青霉烯类抗生素暴露后碳青霉烯类抗生素暴露后 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌 (CR-PA)Internal Use Only 不动杆菌天然携带的-内酰胺酶?AmpC酶：基础的低水平表达对广谱头孢菌素的活性影响
24、很小?OXA-51型酶：处于基础低水平表达的菌株对所有-内酰胺类药物仍然敏感?IS(ISAba1，IS1135 等)：增加染色体介导-内酰胺酶基因表达，介导AmpC酶对头孢他啶、OXA-51为对碳青霉烯类抗生素耐药 Internal Use Only 鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯类抗生素 诱导耐药的条件诱导耐药的条件?天然携带ISAba1、OXA-51基因?ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达?CHDLs位于细菌胞浆时活性最高?CHDLs复合体细菌胞内发挥较强分解作用 Walther-Rasmussen et al.JAC 2006;57:373-83 Brown S et al.JAC
25、 2006;57:1-3 存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性 Internal Use Only 鲍曼不动杆菌普遍富含外排泵鲍曼不动杆菌普遍富含外排泵 So rich for multidrug transporters!Internal Use Only?亚胺培南亚胺培南+舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效尚缺乏很类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效尚缺乏很好临床研究的证实。好临床研究的证实。Lancet Infect Dis 2008;8:751 62 Internal Use Only 临床实践临床实践 Clinical Studie
26、s:Against AB In vivo Human studies Sulbactam (alone or combination)Imipenem Ectiveness similar Mouse pneumonia Rat thigh abscess Murine intraperitoneal infection Ventilator-associated pneumonia(MRAB)bacteraemia 研究表明使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌，包括碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌能够取得较好的疗效，是限制碳青霉烯类抗生素过度使用的有效途径 CLINICAL MICR
27、OBIOLOGY REVIEWS,July 2008,p.538 582 Internal Use Only 头孢哌酮舒巴坦的优势头孢哌酮舒巴坦的优势?舒巴坦对鲍曼不动杆菌的高亲和力?对ESBLs、VRE的抗生素选择性压力小?舒巴坦对染色体天然携带 AmpC 酶没有诱导性 CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.Internal Use Only 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦符合舒巴坦符合PK/PD原理原理 CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.Internal Use Only 混合感染混合感染中枢感染中枢感染?西班牙两家医院术后鲍曼不动杆菌脑膜炎 51
28、例同时合并感染17例(33.3%)?铜绿假单胞菌5例?表皮葡萄球菌5例?金黄色葡萄球菌5例?粪肠球菌2例?阴沟肠杆菌2例 JAC(2008)61,908913 Internal Use Only 混合感染混合感染术后感染术后感染 BMC Infectious Diseases 2010,10:196 Internal Use Only 不动杆菌感染高危因素不动杆菌感染高危因素 Respirology(2007)12,787 791.其他耐药菌感染高危因素雷同，故常需要覆盖其他常见院内感染菌 Internal Use Only 策略性选择抗菌药物的条件策略性选择抗菌药物的条件?广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌?对主要(被干预)耐药细菌有效：如产ESBL菌、VRE等?不应诱导出其他耐药菌(结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异)?已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性?临床干预有效的依据?符合药物经济学原则 Internal Use Only Take Home?MDRAB临床分离率高?MDRAB感染患者总体死亡率高，对早期覆盖鲍曼不动感染的治疗提出更高要求?MDRAB分离患者预示病情危重，常为混合感染，常见合并菌为铜绿、肺克、大肠等，治疗时需要覆盖?含舒巴坦制剂抗生素附加损害小为临床广泛证实的MDRAB感染治疗药物
