1、1一、宫颈癌的概述及其病因学研究进展一、宫颈癌的概述及其病因学研究进展二、二、HPV的生物学研究的生物学研究三、宫颈癌的早期筛查三、宫颈癌的早期筛查四、宫颈病变的治疗四、宫颈病变的治疗2一、宫颈癌的概述及其病因学研究进展一、宫颈癌的概述及其病因学研究进展3宫颈癌最常见的妇科恶性肿瘤宫颈癌最常见的妇科恶性肿瘤 据世界范围内统计，每年大约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中80%的病例发生在发展中国家。我国每年宫颈癌新发病例约13.15万，占世界宫颈癌新发病例总数的28.8%，发病率发病率仅次于乳腺癌位居第二。随着筛查制度的建立，世界宫颈癌的发病率和死亡率已经大幅下降。我国
2、由70年代的10.28/10万下降到90年代的3.25/10万，但在高发病区，死亡率仍高居不下。地区地区死亡率死亡率(/10万）万）世界8.00中国3.25北京2.54上海3.8山西阳城36.004 患病年龄更趋于年轻化（发病年龄提前到45岁），发病史缩短。如吉林省在80年代统计宫颈癌患者中小于35岁的妇女占4.8，而2000年已经占到34.1 5子宫颈癌的危险因素：子宫颈癌的危险因素：v 行为危险因素：如性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、营养不良及性混乱等；v 生物学因素：如细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染。v 目前仅有少量研究表明宫颈癌可能存在着家族聚集现象。6宫颈癌
3、的生物学病因研究进展宫颈癌的生物学病因研究进展：*早在十九世纪四十年代，一位意大利医生Regoni Stern最早提出结婚及否与宫颈癌的发生可能有关；*6070年代，人们的主要研究对象是HSV,HCMV等病原体；*1974年zur Hausen首次提出HPV感染与宫颈肿瘤有密切关系；*1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头状瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）颗粒；*1995年IARC专题讨论会：高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要病因。-99.7的宫颈癌患者都能发现高危型HPV感染。7二、二、HPV的生物学研究的生物学研究8人乳头瘤病毒（Huma
4、n Papillomaviruses,HPV）双链双链DNA无包膜病毒无包膜病毒环状DNA，约8Kb；病毒颗粒直径为5055nm；依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译。HPV病毒电镜图9 型别：型别：已发现100多种不同的亚型（如果DNA序列同源性小于90，则定为新的亚型）。其中超过35种可以感染人类的生殖器官，约30种及肿瘤有关。1）低危型低危型：宫颈上皮内低度病变，引起外生殖器湿疣等良性性病（HPV 6、11、42）；2）高危型高危型：宫颈上皮内高度病变，与宫颈癌的发生有关（HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66及 68）；分布分布：有些亚型
5、和地区、宫颈癌的病理类型有关。有些亚型和地区、宫颈癌的病理类型有关。HPV45在非洲西部很常见，HPV39和59在美洲中部和南部常见，HPV52，58在中国常见。在宫颈鳞状上皮细胞癌中以HPV16（占51），在腺癌和腺鳞癌中HPV18分别占56和39。型别型别及及分布分布10表表 HPV型别型别及及宫颈病变宫颈病变常见常见HPV型别型别宫颈病变宫颈病变6，11湿疣，CIN I16CIN,18CIN30，40，58，69CIN31，33，35，39CIN45，51，52，56CIN I42，43，44CIN I53正常宫颈上皮54尖锐湿疣55鲍温样丘疹病59VIN61，62，64，67VaIN6
6、6鳞癌70外阴乳头状瘤11HPV在欧洲的常见分型和感染率最常见的低危型（HPV6、11）最常见的高危型（HPV16、18、31、33、45、58）53%15%9%6%3%14%HPV16HPV18HPV45HPV31HPV33Other宫颈癌患者中高危型HPV感染率(欧州2000年资料)12深 圳 不 同深 圳 不 同 H P V 亚 型 的 检 出 频 率 统 计亚 型 的 检 出 频 率 统 计 （WHO项目）项目）注：1.本表统计样本数为1153例，其中阳性样本数为119例；由于检测样本中存在复合感染，故亚型的检出频率（该亚型的检出次数/所有亚型的检出次数）100，所有亚型检出次数为22
7、6。2.本表统计数据由WHO深圳项目提供，HPV分型基因检测试剂由亚能生物技术（深圳）有限公司提供。13浙江12000例HPV检测初步结果分型情况：16型占26%左右，其他依次为58、33、52、45、18。及其他地区的统计有明显差异。高危人群阳性率在30%左右，普通人群在11%左右。温州地区丽水地区阳性率明显高于省内其他地区。进一步的研究正在进行中。14HPV基因结构基因结构 按功能可分为早期区按功能可分为早期区(E区区)、晚期区、晚期区(L区区)和非编码区和非编码区（LCR）三个区域。）三个区域。E区分为E1E7开放阅读框架，主要编码及病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的蛋白（HPV无E3
8、）。L区分L1和L2，分别编码主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白。LCR是E区与L区间-6.41.0Kb的DNA片段，可负责转录和复制的调控15HPV的致癌机理的致癌机理HPV以游离态感染上皮细胞后，可以持续存在于染色体外，不引起任何病变，或引起良性病变和低度病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等。而癌变则及病毒DNA整合入宿主染色体密切相关。高危型HPV DNA链通常在E1或E2的开放读码框内断裂，使HPV DNA整合入染色体脆弱区。E6和E7具有促进和维持整合状态的功能。HPV E6蛋白间接抑制 p53活性，阻碍细胞对DNA损伤的反应。（负向调节细胞的生长和分化）HPV E7蛋白与pRb结合后使其功能
9、失活，改变细胞周期的正常调控。16国内对不同亚型感染致病性研究近况北京大学第一临床医院赵健等对1715例患者研究表明：在高危型中，致癌性最强的是16型，其次是33和31型。（十五攻关资助项目）。在北京中日友好医院进行的591例研究中，发现多重感染患者发生宫颈癌的危险性明显高于单一感染者，对放疗敏感性差，无进展生存期和带瘤生存期比单一感染者明显缩短。17HPV感染途径及危险因素感染途径及危险因素感染途径：感染途径：主要为性传播和直接皮肤接触主要为性传播和直接皮肤接触特别案例：母亲分娩过程中传播至婴儿的口腔特别案例：母亲分娩过程中传播至婴儿的口腔危险因素：危险因素：1、年龄因素：、年龄因素：30岁
10、以后岁以后HPV感染率下降，但危险性提高。感染率下降，但危险性提高。2、性行为的影响：初次性交年龄越小，性伴侣数量越多，感染率越高；、性行为的影响：初次性交年龄越小，性伴侣数量越多，感染率越高；3、避孕方法：尚无一致意见；、避孕方法：尚无一致意见；4、免疫抑制状态使、免疫抑制状态使HPV感染的危险性增加：如感染的危险性增加：如HIV感染后、肾移植等。感染后、肾移植等。18三、宫颈癌的早期筛查三、宫颈癌的早期筛查19未见上皮内病变鳞状上皮细胞异常腺上皮细胞异常未见上皮内病变鳞状上皮细胞异常腺上皮细胞异常ASC（Atypical Squamous Cells)：非典型鳞状上皮细胞ASC-US（AS
11、C of Undetermined Signification）:意义不明确的非典型鳞状上皮细胞ASC-H（ASC cannot exclude HSIL）：意义不明确的非典型鳞状上皮细胞不除外高度鳞状上皮内病变L-SIL（Lowgrade Squamous Intraepithelial Lesion）：低度鳞状上皮内病变HPV感染、CIN IH-SIL（Highgrade SIL）：高度鳞状上皮内病变及CIN II、CIN III或原位癌含义一致SCC（Squamous Cell Carcinoma）：鳞状细胞癌AGC（Atypical Glandular Cells)：非典型腺上皮细胞A
12、IS（Adenocarcinoma In Situ)：腺原位癌ACA（Adenocarcinoma）：腺癌组织学检查的分类：组织学检查的分类：CIN（Cervical Intraepithelial Neoplasm)：宫颈上皮内瘤变CIN I：轻度不典型增生 CIN II：中度不典型增生 CINIII：重度不典型增生、原位癌2001年版年版TBS（The Bethesda System)报告分类中报告分类中常见的细胞学诊断宫颈癌前病变的几个术语解释：常见的细胞学诊断宫颈癌前病变的几个术语解释：20正常妇女HPV暴露主要是性传播感染几率：40HPV年龄30岁平均824个月CIN I（组织学）C
13、IN II/III（组织学）无细胞学改变/HPV消除子宫颈浸润癌机体免疫机制辅助致癌因素图图 HPV感染感染及及宫颈病变的自然过程宫颈病变的自然过程潜伏感染期 亚临床感染期 临床症状期 HPV相关肿瘤期810年21 临床提示，从HPV的持续感染到一般的宫颈癌前病变并最终发展为宫颈癌大约需要8-10年。因此，必须采取适当的预防和筛查措施，才能够阻止宫颈癌的发生并有望最终消灭宫颈癌。在现代医学技术的支持下，妇科医生应该大有作为。筛查是早诊早治关键筛查是早诊早治关键 22筛查间隔时间（年）1233551010阳性病变风险系数122.5349备注：13年筛查间隔比较安全，随着筛查间隔的增加，风险大幅度
14、增加。表：筛查间隔时间表：筛查间隔时间及及阳性病变风险系数表阳性病变风险系数表23表：表：不同的筛查频率，可以降低的宫颈癌的累积发病率不同的筛查频率，可以降低的宫颈癌的累积发病率 筛查频率累积发病率的降低（）每年筛查一次90-93每两年筛查一次86-91每三年筛查一次75-88一生筛查5次61-74一生筛查3次35-55一生筛查2次29-42一生筛查一次17-32摘自：Goldie SJ,et al.2001.13；筛查策略所应用方法包括：1-VIA检查，2-HPV检测，3-巴氏涂片。24筛查对象：三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女。起始年龄：经济发达地区：2530岁，经济欠发达地区：3
15、540岁，高危人群起始年龄应相应提前。终止年龄：65岁以上危险性极低。筛查间隔：每年一次，若连续两次HPV和细胞学筛查均为正常，可 延长筛查间隔时间至58年。发达国家：1668岁，HPV+TCT，间隔35年。中国癌症研究基金会（CCRF）宫颈癌筛查及早诊早治指南25中国癌症研究基金会（CCRF）宫颈癌筛查及早诊早治指南 筛查方案：基本方案：肉眼观察冰醋酸试验（碘液试验）（农村普查）一般方案：HPV+pap smear检测（二级及以上医院）最佳方案：HPV+TCT检测（发达地区）检查后随访对象：细胞学低度病变、CIN I以上者、“特殊职业”妇女人群、年龄 30 岁以上的高危HPV感染者，每年定期
16、随访检查。注意事项：1、月经来潮后1018天为最佳检查时间 2、检查前48h内不要做阴道冲洗，不用使用阴道内用药物 3、检查前48h内不要行性生活2627宫颈癌的常规临床检测方法临床检查：如肉眼观察、阴道镜等 操作简便，但准确率和特异性有待提高（50-70）细胞学检测：观察宫颈上皮细胞的变异，常见方法有：巴氏涂 片、LCT、TCT等（70%以上）1）长期宫颈糜烂可导致宫颈上皮细胞形态变异，但非HPV引起的细胞形态异常及宫颈癌病变没有直接联系。2）在感染早期，细胞往往不会出现形态变化，但此时HPV对细胞内遗传物质的损伤可能已经产生。病毒学检测：HPV DNA检测（PCR方法），常见方法有：基因芯
17、 片分型检测、HC-2、荧光PCR等 特异性强、灵敏度高，操作简便快捷 (98%)28注：亚能和凯普均以13种高危型别统计若以23种型别计算，亚能HPV阳性129例，阳性率为11.3。共剔除18例13种型别以外的型别29HPV基因分型快速诊断试剂 应用膜杂交技术建立的敏感、特异、简便的检测方法，可同时对23种HPV亚型(18种高危型及5种低危型)进行检测。30 基因芯片（基因芯片（G GeneC Chip）就是将大量不同序列）就是将大量不同序列的探针分子固定于支持物的不同位置上，然后的探针分子固定于支持物的不同位置上，然后及及已做标记的样本进行杂交，通过检测杂交信已做标记的样本进行杂交，通过检
18、测杂交信号的强度和分布来进行分析。号的强度和分布来进行分析。高度的灵敏性和准确性高度的灵敏性和准确性快速简便快速简便同时检测多种疾病同时检测多种疾病31HPV基因分型快速诊断试剂操作流程采集样本提取DNAPCR扩增杂交显色3233结果判断检测结果：检测结果：HPV16、HPV43检测结果：检测结果：HPV33、HPV3534 （一）宫颈病变的筛查一）宫颈病变的筛查 1、HPV检测的最大优势之一在于发现高危型HPV阳性而细胞学涂片正常的妇女，因为这一人群中10会在四年内发展成CIN。2、筛查并浓缩高风险人群，便于进行有效监控，早期发现宫颈癌。3、HPV检测的阴性预测值为99，可将筛查间隔延长至3
19、年一次，大大地降低了检查成本。敏感性：敏感性：88100 特异性：特异性：98 阴性预测值：几乎阴性预测值：几乎100HPV检测的临床意义检测的临床意义35图：图：德、法、英三个国家研究数据总概德、法、英三个国家研究数据总概HPV（）是宫颈病变的重要依据，持续的（）是宫颈病变的重要依据，持续的HPV感染是感染是CINII/CIN III的重要条件，的重要条件，相对于相对于TCT检测，检测，HPV检测敏感度更高，更有临床意义，在欧洲已经作为首选筛查检测敏感度更高，更有临床意义，在欧洲已经作为首选筛查方法。方法。36GC-HPV及及TCT的差异的差异GC-HPVGC-HPVTCTTCT两种检测的差
20、异两种检测的差异病原学检测病原学检测细胞学检测细胞学检测两种检测对宫颈两种检测对宫颈癌筛查的提示癌筛查的提示全程提示全程提示即时提示即时提示临床意义临床意义提示有患癌的可能，提示有患癌的可能，确定已经发生细胞形确定已经发生细胞形态改变者的病因态改变者的病因判断是否进入亚判断是否进入亚临床期或临床期临床期或临床期37（二）（二）ASCUS和低度病变的分流和低度病变的分流 1、HPV检测通过排除可疑的或低度病变，从而提高诊断的可信度，降低漏诊的风险。2、把具有潜在宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来，指导阴道镜的合理使用。3、比起复查细胞学，HPV检测提供了更快捷的结果，从而很有信心地把HPV
21、阴性的妇女重新放回常规筛查人群中。38病例数：3000例，图显示HPV的相对风险随CIN 的级别上升而明显增加39（三）（三）HPV检查提供了检查提供了CIN治疗后随诊手段治疗后随诊手段 1、可预测病变恶化或术后复发的风险，有效指导术后追踪。2、术后6个月、12个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可最大限度减少病人的焦虑。3、若术后HPV检测阳性，提示有残留病灶及有复发的可能。CIN患者：成功治疗率达9095，复发率10；但比正常人发生浸润癌的几率仍高45倍；危险期：8年左右；40病变病变进展（恶化）进展（恶化）持续（稳定）持续（稳定）消退（逆转）消退（逆转）级别级别单纯单纯HPV CIN
22、I CIN IICIN III风险率风险率(%)5153045持续率持续率(%)15373556消退率消退率(%)80574332CIN级别发展为级别发展为CC的风险评估的风险评估说明：说明：CIN级别越高，其消退和逆转的机会越小。各型级别越高，其消退和逆转的机会越小。各型CIN和宫颈和宫颈癌中高危型癌中高危型HPV感染率达感染率达98%以以41 四、宫颈病变的治疗四、宫颈病变的治疗 “治病治病”即即“治毒治毒”-郎景和教授语录郎景和教授语录42一、物理治疗：电凝、冷冻、微波、激光等。二、手术治疗：LEEP、子宫颈锥切术等。三、药物治疗：抗生素、干扰素、HPV疫苗（预防型和治疗型）43子宫颈筛
23、查经过的处理原则子宫颈筛查经过的处理原则慢性宫颈炎：物理治疗，激光、电烙、微波、冷慢性宫颈炎：物理治疗，激光、电烙、微波、冷冻冻子宫颈子宫颈CINCIN的处理的处理 CIN CIN 物理治疗：激光，微波等物理治疗：激光，微波等 CINCIN Leep Leep治疗，治疗，CIN CIN 一般情况下会诊断为一般情况下会诊断为CINCIN，不再可能采用物理治疗手段，不再可能采用物理治疗手段 当排除了当排除了CISCIS，治疗可行，治疗可行LeepLeep治疗治疗 已确诊为已确诊为CISCIS或更严重，目前不可能采用或更严重，目前不可能采用LeepLeep治疗，而可能冷刀锥切治疗，而可能冷刀锥切 若
24、已完成生育者，一经诊断为若已完成生育者，一经诊断为CISCIS，应接受全子宫切除手术，应接受全子宫切除手术 44HPV检测后处理原则（综合）对可疑病例进行HPV检查：阴性：进行常规治疗(针对症状体症进行治疗)。阳性：HPV结果阳性而未做细胞学检查必须进行TCT检查。45HPV检测后处理原则HPV阳性而TCT阴性：1、年龄30岁且高危型阳性，必须进行阴道镜检查、活检。同时进行物理和药物治疗（包括症状体症不明显者），并在治疗后复查疗效。46HPV检测后处理原则HPV和TCT同时阳性：1、必须进行阴道镜检查、活检，进行物理或手术治疗，同时进行药物治疗，并在治疗后进行复查。2、处理时在参考TCT结果的
25、处理原则基础上，应该更加严格和慎重，特别是对HPV多重感染同时合并有TCT结果阳性患者。因为这些患者发展成宫颈癌的风险极高。47H HP PV V感感染染的的处处理理对对于于H HP PV V阳阳性性，目目前前现现有有药药物物都都不不能能直直接接消消除除H HP PV V。但但药药物物可可以以改改变变阴阴道道环环境境，改改善善实实现现上上皮皮细细胞胞的的修修复复，或或病病毒毒失失活活。对对H HP PV V的的清清除除，效效果果是是有有局局限限性性的的，一一般般的的药药物物有有：奥奥平平、淑淑宁宁、舒舒润润，爱爱宝宝疗疗等等。能能对对H HP PV V病病毒毒进进行行有有效效治治疗疗的的药药物
26、物的的研研究究非非常常活活跃跃！48H HP PV V感感染染的的处处理理新新的的治治疗疗药药物物：红红色色诺诺卡卡氏氏菌菌细细胞胞壁壁骨骨架架制制剂剂：目目前前发发现现的的最最具具细细胞胞毒毒活活性性的的药药物物；用用于于治治疗疗癌癌性性胸胸腹腹水水和和腹腹部部实实体体肿肿瘤瘤，取取得得良良好好效效果果。在在北北京京大大学学第第一一医医院院对对宫宫颈颈癌癌的的治治疗疗研研究究中中发发现现，在在对对宫宫颈颈癌癌细细胞胞系系H He eL La a有有明明显显阻阻滞滞作作用用。同同时时在在无无意意中中发发现现对对H HP PV V转转阴阴效效果果非非常常显显著著，显显示示1 1-2 2疗疗程程治
27、治愈愈率率达达6 60 0%以以上上。49H HP PV V感感染染的的处处理理新新的的治治疗疗药药物物：红红色色诺诺卡卡氏氏菌菌细细胞胞壁壁骨骨架架制制剂剂：由由于于H HP PV V病病毒毒的的嗜嗜上上皮皮性性，所所以以感感染染非非常常表表浅浅，全全身身用用药药疗疗效效差差，诺诺卡卡能能够够调调节节宫宫颈颈局局部部免免疫疫，有有别别于于全全身身免免疫疫调调节节剂剂，恢恢复复宫宫颈颈正正常常功功能能，在在治治疗疗的的同同时时还还能能预预防防复复发发。北北大大人人民民医医院院著著名名妇妇科科专专家家魏魏丽丽惠惠教教授授组组织织的的3 30 00 0例例临临床床正正在在进进行行中中，并并初初步步显显示示较较好好的的临临床床疗疗效效。50v 唯一病因明确的癌症。唯一病因明确的癌症。v 唯一可以早期发现及预防的癌症。唯一可以早期发现及预防的癌症。v 唯一可望消灭的癌症。唯一可望消灭的癌症。子宫颈癌子宫颈癌 51谢 谢 ！52
