1、多发性骨髓瘤诊断与疗效监测多发性骨髓瘤诊断与疗效监测多发性骨髓瘤诊断与疗效监测内容内容 的诊断及进展的诊断及进展 的疗效监测的疗效监测 疗效评判进展疗效评判进展内容的诊断及进展内容内容 的诊断及进展的诊断及进展 的疗效监测的疗效监测 疗效评判进展疗效评判进展内容的诊断及进展国外诊断标准国外诊断标准1234发展历程发展历程诊断标准（1986）诊断标准1（2003）诊断标（2005）诊断标准2（2014）国外诊断标准1 2 3 4 发展历程诊断标准诊断标准1 诊断标 诊断标国内诊断标准国内诊断标准1234发展历程发展历程张之南诊断标准（2007）中国多发性骨髓工作组诊治指南（2008）MM中国多发
2、性骨髓瘤工作组诊治指南（2011，2013）多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南（2015）国内诊断标准1 2 3 4 发展历程张之南诊断标准中国多发性骨髓MM国外诊断标准国外诊断标准1234发展历程发展历程诊断标准（1986）诊断标准1（2003）诊断标（2005）诊断标准2（2014）国外诊断标准1 2 3 4 发展历程诊断标准诊断标准1 诊断标 诊断标美国西南肿瘤协会诊断标准（美国西南肿瘤协会诊断标准（19861986）组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞30%，伴有形态改变；单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清35，20，15，2，2，尿中K或轻链124小时。1主要诊断标准主要诊断标准 骨髓涂
3、片形态浆细胞占10%30%；单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准；影像学检查发现溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松；正常免疫球蛋白量降低：6.0，1.0,5）。【4】血清钙2.75；【5】血肌酐2；【6】血红蛋白100；【7】X光照片、发现至少一处溶骨性破坏。4 满足第一项和第二项中之一条件满足第一项和第二项中之一条件MM同时满足以下二条件同时满足以下二条件【1】M蛋白（或）30 或尿轻链50024h克隆性浆细胞10-60%；【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变S .2014;15:538548.国际骨髓瘤工作组诊断标准（2 0 1 4）组织活检证实为骨或髓国际骨髓瘤工作组诊断标准（国际骨髓
4、瘤工作组诊断标准（20142014）的变化点：）的变化点：增加了三种相关事件：增加了三种相关事件：1.1.骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞60%60%2.2.游离轻链检测游离轻链检测/100/100或或0.010.013 3检查发现多于检查发现多于1 1处局灶性病灶（直径处局灶性病灶（直径55）对肾功能判断采用清除率等专业表达方式对肾功能判断采用清除率等专业表达方式国际骨髓瘤工作组诊断标准（2 0 1 4）的变化点：增加了三种相 N J 2007;356:2582-259010 5 3 5-10 1 N J 2 0 0 7;3 5 6:2 5 8 2-2 5 60%60%a a N J 2
5、011;365:474-475 2013;27:94753 655 21(3.2%)60%7 95%24 96 8(8%)60%15 6 0%a N J 2 0 1 1;2013;27:94146.2013;27:94753 100 100 586 90(15.4%)1002 :79%5 :94%96 7(7.3%)10018 :100%1 0 0 1 a 149 22(15%)1 :13 63 9(14%)1 :15 .5 2 1 :69%J .2 0 1 0 2 0;2 8(9):1 6 0 6-1 0.2 2 60%60%90%90%3 3 100 10080%80%2 2 70%70%
6、2 2 2 6 0%9 0%3 1 0 0 8 0%.:()60%;:100 0.01;:1 .:()6 0%;国际骨髓瘤工作组诊断标准（国际骨髓瘤工作组诊断标准（20142014）组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞10%；相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【4】血清钙2.75；【5】血肌酐2；【6】血红蛋白100；【7】X光照片、发现至少一处溶骨性破坏。4 满足第一项和第二项中之一条件满足第一项和第二项中之一条件MM同时满足以下二条件同时满足以下二条件S .2014;15:538548.【1 1】骨髓中克隆性浆细胞】骨髓中克隆性浆细胞60%60%；【2 2】游离轻链检
7、测】游离轻链检测/100/100或或0.010.01【3 3】检查发现多于】检查发现多于1 1处局灶性病灶（直径处局灶性病灶（直径55）。）。国际骨髓瘤工作组诊断标准（2 0 1 4）组织活检证实为骨或髓内容内容 的诊断及进展的诊断及进展 的疗效监测的疗效监测 疗效评判进展疗效评判进展内容的诊断及进展多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁年代年代 疗效标准疗效标准 ：M蛋白下降蛋白下降50%:M蛋白下降蛋白下降75%或小于或小于25 :免疫固定电泳转阴免疫固定电泳转阴 :游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光 未提示异常浆细胞
8、未提示异常浆细胞2011 2014 年代年代 治疗方案治疗方案马法兰马法兰1983 1984 1996 1999 沙利度胺沙利度胺2004 硼替佐米硼替佐米 2005 来那度胺来那度胺 移植、蛋白酶体抑制剂移植、蛋白酶体抑制剂 免疫调节剂、单克隆抗体免疫调节剂、单克隆抗体20多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁年代 疗效标准 70年代的疗效标准年代的疗效标准西南肿瘤工作组标准（西南肿瘤工作组标准（SWOG）1972年年慢性白血病和多发性骨髓瘤工作组标准（慢性白血病和多发性骨髓瘤工作组标准（CLMTF）1968年年以血和尿M蛋白水平变化来量化评估疗效，该理念沿用至今缺点：1、只定义了是否有效，未
9、对疗效进行细分。未定义完全缓解（因为只有不足3%的MM患者经MP方案治疗可获得完全缓解！）2、世界各地采用的标准差别大。对比CLMTF和SWOG标准可发现各中心对定义有效M蛋白减少的比例不一，所采用的方法不一。造成各中心间MM的疗效不可比较7 0 年代的疗效标准西南肿瘤工作组标准（S WO G）1 9 7 298年首个统一的标准年首个统一的标准1、首个统一的疗效标准，使的疗效具有可比性，对的开展具有非常重要的意义2、的定义较严谨，规定必须采用的方法来确定M蛋白是否完全消失3、细化了疗效，提出了确切的可量化的、等疗效标准4.国际上应用长达7年之久的标准缺点：1、CR定义中没有要求明确浆细胞的克隆
10、性2、PR所包含的M蛋白减少程度跨度太大3、PD只适应于非CR的情况，造成CR患者只要IF转阳性即定义为进展，PFS缩短4、对于M蛋白水平比较低或者寡分泌、不分泌的患者缺乏可靠的量化评价方法5、未定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）9 8 年首个统一的标准1、首个统一的疗效标准，使的疗效具有可比2006年疗效标准年疗效标准增加,满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2、将一部分疗效较好的患者从原有中区分开来，提出（包括了）的定义，这部分患者的预后更接近于3、和其他非患者一样采用相同的标准，使患者的评估更准确4、明确定义了“不可准确
11、测量病变”（血M蛋白10,尿M蛋白20024小时,100)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况，采用方法；对于也不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点（、）2 0 0 6 年疗效标准增加,满足临床上评价新药治疗后获得更深层疗效标准的改进新药移植2011年专家共识1、新引入免疫学以及分子学，评估更深层次的缓解2、指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白”的患者应用评估、的定义4、重新纳入，但仅应用于难治复发的患者5、的
12、定义中，以“最低缓解数值”代替“基线值”作为比较的基础值,减少判读差异6、除了评估以及评估不分泌型患者外，那些即使应用不能准确测量疾病的患者也不需要进行检查疗效标准的改进新药 移植2 0 1 1 年专家共识1、新引入免疫学以疗效标准的改进新药移植2014年专家共识与2011年标准相比，变化不大对的定义增加一条：如基线M蛋白水平 50则不需要M蛋白增加25%，仅需增加10就应该判断为该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者，应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%疗效标准的改进新药 移植2 0 1 4 年专家共识与2 0 1 1 年标准相以疗效标准(2014)为基础l 分子学（)、免疫学（)
13、、严格意义的完全缓解()、完全缓解()、非常好的部分缓解()、部分缓解（）、微小缓解（）、疾病稳定()、疾病进展()。以疗效标准(2 0 1 4)为基础 分子学（)、免疫学（)、严格 :：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞胞瘤消失，骨髓中浆细胞 :免疫表型免疫表型(，)：满足标准的基础上要求经多参：满足标准的基础上要求经多参数流式细胞术数流式细胞术(至少至少4色色)检测检测106个骨髓细胞证个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。实无表型异常的浆细胞（克隆性）。分子学分子学(，)：在基础上要求等位基因特异性寡：在基础上要求等位基
14、因特异性寡核苷酸杂交核苷酸杂交()检测阴性检测阴性(敏感度为敏感度为10-5)。:免疫表型(，)：满足标准的基础上要求经多参数流式：蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低90且尿M蛋白90%。：蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；：(1)血清M蛋白减少50，24 h尿M蛋白减少90或降至100)；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高25%(增加绝对值10%)；(5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大25%，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；(6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症。在开始新的治疗前必须进行连续两次
15、的疗效评估。：至少符合以下一项（以下所有数据均与获得的最低数值拟拟移植病人移植病人疗疗效效监测监测4疗程诱导CTX动员预处理注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量拟移植病人疗效监测4 疗程诱导C T X 动员注：诱导治疗期间，每疗非移植病人非移植病人疗疗效效监测监测诱导治疗注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量继续4疗程（共8疗程）非移植病人疗效监测诱导治疗注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋患者患者疗疗效效监测时间监测时间及及监测监测指指标标监测监测指指标标监测时间监测时间监测监测意意义义M蛋白(血清蛋白电泳）初诊；诱导治疗每一疗程后；移植前和移植后；维持第1年每3个月1次，2年后每半年1
16、次初诊：诊断及疗效评价的基线后续监测：疗效评价（有效或）（包括血，尿）初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：分型、疗效评价的基线后续监测：评价疗效血清游离轻链初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线后续监测：疗效评价（有效或）细胞学初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月或6个月1次，2年后6个月1次初诊：诊断、疗效评价的基线后续监测：评价疗效(尤其非分泌型)。监测(新疗效标准，)照片初诊、疗效（6个月）、疾病
17、进展时（必要时）诊断、疗效、判断疾病进展 有条件，同照片主要用于怀疑椎体病变的判断，可起到类的作用 初诊；移植前；维持治疗第6、12和24。主要用于拟移植患者初诊：评估病变累及范围尤其髓外病变情况后续监测：评价疗效(新疗效标准，)，尤其监测髓外病变患者疗效监测时间及监测指标监测指标监测时间监测意义M蛋白(血内容内容 的诊断及进展的诊断及进展 的疗效监测的疗效监测 疗效评判进展疗效评判进展内容的诊断及进展骨髓浆细胞5%5%血尿IFIF阴性髓外浆细胞瘤消失追求以上的疗效：监测的启示追求以上的疗效：监测的启示骨髓浆细胞 5%血尿髓外浆细胞瘤消失追求以上的疗效：监测的启判断疗效判断疗效目前尚无标准局灶
18、性病变（）全部消失；（）数量减少50%；（）数量减少2天3-4小时费用费用较高高非常高对患者影响对患者影响穿刺痛穿刺痛放射性中山一院资料三种新疗效评价标准的对比流式细胞学分子生物学适用范围 9 8.结论结论 治疗和诊断水平的提高改善了患者的预后治疗和诊断水平的提高改善了患者的预后,对疗效判对疗效判断的要求也提高，断的要求也提高，2011、2014版疗效标准引入了、，版疗效标准引入了、，使疗效有了更深层次的标准。使疗效有了更深层次的标准。2011、2014版各项疗效标准规定了统一的检测方法，版各项疗效标准规定了统一的检测方法，使得不同中心的疗效具有可比性。使得不同中心的疗效具有可比性。大量资料证实在评估疗效时优于，大量资料证实在评估疗效时优于，但应用何种检测但应用何种检测方法应视患者临床特点而定。方法应视患者临床特点而定。结论治疗和诊断水平的提高改善了患者的预后,对疗效判断的要求也谢谢！谢谢！谢谢！
