1、慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病(CLL)(CLL)的诊的诊治治 是造血系统的一种单克隆性B淋巴细胞增值性疾病 西方最常见的白血病，占所有白血病的25-30%；发病率随着年龄的增加呈上升趋势，男女比例为2:1,国内发病率约为0.3/10万人。临床病程及预后多样，部分患者生存期可长达10年以上BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11 概述BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11 概述CLL Binet 分期BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11 概述Binet stages:medi
2、ansurvival(n=970)Rai stages:median survival(n=970)0Time(years)0.80.60.40.201.0Probability of survival5101520352530Binet A(14 yrs)Binet B(5 yrs)Binet C(3 yrs)0Time(years)5101520352530Rai 0(17 yrs)Rai I-II(7 yrs)Rai III-IV(3 yrs)0.80.60.40.201.0Probability of survivalMontserrat Hematology 2006Median:1
3、0 yearsn=970Overall survival in CLLProbabilityTime(years)0.80.60.40.201.005101520253040Personal communication E MontserratLow riskHigh riskAll patientsIntermediate riskCLLCLL诊断诊断un-mutated IgVH gene，ZAP-70（）（）Hyper-mutated，ZAP-70（）（）CLL 骨髓活检和涂片骨髓活检和涂片CLL外周血和淋巴结病理外周血和淋巴结病理CLL免疫表型特点：免疫表型特点：CLL染色体核型异常与
4、预后关系染色体核型异常与预后关系bcl-2，Bax，bcl-xL，MCL1，P531-integrins,2-integrins,selectins，CD49d/CD29，CD11a/CD18，CD11c/CD18,CD31,CD48,andCD58，CD54，CD44，CD62L(L-selectin)，bcl-1,bcl-2,bcl-6,Pax-5,and c-Myc,Lymphocyte doubling timePattern of bone marrow infiltration interstitial,nodular,mixed,and diffuseChromosomal ab
5、normalitiesSerum thymidine kinase2 MicroglobulinSerum-soluble CD23IgH mutation CD38 expressionZAP-70 其他的相关因素：其他的相关因素：预后相关因素：预后相关因素：分子标记物：IgVH基因非突变 IgVH突变 IgVH0100200300400050100月Patients surviving(%)中位 OS293 月中位 OS117 月p=0.001Hamblin T,Hamblin T,et al.et al.BloodBlood 1999;94:1848 1999;94:18481854.1
6、854.Damle RN,Damle RN,et al.et al.BloodBlood 1999;94:1840 1999;94:18401847.1847.ZAP-70表达 与 IgVH基因高度相关Crespo M,et al.N Engl J Med 2003;348:17641775.ZAP-70-positive cells(%)Mutated IgVHUnmutated IgVH806040200(年年)Probability of survival(%)ZAP-70 ZAP-70 4812162024283236N=44p=0.018060402001000ZAP-70+ZAP-
7、70+BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11 1.CLL from 1981 to 2004(1674)2.Univariate and multivariate analyses3.previously untreated patients with CLL.4.Multivariate Cox the following independent characteristics:Age-2 microglobulinabsolute lymphocyte countsexRai stagenumber of involved lymph node gro
8、ups.BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11 Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemiaClinical stages at diagnosis over time(Barcelona series,n=1200)Montserrat Hematology 20060%20%40%60%80%100%2000Binet ABinet BBinet CCLL预后因素预
9、后良好预后不良IgVH突变状态突变状态2%突变突变20%为为阳性阳性)CD38（20%为阳为阳性性)染色体（染色体（FISH）正常，正常，13q（单独异（单独异常）常）17p-，11q-，2MG,正常正常升高升高LDL正常正常升高升高分期分期0淋巴细胞形态淋巴细胞形态典型典型不典型不典型淋巴细胞倍增时间淋巴细胞倍增时间12月月 25 x 109/L(可能发生“输注相关反应”或“肿瘤溶解综合症”)a)适当的水化和别嘌呤(300 mg 口服，每天一次)，治疗前12 to 24 小时使用直至IRR/TLS的发生的风险消失.b)强的松/强的松龙(100 mg i.v.)，输注美罗华前 30 min 使
10、用.无抗感染预防,生长因子支持疗法，参照 ASCO指南.CLL-8研究结果：全部3/4级不良事件FCFCRp总的病人数总的病人数 1 个个 G 不良事件不良事件248(62.6%)309(77.5%)0.0001血液学毒性血液学毒性39.4%55.7%0.0001中性粒细胞减少中性粒细胞减少21.0%33.7%0.0001白细胞减少白细胞减少12.1%24.0%0.0001血小板减少血小板减少10.9%7.4%0.09贫血贫血6.8%5.4%0.42感染感染14.9%18.8%0.14肿瘤溶解综合症肿瘤溶解综合症0.5%0.2%0.55细胞因子释放综合症细胞因子释放综合症0.0%0.250.3
11、2CLL-8研究结果：缓解率 FC FCR pCR22.9%44.5%0.01CRu5.1%3.3%0.22CRi1.9%2.6%0.52nPR4.9%2.8%0.15PR50.4%39.6%0.01SD6.7%3.9%0.08PD8.1%3.3%0.01CLL-8研究结果：CR根据Binet 分期Binet 分期分期 CR 率率(%)A57.1B43.2C29.3CLL-8研究结果：无进展生存中位PFS:FC组32.3月 vs FCR组42.8 月中位观察 25.5 月p=0.000007 CLL-8 研究结果：无进展生存根据Binet分期p=0.44Binet Ap 65或70岁的适宜病人
12、而言，FCR 耐受性良好 FCR 是治疗适宜CLL病人的新的标准治疗方案Data on prognostic factors and minimal residual disease assessment will be presented by Stephan Stilgenbauer(ASH#781)and Sebastian Bttcher(ASH#326).CLL-8 研究：总结 CLL-8是全球最大宗的美罗华治疗初治CLL随机对照临床研究-共817例患者 研究结果显示：RFC方案与FC方案比较，CR，OR 和PFS都得到显著改善，且安全性良好 欧盟据此已批准RFC方案治疗初治CLL患
13、者（2009年2月26日总部邮件）Data on prognostic factors and minimal residual disease assessment will be presented by Stephan Stilgenbauer(ASH#781)and Sebastian Bttcher(ASH#326).Tadeusz Robak 等美罗华治疗复发/难治 CLL:REACH 研究最终结果l 复发复发/难治难治 CLLl 之前至少接受过之前至少接受过1次治疗次治疗l Binet A,B,Cl ECOG 状态评分状态评分 01l 之前接受之前接受FC方案或抗体方案或抗体治疗
14、被排除在外治疗被排除在外随随机机化化分分组组R-FC q4wk 3FC q4wk 3重重新新分分期期R-FC q4wk 3FC q4wk 3PD 退出退出REACH研究设计:R-FC vs FCCR,PR,(SD)n=55288 sites美罗华福达拉宾环磷酰胺第1疗程 375 mg/m2 day 025 mg/m2 iv,day 13250mg/m2 iv,day 13第 26疗程 500 mg/m2 day 1REACH研究:选择性分层因子FC n=276R-FCn=276距离初次诊断的中位时间3.7 年3.8 年之前治疗烷化剂 耐药26%27%敏感56%55%嘌呤类似物17%16%烷化剂
15、 福达拉宾1%2%REACH研究:严重不良事件事件类型FC n(%)n=272R-FC n(%)n=274感染10(4)14(5)赘生物2(1)9(3)心脏事件5(2)2(1)神经系统3(1)1(1)泌尿生殖系统1(1)2(1)呼吸系统3(1)血液&淋巴2(1)胃肠道2(1)血管1所有26(10)36(13)相关的14(5)20(7)REACH研究:反应率*Mainly patients with response that was not confirmed through a second assessment n.d.:not doneFC(%)n=276R-FC(%)n=276pCR1
16、3.024.30.0007PR/nPR44.945.70.8642ORR58.069.90.0034SD22.117.0n.d.PD5.42.5n.d.not evaluable*14.510.5n.d.REACH研究:主要观察终点 PFS1.00.80.60.40.20No.at riskFCR-FCMonths 276241228 208 182 162 119 93 77 60 50 37 31 26 20 10 4 3 0 0 276259246 228 207 181 157 133 119 102 87 72 56 4532 22 12 9 3 0p=0.0002Event-fre
17、e rate 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54FC 中位 PFS时间:20.6 个月 R-FC 中位 PFS时间:30.6个月中位随访时间中位随访时间 25.3 个月个月REACH研究:无进展生存 -根据Binet 分期 Binet 分期PFSA(n=55)0.75 B(n=326)0.65 C(n=171)0.61 REACH:无进展生存 -根据ZAP-70,IgVH分层分析Log-rank testp=0.0181Randomised treatment FCR-FCRandomised treatment FCR-FCLog-rank testp=0.0008Ran
18、domised treatment FCR-FCLog-rank testp=0.1124Log-rank testp=0.0909Randomised treatment FCR-FCZAP-70(+)(n=173)ZAP-70(-)(n=237)IgVH 无突变无突变(n=328)IgVH 突变突变(n=192)Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 541.00.80.60.40.20Event-free rate1.00.80.60.40.20Event-free rate1.00.80.60.40.20Event-free rate1.00.80.60.40.
19、20Event-free rateMonths 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 REACH:PFS-根据细胞遗传学分层分析1.00.80.60.40.20Log-rank testp=0.0022Event-free rate1.00.80.60.40.20Event-free rateLog-rank testp=0.41391.00.80.60.40.20Event-free rateLog-rank testp=0.00021.0
20、0.80.60.40.20Event-free rateLog-rank testp=0.6320Randomised treatment FCR-FCRandomised treatment FCR-FCRandomised treatment FCR-FCRandomised treatment FCR-FC17p缺失缺失(n=42)13q缺失缺失(n=309)11q缺失缺失(n=115)12 三倍体三倍体(n=69)Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Months 0 6 12 18 24
21、 30 36 42 48 54Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54No.at risk:Alkylator refractoryAlkylator sensitiveFludarabine REACH研究:之前接受不同治疗方案亚组PFS FC组 71 59 54 48 44 39 27 22 15 9 8 6 4 2 0 0 0 0 0 0155136 130 118 103 92 73 54 47 423627 23 20 16 8 4 3 0 0 47 43 41 39 33 29 17 15 13 7 42 2 2 2 0 0 0 0 0中位随访时间中位随
22、访时间 25.3 个月个月1.00.80.60.40.20Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Event-freerate之前治疗之前治疗化疗化疗烷化剂烷化剂 耐药耐药烷化剂烷化剂 敏感敏感福达拉宾福达拉宾 REACH研究:之前接受不同治疗方案亚组PFS R-FC组 74 70 65 60 54 43 35 28 22 21 159 4 4 0 0 0 0 0 0 152 143 137 127 120 105 91 79 73 61 53 4738 30 24 17 10 7 2 0 43 40 38 35 28 28 26 22 20 17 16 1513
23、11 8 5 2 2 1 0No.at riskAlkylator refractoryAlkylator sensitiveFludarabine之前治疗之前治疗化疗化疗烷化剂烷化剂 耐药耐药烷化剂烷化剂 敏感敏感福达拉宾福达拉宾1.00.80.60.40.20Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Event-freerate中位随访时间中位随访时间 25.3 个月个月 276259248 238 231 206 182 164 141 121 101 75 614838 23 10 6 1 0 276266259 249 236 207 185 167 154
24、 141 125 106 85 6645 30 16 11 3 0 REACH研究:OSFC 中位OS:51.9 个月R-FC中位 OS:未达到1.00.80.60.40.20Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54p=0.2874(log rank)HR 0.83 0.59;1.17 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54中位随访时间中位随访时间 25.3 个月个月No.at riskFCR-FCEvent-freerateREACH 研究后复发患者的后续治疗情况 FC69 位患者复发，接受进一步治疗49%的患者接受含利妥昔的方案治疗R-FC47
25、位患者复发，接受进一步治疗30%的患者接受含利妥昔的方案治疗 REACH研究:结论在复发/难治CLL患者中，RFC 显著优于 FC方案：缓解率(CR 24.3%Vs 13.0%,OR 69.9%Vs 58.0%)PFS(42.8月 Vs 32.3月)OS（未达到 Vs 51.9月）OS由于中位观察时间为25.5 月，尚未表现出显著性差异 PFS 方面，RFC均优于FC方案。这些亚组包括：-Binet C-11q-无突变的IgVH,ZAP-70(+)R-FC 方案风险-收益良好，没有出现新的未预测到的不良事件 REACH研究:总结 REACH是全球最大宗的美罗华治疗复发/难治CLL随机对照临床研
26、究-共88个中心，552例患者 在复发/难治CLL患者中，RFC 显著优于 FC方案 R-FC方案与FC方案相比，可以改善不良预后因素对生存的影响，这些不良预后因素包括：-Binet C-11q-无突变的IgVH,ZAP-70(+)R-FC 方案副反应可接受2009 NCCN 指南有关指南有关CLL推荐治疗方案推荐治疗方案 治疗初治复发患者 获得最长缓解时间 美罗华 500mg/m2+化疗慢性淋巴细胞白血病治疗新选择谢谢！un-mutated IgVH gene，ZAP-70（）（）Hyper-mutated，ZAP-70（）（）CLL 骨髓活检和涂片骨髓活检和涂片bcl-2，Bax，bcl-
27、xL，MCL1，P531-integrins,2-integrins,selectins，CD49d/CD29，CD11a/CD18，CD11c/CD18,CD31,CD48,andCD58，CD54，CD44，CD62L(L-selectin)，bcl-1,bcl-2,bcl-6,Pax-5,and c-Myc,Lymphocyte doubling timePattern of bone marrow infiltration interstitial,nodular,mixed,and diffuseChromosomal abnormalitiesSerum thymidine kin
28、ase2 MicroglobulinSerum-soluble CD23IgH mutation CD38 expressionZAP-70 其他的相关因素：其他的相关因素：预后相关因素：预后相关因素：美罗华治疗初治CLL III期临床-CLL8 临床研究Hallek M 等*University of Cologne,GermanyCLL-8研究结果：缓解率 FC FCR pCR22.9%44.5%0.01CRu5.1%3.3%0.22CRi1.9%2.6%0.52nPR4.9%2.8%0.15PR50.4%39.6%0.01SD6.7%3.9%0.08PD8.1%3.3%0.01CLL-8研究结果：CR根据Binet 分期Binet 分期分期 CR 率率(%)A57.1B43.2C29.3Tadeusz Robak 等美罗华治疗复发/难治 CLL:REACH 研究最终结果REACH研究:无进展生存 -根据Binet 分期 Binet 分期PFSA(n=55)0.75 B(n=326)0.65 C(n=171)0.61 REACH研究:无进展生存 -根据Binet 分期 Binet 分期PFSA(n=55)0.75 B(n=326)0.65 C(n=171)0.61
