1、Analgesics1对痛觉中枢有选择性对痛觉中枢有选择性抑制抑制作用，使疼痛作用，使疼痛减轻或消除的药物减轻或消除的药物不影响意识不影响意识 不干扰神经冲动的传导不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等不影响触觉及听觉等2本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。有别于后面所述的通过影响前）。有别于后面所述的
2、通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（药（antipyretic analgesics）。）。麻醉作用及成瘾性麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）毒品（吗啡、可卡因、大麻）位于两侧背侧丘脑及下丘脑之间的一个矢状裂隙。前上方经左、右室间孔与相应侧侧脑室相通，向后下经中脑水管与第四脑室相通。3吗啡生物碱吗啡生物碱 吗啡吗啡半合成镇痛药半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡二氢埃托啡，丁丙诺啡 哌啶类哌啶类 哌替啶，芬太尼哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链）氨基酮类（开链
3、）美沙酮，右丙氧芬美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类吗啡烃类 布托啡诺布托啡诺 苯吗喃类苯吗喃类 喷他佐辛喷他佐辛 其他其他 布桂嗪，曲马多布桂嗪，曲马多内源性镇痛物质内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽脑啡肽，内啡肽 全合成镇痛药全合成镇痛药4典型药物典型药物结构改造及衍生物结构改造及衍生物构效关系构效关系5OOHNHO3.217161514131211109876534321lOHHHEDBCAOHOHHHCCNO*17-甲基甲基-3-羟基羟基-4,5-环氧环氧-7,8-二脱氢吗啡喃二脱氢吗啡喃-6-醇盐醇盐酸盐三水合物酸盐三水合物 61)母核为多氢菲；母核为多氢菲；2)由五个环组成；由五个环组成；3)
4、两个羟基；两个羟基；4)有五个手性碳；（有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左旋；天然品为左旋；5)5，6，14上的氢与乙胺链成顺上的氢与乙胺链成顺式式 4,5上的氧桥与乙胺链呈反式；上的氧桥与乙胺链呈反式；6)B/C顺式、顺式、C/D反式反式、C/E顺式；顺式；3.217161514131211109876534321lOHHHEDBCAOHOHHHCCNO*7C-5、6、14上的氢与乙胺链呈上的氢与乙胺链呈顺式顺式 C-4，5的氧桥与的乙胺链为的氧桥与的乙胺链为反式反式 OOHNHOHHH*913乙胺链乙胺链8 B/C 环环 顺式顺式 C/D 环环 反式反式 C/E 环环 顺
5、式顺式 HHHHEDCBA*OOHNCH3HOHH9罂粟科罂粟科（papaveraccae）植物植物罂粟罂粟 未成熟果的浆汁未成熟果的浆汁 阿片中至少含有阿片中至少含有25种生物碱种生物碱 Morphine含量最高含量最高主要镇痛成分主要镇痛成分 1011吗啡吗啡10%可待因可待因0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱1.0%1.0%那可丁那可丁6.0%6.0%1219001804从阿片中提从阿片中提取分离得到取分离得到纯品纯品Morphine1847确定分子式为确定分子式为C17H19NO31927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明
6、绝对构型13阿片滤液提取液碱液粗品精品加热加热过滤过滤溶剂提取溶剂提取碱化分层碱化分层盐析盐析过滤过滤精制精制成盐成盐水水生石灰生石灰14酸碱性酸碱性还原性（氧化反应）还原性（氧化反应）脱水及分子重排脱水及分子重排 鉴别反应鉴别反应OOHNHO15Morphine为为两性物质两性物质叔氮原子呈碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐盐等，临床上常用盐酸盐 3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9可与可与NaOH及及Ca(OH)2溶液成盐溶解溶液成盐溶解 OOHNHO16含
7、含酚酚及及氮氮杂环易被氧化杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生成毒性较大的生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化氧化吗啡吗啡 空气中的空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应进此反应 OOHNHO17NOOHHOHNOHOHHO双吗啡（伪吗啡）双吗啡（伪吗啡）NOHOHHOON-氧化吗啡氧化吗啡OOHNHO18酸性溶液中脱水重排，生成酸性溶液中脱水重排，生成阿朴吗啡阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作临床上用作催吐剂催吐剂 HOHONNHOHOH-H
8、2O-H+阿朴吗啡NHO+HOHHONHOHOHHONHOHOHHO+19具具 邻苯二酚邻苯二酚(儿茶酚儿茶酚)结构，易被氧化结构，易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻醌可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色呈红色 阿朴吗啡红色HOHONNHOOHNO320a.与与中性三氯化铁试液呈蓝色中性三氯化铁试液呈蓝色 酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因b.与与甲醛硫酸甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）反应）c.与与钼酸铵硫酸钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（为绿色（Frhde反应）反应）OOHNHO21N脱甲基变为脱甲
9、基变为去甲基吗啡去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 HOOHNHO22作用阿片受体而发挥作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静镇痛、镇咳和镇静作用；作用；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；OOHNHO23中枢阿片受体的激动剂中枢阿片受体的激动剂 阿片受体分为阿片受体分为、和和四种亚型四种亚型 不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生物效应 24Morphine是是、三种受体亚型的激三种受体亚型的激动剂动剂 作用强度作
10、用强度 OOHNHO25 脊髓以上水平脊髓以上水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+-+-散大散大-致幻致幻呼吸抑制呼吸抑制镇痛镇痛瞳孔瞳孔胃肠运动胃肠运动平滑肌痉挛平滑肌痉挛镇静镇静欣快欣快受体分型受体分型26克服克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作易上瘾、呼吸抑制等副作用用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O271）
11、羟基的改造）羟基的改造 C3 OH 甲基化甲基化 可待因可待因 镇痛作用弱，临床最有效镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；的镇咳药之一，轻度成瘾性；C3、C6 OH 乙酰化乙酰化 海洛因海洛因 镇痛作用强于吗啡，镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；成瘾性毒性更严重；2)C7、C8双键还原双键还原 氢吗啡酮氢吗啡酮 镇痛作用强于吗啡，镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；成瘾性毒性更严重；OOHNCH3O可待因可待因OONOOOONCHHOH3678.O氢吗啡酮氢吗啡酮海洛因海洛因283）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，
12、拮抗活性增加代，拮抗活性增加；（3-5碳取代基）碳取代基）烯丙吗啡烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；用于解救吗啡中毒；纳洛酮，纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；OONHOOH*ONHHOOHACBDEH1243567891011121314151617烯丙吗啡烯丙吗啡 纳洛酮纳洛酮294）C6、C14之间引入桥基之间引入桥基作用增强作用增强埃托啡、二氢埃托啡埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和长效
13、拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用明显副作用二丙诺啡（二甲啡）二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；纯拮抗剂；OOHNHOOH二氢埃托啡二氢埃托啡OOHNHOOH丁丙诺啡丁丙诺啡30总结：总结：激动剂：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；有镇痛作用，有成瘾性；镇痛药镇痛药 吗啡、海洛因、埃托啡；吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒解救吗啡类中毒 纳洛酮、二甲啡；纳洛酮、二甲啡；双重作用药物双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动混合型激动-拮拮抗剂）抗剂）：有镇痛作用，成瘾性无或很低；有镇痛作用，成瘾性无或很低；非
14、成瘾性镇痛药非成瘾性镇痛药 烯丙吗啡、丁丙诺啡；烯丙吗啡、丁丙诺啡；31分子中有一平坦的芳环；分子中有一平坦的芳环；有一碱性中心，能在生理有一碱性中心，能在生理pH下大部分电下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；一平面上；有哌啶或类似于哌啶的空间结构有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方。烃基突出于平面的前方。NOO+H32NHO喷他佐辛喷他佐辛NOO哌替啶哌替啶NHOOOH吗啡吗啡NO美沙酮美沙酮33Structure-Activity Relationship of Opiod AnalgesicsOHOOHNCH31、分子中应
15、具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。34Models of the Opiod Receptora.阴离子受点阴离子受点b.适合芳环的平坦区适合芳环的平坦区c.凹槽凹槽具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH
16、下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应+NOOHHHCH3OHAEDCB1、三点结合的受体模型、三点结合的受体模型35ONHCH3OHOMeCH3OH ABCDCH3埃托啡埃托啡PEO2、四点结合的受体模型四点结合的受体模型A 亲脂部位 B 负离子部位C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）36 受体受体平坦的结构平坦的结构 镇痛药镇痛药平坦的芳环平坦的芳环 阴离子部位阴离子部位 方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应 碱性中心
17、，能在生理碱性中心，能在生理pHpH下大部分电离为阳离子，下大部分电离为阳离子，有哌啶或类似于哌啶有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基的空间结构。而烃基突出于平面的前方突出于平面的前方37埃托啡与埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比痛活性却比Morphine高万倍高万倍 激动剂与拮抗剂的作用激动剂与拮抗剂的作用 OOHNHOOH38OHONCH2CH=CH2OOH纳洛酮OHONCH2OOH纳曲酮是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。解除呼吸抑制并使血压上升。39
18、分类分类 哌啶类哌啶类 哌替啶，芬太尼哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链）氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类吗啡烃类 布托啡诺布托啡诺 苯吗喃类苯吗喃类 喷他佐辛喷他佐辛 其他其他 布桂嗪，曲马多布桂嗪，曲马多HN40NO开链开链NR1AD苯基吡啶苯基吡啶NHOHHABD吗啡烃吗啡烃NR2HOHHRB1AD吗啡喃吗啡喃41Pethidine HydrochlorideNOO.HCl421-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydro
19、chlorideOONHCHCHCl.313443相当于相当于Morphine A、D环类似物环类似物 OOHNHOADNOO44OH,HCl,H2SO4OH105108.CH2O,H2SO4150156.CNNaNH2/ref.SOCl2,C6H66367.CNH230.C.HClNOOClNCl.HClNOONOOHNNHONHOO45水解性水解性（酯）（酯）酸催化下易水解酸催化下易水解 在在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏时最稳定，短时间煮沸不致破坏.HCl4NOO46N去甲基，酯水解去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶去甲哌替啶和去甲哌和去甲哌替啶酸
20、替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大厥作用较大NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外47本品为本品为 阿片受体激动剂阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛，用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为镇痛活性仅为Morphine的的1/10 成瘾性亦弱，不良反应少成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短起效快，作用时间短口服效果较口服效果较Morphine好好 具解痉作用具解痉作用.HCl4NOO48氮原子上基团改变氮原子上基团改变 NOONH2阿尼利定阿尼利定NCH3OO安那度尔安那度尔NHNO芬太尼芬太尼 酯基的改变酯
21、基的改变 环上取代基的引入等环上取代基的引入等 49Methadone hydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸盐酸阿米酮或盐酸芬那酮芬那酮NO.HCl504，4-二苯基二苯基-6-（二甲氨基）（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐HCl.7654321ON51开链化合物开链化合物 具具与与Morphine的哌啶的哌啶环环(D)相似构象相似构象 羰基碳带部分正电荷羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性与氮上独电子对有亲核性 NOOOHNHOAD52一个手性碳一个手性碳 镇痛活性：左旋体（镇痛活性：左旋体（-145）右旋体右旋体 用外消旋体用外
22、消旋体 NO.HCl43*53为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂 镇痛效果比镇痛效果比Morphine、哌替啶强哌替啶强 左旋体镇痛作用左旋体镇痛作用20倍于右旋体倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用显著镇咳作用作用特点：作用特点：毒性较大毒性较大 有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小成瘾性较小 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）（脱瘾疗法）NO.HCl43*54.HCl.H2ONOO盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬.HOOHOHOHHOHONONO酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺55结构
23、特点：结构特点：保留吗啡的保留吗啡的 A,B,C,D环环NHOOHACBDNHOACBD左啡诺左啡诺 布托啡诺布托啡诺左啡诺（左啡烷）左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺布托啡诺(丁啡喃丁啡喃)第二代混合型激动拮抗剂；56镇痛新镇痛新NHOH573-苯并吖辛因苯并吖辛因861235710NN13682N丫辛因口NHOH58保留吗啡结构中的保留吗啡结构中的A，B，D三环三环NHOH863123571011NOHOHHOABCED59三个手性碳，具旋光性三个手性碳，具旋光性 l左旋体的镇痛活性比右旋体强左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍倍 l环上环上6，11位甲基呈顺式构型位甲基呈顺式构型 用
24、消旋体用消旋体 NHOH863123571011*60阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 大剂量时有轻度拮抗大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用的作用 用于镇痛用于镇痛 镇痛效力为镇痛效力为Morphine三分之一，为三分之一，为Pethidine的三倍的三倍 副作用小，成瘾性小副作用小，成瘾性小第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药镇痛药 61变换氮原子上的取代基变换氮原子上的取代基NHOH62NHOH非那罗辛非那罗辛NHOHOF氟镇痛新氟镇痛新63阿片受体的发现阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质源性镇痛性物质 6
25、41974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH65 在脑内分布与阿片受体分布相似在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生与阿片受体结合后产生Morphine样作用样作用 Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyP
26、heLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH66拮抗剂拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出随后又在垂体中分离出-内啡肽（内啡肽（-endorphin）和强啡肽和强啡肽A（Dynorphin A）现已发现与现已发现与Morphine作用相似的肽类作用相似的肽类20多种多种 67脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH68寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现阿片受体和受体亚型的发现新的靶点新的靶点
27、69目前一些目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其受体激动剂如镇痛新，由于其对对受体结合选择性不高，在与受体结合选择性不高，在与受体结受体结合的同时，也能与合的同时，也能与 受体结合，产生致幻受体结合，产生致幻等副作用等副作用 寻找专属性的寻找专属性的受体激动剂，有可能发现受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药高效、低毒的非成瘾性镇痛药 70发现发现 受体具有可能微小差别的二种亚型受体具有可能微小差别的二种亚型 1和和 2 1受体为纯镇痛受体受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关受体与一些副作用有关 l如呼吸抑制作用等如呼吸抑制作用等 寻找专属性的寻找专属性的 1受体激动剂，有可能发现高效受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药非成瘾性的镇痛药71谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点体等作镇痛药靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药可望得到新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应减少阿片类的用量和副反应 72重点药物：吗啡，哌替啶重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的吗啡的结构、结构特点、性质结构、结构特点、性质、作用、结作用、结构改造；构改造；镇痛药的结构特点镇痛药的结构特点合成镇痛药的分类及代表药物合成镇痛药的分类及代表药物哌替啶、美沙酮的哌替啶、美沙酮的结构结构、命名、作用命名、作用73
