1、PCI术后术后药物干预安全性考虑药物干预安全性考虑目目 录录 PCI术后他汀干预的安全性问题术后他汀干预的安全性问题 造影剂性肾病与他汀造影剂性肾病与他汀 肝功能异常与他汀肝功能异常与他汀 他汀的药物相互作用他汀的药物相互作用造影剂肾病的定义造影剂肾病的定义 造影剂肾病造影剂肾病(CIN)是指血管内使用碘造影剂后是指血管内使用碘造影剂后2-3天天引起的不能以其他原因解释的急性肾功能损害引起的不能以其他原因解释的急性肾功能损害 诊断标准：患者血管内注射造影剂诊断标准：患者血管内注射造影剂48小时后血清肌小时后血清肌酐酐(Scr)比造影前增加比造影前增加25%-50%，或，或Scr增加增加0.5-
2、1.0 mg/dL(44.2 mmol/L)。Scr常于造影后的常于造影后的24-48小时升高，于小时升高，于3-5天出现峰天出现峰值，值，7-10天恢复到基线水平，天恢复到基线水平，80%的患者表现为非的患者表现为非少尿型急性肾功能衰竭。少尿型急性肾功能衰竭。Am J Med Sci.2007;334(4):283-90.CIN的风险因素的风险因素 典型风险因素：典型风险因素：患者造影前存在肾功能损害、糖尿病、高龄、使用肾毒性患者造影前存在肾功能损害、糖尿病、高龄、使用肾毒性药物、血容量减少、使用大剂量或高渗透性造影剂、充血药物、血容量减少、使用大剂量或高渗透性造影剂、充血性心力衰竭；性心力
3、衰竭；新风险因素：新风险因素：代谢综合征、糖尿病前期和高尿酸血症；代谢综合征、糖尿病前期和高尿酸血症；尚有争论的风险因素：尚有争论的风险因素：使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、肾移植、糖尿病肾功能正常者、使用低渗造影剂的肾移植、糖尿病肾功能正常者、使用低渗造影剂的CIN高高危人群和肝硬化患者。危人群和肝硬化患者。J Urol.2007;178(6):2277-83 CIN的危害的危害 CIN已成为继外科手术、低血压之后医源性急性已成为继外科手术、低血压之后医源性急性肾功能衰竭的第三位原因肾功能衰竭的第三位原因1 CIN的发生使患
4、者的住院天数、住院费用有所增的发生使患者的住院天数、住院费用有所增加，甚至还增加患病率和死亡率加，甚至还增加患病率和死亡率2J Vasc Interv Radiol.2001;12(1):3-9 Tech Vasc Interv Radiol.2006;9(2):42-9 风险风险积分积分CIN风险风险透析透析风险风险 57.5%0.04%6-1014.0%0.12%11-1626.1%1.09%1657.3%12.6%Mehran et al.JACC 2004;44:1393-9.低血压低血压IABPCHF年龄年龄 75岁岁贫血贫血糖尿病糖尿病造影剂用量造影剂用量危险因素危险因素55543
5、3总分总分每每 100cc3 1分分CIN风险评分风险评分血清肌酐血清肌酐 1.5mg/dL4eGFR 60ml/min/1.73 m240 60 220 40 4 20 6eGFR 60ml/min/1.73 m2=186 x(SCr)-1.154 x(年龄年龄)-0.203X(0.742 女性女性)x(1.210 美国非洲裔美国非洲裔)预测预测或或IABP=主动脉内球囊反搏术主动脉内球囊反搏术CHF=慢性心力衰竭慢性心力衰竭CIN 风险评分风险评分&1年死亡率年死亡率风险分组：风险分组：风险评分：风险评分：56-1011-1516Mehran et al.JACC 2004;44:1393
6、-9.低危低危 中危中危 高危高危 极高危极高危10mg-2-2-2-4-0.8-2-2-2-2-2-10.4-5-4-3-2-10120mg40mg10mg20mg40mg10mg20mg40mg10mg20mg40mg安慰剂安慰剂80mg80mg普伐他汀普伐他汀辛辛伐他汀伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀血清肌酐的绝对变化血清肌酐的绝对变化 mol/L,均值均值临床对照试验中血清肌酐水平自基线至最后一次就诊时的变化临床对照试验中血清肌酐水平自基线至最后一次就诊时的变化-2-2-2Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60所有的基线值和最后一次
7、就诊时血清肌酐水平都在正常范围内所有的基线值和最后一次就诊时血清肌酐水平都在正常范围内,62-124 mol/L(0.7-1.4 mg/dL)瑞舒伐他汀对血清肌酐的影响瑞舒伐他汀对血清肌酐的影响与其他他汀相似与其他他汀相似瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀对肾功能的维护对肾功能的维护Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60p0.001，短期和长期治疗短期和长期治疗中中瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 10mg,20mg 及及40mg，与基线相比与基线相比6667687070716763646566676869707172基线基线GFR治疗中治疗中GFRGFR变化变化(mL/min/
8、1.73m2)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 10 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg安慰剂安慰剂6464686469基线基线 GFR治疗中治疗中GFR短期对照临床试验短期对照临床试验(8 周周)长期开放治疗长期开放治疗(96 周周)n=2909(10 mg)n=371(安慰剂安慰剂)n=1432(20 mg)n=2107(40 mg)n=893(10 mg)n=119(20 mg)n=109(40 mg)短期对照临床试验及长期开放治疗中安慰剂和短期对照临床试验及长期开放治疗中安慰剂和瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀治疗治疗的患者的患者GFR(肾小球滤过率肾小球滤过率)的变化的变化
9、瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 5 mgn=637(5 mg)65n=263(5 mg)瑞舒伐他汀对肾功能的维护瑞舒伐他汀对肾功能的维护 mL/min/1.73m2 ；基线时阴性基线时阴性 为为 无或痕迹无或痕迹，阳性为，阳性为 1+Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-600123456年龄年龄,岁岁性别性别高血压高血压GFR 2型塘尿病型塘尿病尿常规蛋白尿常规蛋白GFR 的变化均值的变化均值(mL/min/1.73m2)65 65男性男性 女性女性是是 否否是是 否否阴性阴性阳性阳性605 X ULNP=0.75(n=1389)3-5 X ULNFellstrom
10、 B et al.N Engl J Med 2008:360;1395-1407瑞舒伐他汀不影响瑞舒伐他汀不影响EASD患者的肾功能患者的肾功能(n=1387)P=0.99目目 录录 介入心脏病学时代的开启介入心脏病学时代的开启 PCI术后他汀干预的安全性问题术后他汀干预的安全性问题 造影剂性肾病与他汀造影剂性肾病与他汀 肝功能异常与他汀肝功能异常与他汀 他汀的药物相互作用他汀的药物相互作用 1.2%1.2%8.1%8.1%7.2%7.2%0.2%0.2%5.8%5.8%5.3%5.3%0%0%3%3%6%6%9%9%80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀*P P0.0010
11、.001肝转氨酶升高肝转氨酶升高不良事件不良事件停药停药John C.LaRosa,et al.N Eng J Med.2005;Early release 阿托伐他汀对肝功能的影响阿托伐他汀对肝功能的影响(TNT研究研究)高剂量阿托伐他汀高剂量阿托伐他汀80mg治疗，肝酶异常增加治疗，肝酶异常增加6 倍，倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。不良事件和停药的发生率也明显增加。他汀诱导肝酶异常的原因他汀诱导肝酶异常的原因 他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。发生率并不总是高于安慰剂组。转氨酶升高可能为脂质下降转氨酶升高可能为脂
12、质下降(血液？肝细胞血液？肝细胞?)?)的药动学效应。的药动学效应。肝酶升高肝酶升高他汀剂量他汀剂量 老年老年 性别性别 并存疾病并存疾病(包括肝病包括肝病)联合用药联合用药 饮酒饮酒 他汀的种类他汀的种类他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常的转归减量减量/停药停药,肝酶多能恢复正常肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，即使不调整剂量，70%仍可自行下降仍可自行下降(一过性肝酶异常一过性肝酶异常)肝酶增高者继用他汀肝酶增高者继用他汀,亦无肝衰竭的报道亦无肝衰竭的报道使用大剂量他汀使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关及肝衰竭有关他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常他汀
13、相关转氨酶异常的处理他汀相关转氨酶异常的处理 合并严重肝损伤和肝功能不全症象者合并严重肝损伤和肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者轻度增加，无需停药轻度增加，无需停药半月内连续半月内连续2次次 3ULN，减量或换药减量或换药 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷没有科学依据支持长期监测的必要性，没有科学
14、依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加反而有可能造成不适当的停药并增加费用费用Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CAm J Cardiol 2006;97suppl:89C94C他汀治疗过程中肝功能的监测他汀治疗过程中肝功能的监测(国外国外)肝脏安全性检查：肝脏安全性检查：基线检查：开始治疗前基线检查：开始治疗前 复查：开始治疗后复查：开始治疗后12周，或剂量增加后周，或剂量增加后12周周达标、安全达标、安全未未达标达标6-12月月复查复查调整剂量调整剂量 达标、安全达标、安全4-8
15、周周复查复查 6-12月月复查复查中国成人血脂异常防治指南（中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）修订版草案）他汀治疗过程中肝功能的监测他汀治疗过程中肝功能的监测(中国中国)开始药物治疗时开始药物治疗时安全性检查安全性检查(肌酶、肝酶等肌酶、肝酶等)大鼠原始肝细胞和培养的成纤维细胞中大鼠原始肝细胞和培养的成纤维细胞中IC50值与值与log比值比值10 5瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀西立伐他汀西立伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀10-210-110 010 110 210 310 4log比值比值3.3-0.14*3.30.54*IC50(nM)对数标尺对数标尺肝细胞肝细胞成纤维细胞成纤维
16、细胞各类他汀类药物的肝脏选择性各类他汀类药物的肝脏选择性Buckett et al.,(2000)大鼠肝细胞和成纤维细胞胆固醇合成抑制与瑞舒伐他汀浓度的关系大鼠肝细胞和成纤维细胞胆固醇合成抑制与瑞舒伐他汀浓度的关系成纤维细胞成纤维细胞 IC 50=331nM肝细胞肝细胞 IC50=0.16nM胆固醇合成抑制胆固醇合成抑制平均百分比平均百分比浓度（浓度（nM）0204060801001201400.11101001000100001000000Buckett et al.,(2000)瑞舒伐他汀肝细胞选择性高瑞舒伐他汀肝细胞选择性高 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀治疗，治疗，肝脏影响小肝脏影响小*连续检测
17、连续检测2次升高次升高正常上限的正常上限的3倍倍Brewer HB.Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K氟伐他汀氟伐他汀(20,40,80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(10,20mg)洛伐他汀洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀辛伐他汀(40,80mg)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C 的降低的降低 (%)ALT 正常上限正常上限 倍倍(%)ALT正常上限正常上限3 倍倍*:LDL-C 降低的百分比幅度降低的百分比幅度1.Brewer HB.Am J Cardiol
18、2003;92(Suppl):23K29K2.Shepherd J et al.Am J Cardiol 2004;94:882-888瑞舒伐他汀的肝脏安全性瑞舒伐他汀的肝脏安全性 虽然肝转氨酶升高不常见，但被认为是他汀类药物治疗的虽然肝转氨酶升高不常见，但被认为是他汀类药物治疗的并发症之一并发症之一 临床试验中临床试验中10-40mg 瑞舒伐他汀引起的血清转氨酶瑞舒伐他汀引起的血清转氨酶*显著显著性升高的发生率很低性升高的发生率很低(0.2%)，与目前已上市的其他他汀，与目前已上市的其他他汀类药物中所观察到的发生率相似类药物中所观察到的发生率相似1,2*在在2个连续场合发生个连续场合发生AL
19、T 3 x ULN他汀肝脏安全性的评价他汀肝脏安全性的评价 目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物 ALT升高：起始或中等剂量的发生率升高：起始或中等剂量的发生率1%，高剂量，高剂量80mg/d 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性 他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全 从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在从预防心脑血管死亡
20、的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性 相对而言，瑞舒伐他汀的肝脏安全性更好相对而言，瑞舒伐他汀的肝脏安全性更好目目 录录 PCI术后他汀干预的安全性问题术后他汀干预的安全性问题 造影剂性肾病与他汀造影剂性肾病与他汀 肝功能异常与他汀肝功能异常与他汀 他汀的药物相互作用他汀的药物相互作用药物安全性至关重要药物安全性至关重要在美国在美国 每年发生超过每年发生超过200万万例严重的药物副反应（例严重的药物副反应（ADRs）每年有每年有10万万人死于药物副反应人死于药物副反应 ADRs是第是第4位的死因位的死因 超过呼吸系统疾
21、病、糖尿病、艾滋病和交通事故超过呼吸系统疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故 在医院中的在医院中的 ADRs，其中其中35%原因为药物相互作用，原因为药物相互作用，是可以预防的是可以预防的Lazarou J et al.JAMA 1998;279(15):1200-5.Gurwitz JH et al.Am J Med 2000;109(2):8794.American Society of Health Systems Pharmacists:Patient Concerns National Survey Research Report,1999.N=1008表示关心初级保健中患者最关心的问题初
22、级保健中患者最关心的问题 PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.多种药物合用临床常见且不可避免多种药物合用临床常见且不可避免患者数患者数药物治疗数药物治疗数0100200300400500600700安慰剂安慰剂(n=2913)普伐他汀普伐他汀(n=2891)12345678910 11 12 13 14160平均伴随药物治疗数平均伴随药物治疗数=3.6最大伴随药物治疗数最大伴随药物治疗数:安慰剂安慰剂=14 普伐他汀普伐他汀=16PROSPER研究中合并药物数研究中合并药物数合并多种心血管用药日渐增多合并多种心血管用药日渐增多 急性心肌梗塞出
23、院患者中急性心肌梗塞出院患者中合并合并使用使用ACEI、阿司匹林、阿司匹林、-受体阻滞剂和降脂药情况的受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁年变迁Spencer et al,American Heart Journal 2005,150(4):838-842正在应用药物数正在应用药物数发生相互作用比例发生相互作用比例(%)025507510024818%50%90%Williams et al.Ir J Med Sci.1999.Weideman et al.Hosp Pharm.1998;33:835-840.联合用药产生药物间相互作用的机率联合用药产生药物间相互作用的机率药物相互作用药物相互作
24、用 药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时，其吸收、分布或排泄受影响，发生可觉使用时，其吸收、分布或排泄受影响，发生可觉察的改变，出现期望的、无关紧要的或不利的作察的改变，出现期望的、无关紧要的或不利的作用。用。药物相互作用的不利影响药物相互作用的不利影响药物药物A药物药物B相互相互作用作用血药浓度血药浓度 升高升高血药浓度血药浓度 降低降低增加剂量增加剂量毒副作用增加毒副作用增加出现不应有的出现不应有的副作用副作用效应下降效应下降费用增加费用增加药物相互作用药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中主要发生在药物代谢的过程中 多数药物需要进行代
25、谢后，生产水溶性物质后，从肾多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出脏排出 部分药物被称为部分药物被称为“前药前药”，需经代谢后产生活性成份，需经代谢后产生活性成份，发挥作用发挥作用 现有现有60%以上以上的药物是通过的药物是通过细胞色素细胞色素P450酶酶代谢的代谢的 细胞色素细胞色素P450酶酶3A4是主要的同工酶是主要的同工酶 多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。他汀的药物相互作用他汀的药物相互作用Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003;163:55364Corsini A.Cardiov
26、asc Drugs Ther 2003;17:25777与与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物相互作用的常用药物 心血管药物心血管药物(华法令、钙离子拮抗剂、华法令、钙离子拮抗剂、氯吡格雷氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸、贝特类、地高辛、烟酸)抗菌药抗菌药(克拉霉素、红霉素克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物抗哮喘药物(茶碱茶碱)免疫抑制剂免疫抑制剂(环孢素环孢素)胃肠道药物胃肠道药物(奥美拉唑奥美拉唑)阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀CYP 450 3A4CYP 450 2C9氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀他汀与氯吡格雷的药物相互作用他汀与氯吡格雷的药物相互作用阿托伐
27、他汀引起氯吡格雷抗凝作用的减弱呈剂量反应效应阿托伐他汀引起氯吡格雷抗凝作用的减弱呈剂量反应效应阿托伐他汀阿托伐他汀Lau et al,Circulation 2003;107:32-37血血小小板板凝凝集集比比例例他汀与氯吡格雷的药物相互作用他汀与氯吡格雷的药物相互作用(CREDO研究研究)Circulation 2003;108:921-4瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不经不经CYP450 3A4途径代谢途径代谢Am J Cardiol.2006 Apr 17;97(8A):61C-68C 药物代谢途径药物代谢途径CYP 450 3A4CYP 450 2C9瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10%（原形代谢）原形代
28、谢）辛伐他汀辛伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 l与下列药物无明显的相互作用：与下列药物无明显的相互作用：l氟康唑氟康唑/酮康唑酮康唑/依曲康唑依曲康唑l非诺贝特非诺贝特l地高辛地高辛l经经CYP 450途径介导的药物途径介导的药物l相互作用的临床意义有限：相互作用的临床意义有限：l口服避孕药口服避孕药 乙炔雌二醇和炔诺孕酮的水平乙炔雌二醇和炔诺孕酮的水平 l制酸剂制酸剂 瑞舒伐他汀浓度瑞舒伐他汀浓度 50%l红霉素红霉素 瑞舒伐他汀的血浆浓度瑞舒伐他汀的血浆浓度 20-30%l华法林华法林 INR l药物相互作用导致不推荐使用：药物相互作用导致不推荐使用：l吉
29、非罗齐吉非罗齐 瑞舒伐他汀的血浆浓度瑞舒伐他汀的血浆浓度 2倍倍l药物相互作用导致禁忌同时使用：药物相互作用导致禁忌同时使用：l环孢霉素环孢霉素 瑞舒伐他汀的血浆浓度瑞舒伐他汀的血浆浓度 7倍倍瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 Summary of Product Characteristics;Martin PD et al.,(2001);Cooper et al.,(2001);Kemp et al.,(2001)瑞舒伐他汀：药物间相互作用有限瑞舒伐他汀：药物间相互作用有限总总 结结 PCI作为临床一种有效的治疗方式备受青睐作为临床一种有效的治疗方式备受青睐 PCI术后他汀干预的安全性问题不容忽视，尤术后他汀干预的安全性问题不容忽视，尤其是造影剂性肾病、他汀相关性肝功能异常、其是造影剂性肾病、他汀相关性肝功能异常、他汀相关的药物相互作用他汀相关的药物相互作用 瑞舒伐他汀干预治疗，有效且安全瑞舒伐他汀干预治疗，有效且安全 瑞舒伐他汀长期治疗瑞舒伐他汀长期治疗(3.8年年)，肾功能未发生改变甚，肾功能未发生改变甚至可有轻微改善的倾向至可有轻微改善的倾向 瑞舒伐他汀肝细胞选择性高，对肝功能的影响小瑞舒伐他汀肝细胞选择性高，对肝功能的影响小 瑞舒伐他汀不经瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢，药物相互途径代谢，药物相互作用小作用小
