1、HOHONHCH3OHTimolol噻吗洛尔治疗青光眼 脂溶性差，角膜通透性差NNSNOOOHHN治疗青光眼极性大，容易被代谢HNNOOHF半衰期短，20minNSNNOOOHO胃肠道副反应大O2NOHNHCOCHCl2OHChloramphenicol味苦5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎在小肠几乎完全吸收OOHOHH2N前药原理前药原理(principles of prodrug)：用化学方法把具有生：用化学方法把具有生物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（前药前药），后），后者在体内经酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效。者在体内经酶或非酶作用而释放出原药
2、并发挥药效。前药前药(前体药物，前体药物，prodrug)：体外活性较小或无活性，在：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化合物。的化合物。载体前药载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载：将原药分子与载体暂时连接（载体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化合物。合物。前药设计的一般原则：前药设计的一般原则：1.原药分子与载体一般以共价键连接，在体内经酶原药分子与载体一般以共价键连接，在体内经酶或非酶
3、反应而裂解，定量快速地转化为原药。或非酶反应而裂解，定量快速地转化为原药。2.前药本身无生理活性或活性很低。前药本身无生理活性或活性很低。3.载体分子无毒性或无生理活性。载体分子无毒性或无生理活性。原药分子与载体的连接方式原药分子与载体的连接方式原药中的官能团：原药中的官能团：羧基羧基羟基羟基氨基氨基醛基醛基酮基酮基前药：前药：酯酯酰胺酰胺亚胺亚胺半缩醛（缩醛）半缩醛（缩醛）缩酮缩酮NNSNOOOHHNNNSNOOOHHNOHOOTimolol 噻吗洛尔由于脂溶性差，治疗青光眼的角膜通透性差Timolol butyrate噻吗洛尔丁酸酯HOHONHCH3OHHOHONHCH3OHt-C4H9O
4、COt-C4H9OCOHOHOHNNOOHFHHNNOOHFONSNNOOOHONSNNOOOHOOOC6H5OHO2NOHNHCOCHCl2OHO2NOHNHCOCHCl2OHChloramphenicolChloramphenicol palmitateC15H31OOOH5-氨基水杨酸甘氨酸酯在小肠难吸收，到结肠水解OOHOHH2NNHOOHOOHOHH2NOH5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎OOOOOOOAcAcOAcOAcOOAc12345678910123456OOOOOOOHHOHOOSO OOH12345678910123456双前药双前药（前药的前药、前（前药的前药、前-前药前
5、药,double prodrug,pro-prodrug）：体外活性较小或无）：体外活性较小或无活性，在体内需要经过活性，在体内需要经过两步两步酶或非酶作用而酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效的化合物。释放出原药并发挥药效的化合物。生物前体药物生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较）：体外活性较小或无活性，在体内经过小或无活性，在体内经过生物转化生物转化后才发挥后才发挥药效的化合物。药效的化合物。生物前体药物生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较）：体外活性较小或无活性，在体内经过小或无活性，在体内经过生物转化生物转化后才发挥后才发挥药效的化合物。药效的化合物。载体
6、前药载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载：将原药分子与载体暂时连接（载体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化合物。合物。特点载体前药生物前体药物组成原药+载体原药亲酯性变化较大变化较小原药活性大小或无活化反应水解氧化、还原或其它反应催化作用酶或非酶酶NNOHClCH3NNNNHONNOHClCH3NNNNH氯沙坦，血氯沙坦，血管紧张素转管紧张素转化酶化酶受体受体拮抗剂拮抗剂ONNOHClCH3NNNNHONNOHClCH3NNNNH氯沙坦，血氯沙坦，血管紧张素转管紧张素转化酶化酶
7、受体受体拮抗剂拮抗剂活性显著活性显著增强，选增强，选择性提高择性提高OOH COOHFCH3COOHSCH3O舒林酸，抗炎药舒林酸，抗炎药,本身无活性本身无活性HFCH3COOHSCH3呈现抗炎活性呈现抗炎活性药物毒性的来源：药物毒性的来源：1.药物药物本身本身 2.药物药物代谢物代谢物N+CH3Cl-N+OCH3OCl-西吡氯铵，抗菌活性高，毒性大毒性下降40倍无活性1肾上腺素受体拮抗剂ONHCH3CH3OCH3OOHONHCH3CH3OHOOHOCH3OHNHCH3CH3CH3无活性无活性受体拮抗剂，有活性受体拮抗剂，有活性OCH3OHNHCH3CH3CH3OHOCH3OHNHCH3CH3
8、CH3OOOHOHNHCH3CH3CH3O有活性有活性有活性有活性OCH3OHNHCH3CH3CH3无活性无活性受体拮抗剂，有活性受体拮抗剂，有活性OCH3OHNHCH3CH3CH3OHOCH3OHNHCH3CH3CH3OOOHOHNHCH3CH3CH3O有活性有活性有活性有活性选作活性代谢物软药选作活性代谢物软药OHCH3OCH3OOHOH泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙，有活性泼尼松龙，有活性无活性无活性OHCH3OCH3OOHCHOOHCH3OCH3OOHCOOHOHCH3OCH3OOHOHOHCH3OCH3OOHOH泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙，有活性泼尼松
9、龙，有活性无活性无活性OHCH3OCH3OOHCHOOHCH3OCH3OOHCOOHOHCH3OCH3OOHOHOHCH3OCH3OOHOH泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙，有活性泼尼松龙，有活性无活性无活性OHCH3OCH3OOHCHOOHCH3OCH3OOHCOOHOHCH3OCH3OOHOHOHCH3OCH3OOHOH泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙，有活性泼尼松龙，有活性有活性有活性OHCH3OCH3OOHCHOOHCH3OCH3OOHOHOHCH3OCH3OOHOCl氯替泼诺，治疗指数比氢氯替泼诺，治疗指数比氢化可的松提高化可的松提高20倍倍软类似物软类似物原
10、药毒性大原药毒性大接入易代谢片段接入易代谢片段活化软药活化软药原药活性小原药活性小接入活性片段接入活性片段活性代谢物活性代谢物中间代谢物有活性中间代谢物有活性最接近最终代谢物的最接近最终代谢物的有活性中间代谢物有活性中间代谢物无活性代谢物无活性代谢物最终代谢物无活性最终代谢物无活性结构修饰成有活性结构修饰成有活性前体软药前体软药前体药物无活性前体药物无活性母药有活性母药有活性共性：最终代谢物无活性共性：最终代谢物无活性NNH2胆碱酯酶抑制剂活性提高1000倍NNHNHNNHCH3CH3MeOOCNO2OOONHCH3COOMeO2NOCH3硝苯地平，钙通道抑制剂活性提高10倍有些受点是对称的二
11、倍体结构NHCH3CH3MeOOCNO2OOCH3COOHOCOCH3对胃粘膜有刺激性对胃粘膜有刺激性,长期长期使用可引起溃疡。使用可引起溃疡。长期使用可导致长期使用可导致肾脏毒性肾脏毒性COOHOCOCH3OCOCH3COONHCOCH3NCOOH OHOHOHOHHOHONCOOHOHOHOHOHHOHOInositol nicotinate避免了避免了 靶向给药系统靶向给药系统(Target-oriented drug delivery systems)，是指借助载体、配体或抗，是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选
12、择性地浓集于靶组织、靶器官、血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的制剂。靶细胞或细胞内的制剂。药物靶向传递方式：药物靶向传递方式：颗粒药物传递系统颗粒药物传递系统 大分子药物传递系统大分子药物传递系统 颗粒药物传递系统：颗粒药物传递系统：药物分子掺入或包裹在载体（微粒、纳药物分子掺入或包裹在载体（微粒、纳米粒、米粒、脂质体脂质体、胶团等）基质内，利用这些、胶团等）基质内，利用这些载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状内皮系统）分布的特征而实现靶向给药。内皮系统）分布的特征而实现靶向给药。颗粒药物传递系统：颗粒药物传递系统：药物分子掺入或包
13、裹在载体（微粒、纳药物分子掺入或包裹在载体（微粒、纳米粒、米粒、脂质体脂质体、胶团等）基质内，利用这些、胶团等）基质内，利用这些载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状内皮系统）分布的特征而实现靶向给药。内皮系统）分布的特征而实现靶向给药。磷磷 脂脂 分子中同时具有亲水和亲油基团的两性物质。分子中同时具有亲水和亲油基团的两性物质。脂质体（脂质体（Liposomes）：磷脂在水中自发而形成的具有单层或：磷脂在水中自发而形成的具有单层或多层结构的封闭的微型囊泡。多层结构的封闭的微型囊泡。内水相内水相磷脂双分子层磷脂双分子层水溶性药物水溶性药物脂溶性药物脂溶性药物
14、大分子药物传递系统：大分子药物传递系统：药物与大分子偶联，形成药物与大分子偶联，形成“大分子前大分子前药药”，利用大分子的识别作用，到达靶部位，利用大分子的识别作用，到达靶部位，在靶部位药物与大分子分离，发挥治疗作用。在靶部位药物与大分子分离，发挥治疗作用。靶向给药系统分类（靶向原理）：靶向给药系统分类（靶向原理）：1.被动靶向被动靶向 2.主动靶向主动靶向 3.物理化学靶向物理化学靶向 被动靶向：被动靶向：指颗粒给药系统具有倾向于特定组织分布的特指颗粒给药系统具有倾向于特定组织分布的特征。如脂质体静脉注射主要分布于肝和脾中的网状征。如脂质体静脉注射主要分布于肝和脾中的网状内皮系统。（网状内皮
15、系统靶向）内皮系统。（网状内皮系统靶向）例：阿霉素脂质体在小鼠静脉注射后，在肝脾例：阿霉素脂质体在小鼠静脉注射后，在肝脾中浓度是游离药物对照组的中浓度是游离药物对照组的10倍，很少进入心肌和倍，很少进入心肌和神经系统，对肝脾恶性肿瘤的治疗具有重大意义。神经系统，对肝脾恶性肿瘤的治疗具有重大意义。被动靶向：被动靶向：实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。（离药物更容易聚集在这些部位。（肿瘤靶向肿瘤靶向）被动靶向：被动靶向：实质性肿瘤、炎症组
16、织、高血压血管损伤部位实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。（离药物更容易聚集在这些部位。（肿瘤靶向肿瘤靶向）被动靶向：被动靶向：实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。（离药物更容易聚集在这些部位。（肿瘤靶向肿瘤靶向）主动靶向：主动靶向：应用修饰、嫁接等技术，将能够特异性应用修饰、嫁接等技术，将能够特异性识别特定靶细胞的配
17、体（糖、多肽、单克隆识别特定靶细胞的配体（糖、多肽、单克隆抗体等）接到药物或载体上，使药物能够定抗体等）接到药物或载体上，使药物能够定向地输送到病变部位。向地输送到病变部位。半乳糖受体：半乳糖受体：肝实质细胞表面，能专一识别半乳糖残肝实质细胞表面，能专一识别半乳糖残基和基和N-乙酰半乳糖残基并与之结合，定向转乙酰半乳糖残基并与之结合，定向转运到肝细胞内的溶酶体进行代谢，释放出负运到肝细胞内的溶酶体进行代谢，释放出负载药物。肝靶向的主要介导系统。载药物。肝靶向的主要介导系统。以半乳糖修饰的阿霉素脂质体对肝癌细胞的以半乳糖修饰的阿霉素脂质体对肝癌细胞的杀伤作用是未修饰的脂质体的杀伤作用是未修饰的脂
18、质体的24倍倍甘露糖受体：甘露糖受体：主要在肝主要在肝Kupffer细胞，能识别甘露糖、细胞，能识别甘露糖、岩藻糖、半乳糖、岩藻糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺残基并与乙酰葡萄糖胺残基并与之结合，定向转运到肝细胞内，在酸性环境之结合，定向转运到肝细胞内，在酸性环境中释放出负载药物。肝非实质细胞靶向的主中释放出负载药物。肝非实质细胞靶向的主要介导系统。要介导系统。低密度脂蛋白受体：低密度脂蛋白受体：低密度脂蛋白受体在某些肿瘤（如肝癌、低密度脂蛋白受体在某些肿瘤（如肝癌、胃癌、白血病、子宫癌等）细胞膜表面的数胃癌、白血病、子宫癌等）细胞膜表面的数量和活性比正常细胞高量和活性比正常细胞高20倍以上。倍以
19、上。可以用低密度脂蛋白负载抗肿瘤药物。可以用低密度脂蛋白负载抗肿瘤药物。肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种）：多种）：以胃癌细胞以胃癌细胞M85为靶细胞，在丝裂霉素为靶细胞，在丝裂霉素C脂脂质体上结合鼠抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗质体上结合鼠抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体体3G，其抑制胃癌细胞，其抑制胃癌细胞M85活性比相同剂量的活性比相同剂量的游离丝裂霉素游离丝裂霉素C提高提高4倍。倍。肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种）：多种）：多柔比星与抗大鼠乳腺肿瘤多柔比星与抗大鼠乳腺肿瘤SP4细胞表面抗细胞表面抗原的单克隆抗体偶
20、联，抑制大鼠乳腺癌细胞增原的单克隆抗体偶联，抑制大鼠乳腺癌细胞增殖作用只需游离药物的殖作用只需游离药物的1/25。肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种）：多种）：柔红霉素与抗柔红霉素与抗CEA（癌胚抗原）单克隆抗（癌胚抗原）单克隆抗体偶联，抑制结肠癌细胞是游离药物的体偶联，抑制结肠癌细胞是游离药物的16倍。倍。物理化学靶向：物理化学靶向：在载体上掺入或选用能够响应外界环境在载体上掺入或选用能够响应外界环境变化的材料，当载体所处的环境发生变化时，变化的材料，当载体所处的环境发生变化时，即可实现将药物传输到特定的部位。即可实现将药物传输到特定的部位。物理化学靶向：
21、物理化学靶向：如温敏靶向、如温敏靶向、pH敏感靶向是分别选用能敏感靶向是分别选用能够响应温度和环境够响应温度和环境pH变化的材料，磁性靶向变化的材料，磁性靶向制剂则是应用磁性材料将药物制成磁导向给制剂则是应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂等。药制剂等。温敏靶向：温敏靶向：在低于相变温度在低于相变温度(Tc)时，脂质体膜呈致时，脂质体膜呈致密排列的胶晶态，药物很难透过脂质体膜而密排列的胶晶态，药物很难透过脂质体膜而扩散出来。当达到或超过相变温度时，膜的扩散出来。当达到或超过相变温度时，膜的流动性增大，通透性增加，脂质体内部包封流动性增大，通透性增加，脂质体内部包封的药物大量扩散到靶器官中。的药
22、物大量扩散到靶器官中。温敏靶向：温敏靶向：甲氨蝶呤热敏脂质体注入荷甲氨蝶呤热敏脂质体注入荷Lewis肺癌小肺癌小鼠的尾静脉，然后用微波器加热肿瘤部位至鼠的尾静脉，然后用微波器加热肿瘤部位至42，4小时后在循环系统中的放射活性为对小时后在循环系统中的放射活性为对照组的照组的4倍。倍。pH敏感靶向：敏感靶向：某些磷脂（如二油酰磷酯酰乙醇胺，某些磷脂（如二油酰磷酯酰乙醇胺，DOPE）制备的脂质体具有）制备的脂质体具有pH敏感性。当敏感性。当 pH为中性时，脂质体稳定；当为中性时，脂质体稳定；当pH降低时，脂质降低时，脂质体膜破裂，释放出其中的药物。肿瘤或炎症体膜破裂，释放出其中的药物。肿瘤或炎症部位
23、的部位的pH比正常组织低，比正常组织低，pH敏感脂质体可敏感脂质体可以将药物靶向到这些部位释放。以将药物靶向到这些部位释放。pH敏感靶向：敏感靶向：例如：由例如：由12%L-高半胱氨酸（高半胱氨酸（PHC）和）和88%二棕榈酰磷脂酰胆碱（二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）制备的）制备的pH敏感脂质体，药物在敏感脂质体，药物在pH6.5和和pH6.0时的释时的释放量分别是放量分别是pH7.4时释放量的时释放量的3倍和倍和5倍。倍。磁性靶向：磁性靶向：脂质体内加入磁性物质（如脂质体内加入磁性物质（如Fe3O4)，用，用磁场控制脂质体在体内的分布。如在肿瘤部磁场控制脂质体在体内的分布。如在肿瘤部位加磁铁，将磁性脂质体导向肿瘤部位。位加磁铁，将磁性脂质体导向肿瘤部位。磁性靶向：磁性靶向：例如：用磁性阿霉素脂质体治疗仓鼠骨例如：用磁性阿霉素脂质体治疗仓鼠骨肉瘤，在恶性肿瘤内植入磁场，静脉注射磁肉瘤，在恶性肿瘤内植入磁场，静脉注射磁性阿霉素脂质体，恶性肿瘤内阿霉素浓度比性阿霉素脂质体，恶性肿瘤内阿霉素浓度比对照组（同剂量的游离阿霉素）高对照组（同剂量的游离阿霉素）高4倍，而心倍，而心脏、肾脏内的阿霉素浓度比对照组低。脏、肾脏内的阿霉素浓度比对照组低。
