1、第七章第七章 抗肿瘤药抗肿瘤药Antineoplastic Agents恶性肿瘤恶性肿瘤1.癌（由上皮组织引起）癌（由上皮组织引起）2.肉瘤（由中胚层组织引起）肉瘤（由中胚层组织引起）3.母细胞瘤（由胚胎细胞、神经细胞母细胞瘤（由胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织引起）或未成熟组织引起）恶性肿瘤n严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病 n人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位位n仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血管疾病 肿瘤的治疗方法n手术 n放射 n药物 n但是很大程 度上仍以化学治疗为主 抗肿瘤药的应用n始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤n
2、现在化学治疗已经有很大进展n应用趋势：单一治疗综合治疗 单一药物联合用药 保守治疗根治治疗抗肿瘤药分类-靶点n作用于DNA n烷化剂n代谢物 n作用于有丝分裂过程 n 某些天然活性成分 抗肿瘤药分类-作用原理和来源n烷化剂 n抗代谢物 n抗肿瘤抗生素 n抗肿瘤植物药有效成分 n抗肿瘤金属化合物 本章分类本章分类n第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂Bioalkylating Agentsn第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物Antimetabolic Agentsn第三节第三节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素Anticancer Antibioticsn第四节第四节 抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物抗肿瘤
3、植物药有效成份及其衍生物Anticancer Compounds From Plants And Their Derivativesn第五节第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物肿瘤治疗的新靶点及其药物new targets and the related drugs第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂Bioalkylating Agents定义n在体内能形成缺电子活泼中间体n与生物大分子中含有丰富电子的基团,发生共价结合，使其丧失活性 或使DNA分子发生断裂 定义n在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，n进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基
4、等 如DNA、RNA或某些重要的酶类n发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。毒副反应n属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞n产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等n易产生耐药性而失去治疗作用烷化剂分类-化学结构n氮芥类 n乙撑亚胺类 n甲磺酸酯及多元醇类 n亚硝基脲类 n三嗪 n肼类NClCl.HClPSNNNClNNONOClSOOSOOOO一、氮介类一、氮介类Nitrogen MustardsNClCl HClChlormethine HydrochlorideNClClHOOChlorambucilOH
5、ONClClNH2Melphalan（盐酸氮介）（苯丁酸氮介）（美法伦）HOOHNHONClClFormylmerphalanPNClClOONHCyclophosphamide（氮甲）（环磷酰胺）氮芥类药物结构通式SClClRNClCl介子气载体部分烷基化部分盐酸氮芥nChlormethine HydrochloridenMechlorethamineNClCl.HCl结构和化学名nN-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐NClCl.HCl结构特点n烷基化部分（双-b-氯乙氨基）n载体部分（本品为甲基）RNClCl烷基化部分载体部分烷化剂作用机制烷化剂作用机制Y-Cl-X-Cl-RN
6、YXRN+XRNClXRNClClRN+Cl缺点n只对淋巴瘤有效 n对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 n不能口服n选择性差n毒性大n（特别是对造血器官）NClCl.HCl结构改造n氮芥为先导化合物氮芥为先导化合物 n降低其毒性的作用降低其毒性的作用n减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性n 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 NClCl.HCl环磷酰胺nCyclophosphamiden癌得星（Endoxan，Cytoxan)NPONClClOH.H2O结构和化学名nN，N-双-（b-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯
7、 一水合物n（N，N-bis（b-chloroethyl）-N，O-propylenephosphoric acid ester diamide hydrate）NPONClClOH.H2O结构特点n在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 NPONClClOH.H2O理化性质n水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用n加热时更易分解 NHPONClClO-OPONClClOH3N+N+ClClHHNHPOOO-N+ClClHH-OPOOH3N+O-+结晶水n含一个结晶水 白色结晶或结晶性粉末n失去结晶水 液化NPONClClOH.H2O环磷酰胺代谢途径正常组
8、织正常组织酶肝脏肝脏 酶酶正常组织正常组织磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥丙烯醛丙烯醛去甲氮芥去甲氮芥较强的烷化剂较强的烷化剂Pro-prodrug无活性物质无活性物质抗瘤谱n用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 n对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 OH环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类AziridinesNPSNNThiotepa（噻替派）噻替派化学名噻替派化学名n1，1，1-硫次膦基三氮丙啶硫次膦基三氮丙啶NPSNN三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类NitrosoureasClNNHClONOCarmustin
9、e（卡莫司汀）卡莫司汀卡莫司汀化学名化学名n1，3-双（双（a a-氯乙基）氯乙基）-1-亚硝基脲亚硝基脲ClNNHClONO四、甲磺酸酯及卤代多元醇类四、甲磺酸酯及卤代多元醇类Sulfonic Esters and Halogenated AlcoholsBusulfanBrBrHOHHOHHOHHOHMitobronitol（白消安）（二溴甘露醇）SOOOSOOO14白消安白消安化学名化学名n1，4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯SOOOSOOO14五、金属铂配合物（金属络合物抗肿五、金属铂配合物（金属络合物抗肿瘤药瘤药Metalic Coordination Complexes）PtC
10、lH3NClH3NPtH3NH3NOOOOCisplatinCarboplatin（顺铂）(卡铂）顺铂nCisplatinPtClH3NClH3N结构和化学名n（Z）-二氨二氯铂PtClH3NClH3N临床作用n用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 作用机制：n顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)n奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。n为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。n对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。不足之处n 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 n 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，n长期使用会产生耐药性 卡铂nCarboplatinn碳铂n生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似 PtH3NH3NOOOO
