1、第二节第二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel BlockersCalcium Channel Blockers 4 4 循环系统药物循环系统药物离子通道（离子通道（Ion Channel)Ion Channel)的生的生物学特性物学特性n是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子亲水性孔道，以转运带电离子n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体体n通过其开放或关闭，来控制膜内外各种通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位
2、差（门控作用），以实现其产生外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。和传导电信号的生理功能。离子通道的生物学特性离子通道的生物学特性n是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。n通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道的生物学特性离子通道的生物学特性n心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。n许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。n
3、出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。n成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。离子通道示意图离子通道示意图离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状n钙离子通道钙离子通道n钠离子通道钠离子通道n钾离子通道钾离子通道n氯离子通道氯离子通道nn钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道阻滞剂特点n有选择性和非选择性之分；n与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；nL-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径；n二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。一、一、L-L-型钙通道阻滞剂作用机制型钙通道阻滞剂作用机制nL-型钙通道是由5个
4、亚单位（subunits）1、2、和组成n1，4-二氢吡啶类、苯并硫氮卓类、苯烷基胺类等选择性钙通道阻滞剂类药物均作用于1亚单位（即通道蛋白）上的不同位点,从而阻滞钙离子进入细胞内。一、一、L-L-型钙通道阻滞剂作用机制型钙通道阻滞剂作用机制n1亚单位存在三种状态：静息态（R）、激活态（A）、及失活态（I）,三者之间处于动态平衡。nL-型钙通道阻滞剂相对选择性地与失活态I结合，延迟失活态通道的恢复，使相对较大比例的通道稳定在失活态，减少钙通道的可利用度，从而减少钙离子的内流。钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂nCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质
5、中的关键物质n胞内胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强就增强n由于钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞由于钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜外进入膜内，降低细胞内由膜外进入膜内，降低细胞内Ca+浓浓度，使度，使心肌及血管平滑肌收缩就减弱心肌及血管平滑肌收缩就减弱钙通道阻滞剂类药物的钙通道阻滞剂类药物的分类分类1.1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 类类:硝苯地平硝苯地平 类类:维拉帕米维拉帕米 类类:地尔硫卓地尔硫卓2.2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类:桂利嗪桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类:普尼拉明普尼拉明主要学习药物主
6、要学习药物 硝苯地平 盐酸维拉帕米HNOOONO2ONNOOOOHCl硝苯地平硝苯地平NifedipineHNOOOONO2二氢吡啶二氢吡啶类化合物类化合物化学名化学名n1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl esterHNOOOONO214252Nifedipine理化性质理化性质n光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物产物HNOOOONO2NOOO
7、ONONOOOONO2光 O Nifedipine体内代谢体内代谢n口服经胃肠道吸收完全，口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血内达到血药浓度最大峰值药浓度最大峰值n有效作用时间持续有效作用时间持续12hn经肝代谢，经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无由肾排泄，代谢物均无活性活性代谢的化学过程代谢的化学过程HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO2OH O-2HNifedipine临床用途临床用途n扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏n适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）n也用于重症高血压也用于重症高血压n心肌梗死、
8、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等n可与可与b b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。无抗心律失常作用。二氢吡啶类药物的研究方向n更高的血管选择性更高的血管选择性 n针对某些特定部位的血管系统，增加血针对某些特定部位的血管系统，增加血流量流量n 如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管 n减少迅速降压和交感激活的副作用减少迅速降压和交感激活的副作用 n改善增强其抗动脉粥样硬化作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂n尼莫地平尼莫地平（NimodipineNimodipine):):脑血脑血管扩张药，
9、用于蛛网管扩张药，用于蛛网膜下出血症膜下出血症n尼群地平尼群地平（NitrendipineNitrendipine):):血血管扩张型抗高血亚药管扩张型抗高血亚药HNOOOOONO2HNOOOONO2其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂n氨氯地平（氨氯地平（AmlodipineAmlodipine）：半衰期）：半衰期30h,30h,用于用于高血压或稳定型心绞痛（高血压或稳定型心绞痛（5mg/5mg/日）日）n左氨氯地平（左氨氯地平（LevamlodipineLevamlodipine）：用其苯磺）：用其苯磺酸盐，不良反应较轻（酸盐，不良反应较轻（2.5mg/2.5mg/日）日）
10、HNOOOOClONH2二二氢吡啶类钙拮抗剂构效氢吡啶类钙拮抗剂构效关系关系HNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基苯基或取代苯基盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米VerapamilHydrochloriden人工合成的罂树碱衍生物人工合成的罂树碱衍生物NNOOOOHCl12345结构特点（属苯烷胺类化合物）结构特点（属苯烷胺类化合物）n通过通过N N原子
11、连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。体活性大，药用品为消旋体。OONNOO.HCl534234*碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基手性碳原子应用应用n阵发性室上性心动过速病人的首选药。阵发性室上性心动过速病人的首选药。n能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防于心绞痛及心梗的预防n抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochlorideDiltiazemHydrochloriden苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类n手性药物，用
12、其（）手性药物，用其（）-顺式顺式d d异构体异构体n高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病绞痛在内的多种缺血性心脏病HClNSOOOON12345非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂n氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等n普尼拉名类普尼拉名类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪 普尼拉名普尼拉名NNHNNHFFNHHH学习要求学习要求n重点药物：硝苯地平，盐酸维拉帕米重点药物：硝苯地平，盐酸维拉帕米n钙通道阻滞剂的分类及构效关系钙通道阻滞剂的分类及构效关系n谢谢！谢谢！
