1、药理学抗结核药和抗药理学抗结核药和抗麻风药麻风药第一节第一节抗结核病药抗结核病药（antituberculosis drugs）2药理学抗结核药和抗麻风药结核病概述结核病概述旧称旧称痨病痨病：结核杆菌：结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病；感染所致的慢性传染性疾病；以以肺结核最常见，肺结核最常见，结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；感染率感染率：世界上世界上1/3人感染，人感染，70%在亚洲在亚洲发病率：发病率：感染人群的感染人群的1/10每年新增病患者约每年新增病患者约800万万1000万，死亡人数约万，死亡人数约200万万300万万;结核病患者有结核病患者有80%是青壮
2、年，是青壮年，90%以上在中低以上在中低收入国家；全球来看，每收入国家；全球来看，每4秒钟有人感染、每秒钟有人感染、每10秒钟有秒钟有人死于结核人死于结核;一个结核病人如果未得到治疗，一年可能一个结核病人如果未得到治疗，一年可能传染传染10到到15个人。个人。世界防治结核病日：世界防治结核病日：3 3月月2424日日3药理学抗结核药和抗麻风药结核病的传播途径结核病的传播途径-呼吸道呼吸道4药理学抗结核药和抗麻风药结核病的症状及危害结核病的症状及危害咳嗽咳嗽胸痛胸痛咯血咯血低热低热咳痰咳痰5大症状大症状盗汗、疲乏、盗汗、疲乏、食欲减退等食欲减退等5药理学抗结核药和抗麻风药我国是世界上我国是世界上
3、22个结核病高负担国家之一，现有个结核病高负担国家之一，现有结核患者约结核患者约500万人，结核病患者数量居世界第二万人，结核病患者数量居世界第二位，其中位，其中80%的患者在农村。死亡率在传染性疾的患者在农村。死亡率在传染性疾病中高居第一位。病中高居第一位。目前，我国已经实行对传染性肺结核病人进行免目前，我国已经实行对传染性肺结核病人进行免费检查和免费抗结核药物治疗。费检查和免费抗结核药物治疗。“防治结核，坚持不懈防治结核，坚持不懈”6药理学抗结核药和抗麻风药结核杆菌的发现结核杆菌的发现1882年发现结核杆菌（年发现结核杆菌（Mycobecterium Tuberculosis，TB），一类
4、细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名。一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名。20世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界的一大难题。世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界的一大难题。结核杆菌：蓝色素染色结核杆菌：蓝色素染色 德国，科赫德国，科赫7药理学抗结核药和抗麻风药1.细胞壁富含脂质细胞壁富含脂质（分枝菌酸），（分枝菌酸），药物不易穿透；药物不易穿透；2.细菌繁殖特点：细菌繁殖特点：快速繁殖菌：空洞损害组织快速繁殖菌：空洞损害组织 间断缓慢繁殖菌：间断缓慢繁殖菌：干酪样病灶组织干酪样病灶组织 缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞3.生长缓慢，甚至常年处于休眠状
5、态；生长缓慢，甚至常年处于休眠状态；4.常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药物不易接常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药物不易接近。近。结核杆菌特点：结核杆菌特点：8药理学抗结核药和抗麻风药抗结核病药抗结核病药（antituberculosis drugs)20世纪30年代：休息、营养饮食、自身抵抗力 30-50s：疗养+物理方法，压缩肺组织 1944年：链霉素-结核杆菌 1945年：链霉素用于临床 1950s：异烟肼等化疗药-新时代 1970s：利福平，短程化疗“全程督导短程化学治疗”（DOTS）9药理学抗结核药和抗麻风药药物分类药物分类 第一线抗结核药：第一线抗结核药：异烟肼、利福平、
6、乙胺丁醇异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素等吡嗪酰胺、链霉素等 第二线抗结核药：第二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星等卡那霉素、阿米卡星等10药理学抗结核药和抗麻风药异烟肼异烟肼（isoniazid，INH，雷米封，雷米封，Rimifon）异烟酸的衍生物，结构中含有吡啶环和肼基，是其异烟酸的衍生物，结构中含有吡啶环和肼基，是其抗结核杆菌的活性基团。抗结核杆菌的活性基团。优点：优点：作用强、疗效高、毒性小作用强、疗效高、毒性小性质稳定、价廉、口服方便性质稳定、价廉、口服方便是抗结核病的是抗结核病的首选药
7、首选药 11药理学抗结核药和抗麻风药【药动学】【药动学】1.给药途径广：给药途径广：po、im、v、腔内。、腔内。2、穿透力强，体内分布均匀。、穿透力强，体内分布均匀。可透入细胞内，杀死巨噬细胞内可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌菌透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3.主经主经肝乙酰化转移酶肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼、异烟酸等。水解为乙酰异烟肼、异烟酸等。大部分代谢物及小量原形经肾排大部分代谢物及小量原形经肾排.12药理学抗结核药和抗麻风药【抗菌作用】【抗菌作用】仅对仅对结核分枝杆菌结核分
8、枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，有高度选择性，抗菌力强，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁殖对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁殖菌皆有菌皆有杀菌杀菌作用。作用。单用时易致耐药性单用时易致耐药性，与其他抗结核药，与其他抗结核药无无交叉交叉耐药性。与其他抗结核药联用，能耐药性。与其他抗结核药联用，能延缓延缓耐药耐药性发生，增强疗效。性发生，增强疗效。13药理学抗结核药和抗麻风药【抗菌机制】【抗菌机制】（尚未完全阐明）（尚未完全阐明）1.是前体药，经活化后是前体药，经活化后抑制抑制TB细胞壁细胞壁分枝菌酸分枝菌酸合成合成。2.抑制结核杆菌抑制结核杆菌DNA的合成的合成3.抑制膜磷脂的合成抑制膜磷脂
9、的合成结核菌膜通透性结核菌膜通透性细菌细菌无法生存无法生存4.影响糖酵解影响糖酵解14药理学抗结核药和抗麻风药 前体药前体药 活化型药活化型药 细菌的细菌的-酮脂酰载体蛋白合成酶酮脂酰载体蛋白合成酶 复合体复合体 抑制抑制分枝菌酸酶分枝菌酸酶活性活性抑制抑制分枝菌酸分枝菌酸合成合成 分枝菌酸分枝菌酸是是结核杆菌结核杆菌细胞壁特有的重细胞壁特有的重 要成分，故异烟肼要成分，故异烟肼对其他细菌无作用对其他细菌无作用过氧化氢过氧化酶15药理学抗结核药和抗麻风药【临床应用】【临床应用】全身各个部位、各种类型结核病全身各个部位、各种类型结核病首选药首选药16药理学抗结核药和抗麻风药【不良反应】【不良反应
10、】少，与用药剂量和疗程有关少，与用药剂量和疗程有关17药理学抗结核药和抗麻风药机制：机制：异烟肼与异烟肼与Vit.B6结构相似，竞争同一酶系；结构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，Vit.B6缺乏。导致缺乏。导致GABA生成减少，神经系统兴奋生成减少，神经系统兴奋性提高。性提高。防治：同服防治：同服Vit.B6，异烟肼中毒可用等量的，异烟肼中毒可用等量的Vit.B6对抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用对抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用18药理学抗结核药和抗麻风药35岁以上或快代谢型患者多见。岁以上或快代谢型患者多见。机制：可能与异烟肼的毒性乙
11、酰化代谢产物有关。机制：可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。防治：用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎防治：用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。用药期间禁饮酒。用。用药期间禁饮酒。3.发热、皮疹、狼疮样综合征等。发热、皮疹、狼疮样综合征等。19药理学抗结核药和抗麻风药【药物相互作用】【药物相互作用】1.异烟肼是异烟肼是肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢香豆素及交感胺等的代谢血药浓度血药浓度作用作用 2.与皮质激素合用，可与皮质激素合用，可降低降低异烟肼药效异烟肼药效
12、 3.饮酒饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性与利福平合用，能增加肝毒性20药理学抗结核药和抗麻风药利福平利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素，甲哌利福霉素Rifampicin）是人工半合成的力复霉素类衍生物 为橘红色结晶性粉末 优点：高效低毒、口服方便等21药理学抗结核药和抗麻风药【药动学】【药动学】1.p.o吸收好。吸收好。2.分布广泛，分布广泛，穿透力强，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。3.肝脏代谢，
13、主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗肝脏代谢，主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的菌活性（为利福平的1/10）。主要经胆汁排泄，形）。主要经胆汁排泄，形成成肠肝循环，胆汁中浓度高。肠肝循环，胆汁中浓度高。4.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。桔红色。22药理学抗结核药和抗麻风药【抗菌作用】【抗菌作用】广谱，杀菌。广谱，杀菌。抗结核作用抗结核作用异烟肼，异烟肼，链霉素链霉素1.对结核杆菌、麻风杆菌：对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭杀灭2.对多种对多种G菌（特别是金葡菌）菌（特别是金葡菌）G球菌（如脑膜炎奈瑟菌）球菌（如脑膜炎奈
14、瑟菌）G杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制抑制23药理学抗结核药和抗麻风药【作用机制】【作用机制】特异性地抑制敏感菌依赖依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶（-亚单位）阻碍mRNA合成对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响24药理学抗结核药和抗麻风药【耐药性】【耐药性】单用易致致耐药性单用易致致耐药性 与其它抗结核药之间无交叉耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性 治疗结核病时不宜单用治疗结核病时不宜单用 耐药机制：耐药机制：RNARNA多聚酶的多聚酶的-亚单位基因突变亚单位基因突变利福平不利福平不能与之结合
15、能与之结合25药理学抗结核药和抗麻风药【临床应用】【临床应用】1.1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者症患者2.2.麻风病麻风病3.3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.4.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染5.5.重症重症胆道感染胆道感染6.6.局部应用局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎26药理学抗结核药和抗麻风药1.1.胃肠道刺激症状（较常见）；胃肠道刺激症状（较常见）；2.2.少数病人可见少数病人可见肝脏损害肝脏损害而
16、出现黄疸、肝大，停药后可而出现黄疸、肝大，停药后可恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福平或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功福平或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功能严重不全、胆道阻塞者及妊娠能严重不全、胆道阻塞者及妊娠3 3个月以内的孕妇禁个月以内的孕妇禁用。用药期间应检查肝功能。用。用药期间应检查肝功能。3.3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；失调等；【不良反应】【不良反应】多，发生率低多，发生率低 27药理学抗结核药和抗麻风药【药物相互作用】【药物相互作用】1
17、.诱导肝药酶，诱导肝药酶，加速加速自身自身和和其他其他药物代谢：药物代谢：如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等 2.PAS可延缓可延缓利福平利福平的吸收的吸收 3.与与异烟肼异烟肼或或PAS合用可合用可增加肝毒性增加肝毒性29药理学抗结核药和抗麻风药乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambutol)1.抗菌作用特点抗菌作用特点 抗抗TB作用作用低于低于异
18、烟肼、利福平和链霉素。对其他微异烟肼、利福平和链霉素。对其他微生物几无作用。生物几无作用。对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。单用易产生耐药性，但形成缓慢单用易产生耐药性，但形成缓慢 抗菌机制抗菌机制：与二价金属离子如：与二价金属离子如Mg2+结合，阻止菌体结合，阻止菌体内亚精胺与内亚精胺与Mg2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌RNA的合成，达到的合成，达到抑菌作用。抑菌作用。30药理学抗结核药和抗麻风药2.临床应用临床应用与异烟肼或利福平合用治疗各型与异烟肼或利福平合用治疗各型各型肺结核及肺外结核。各型肺结核及肺外结核。3.不良反应少不良反应
19、少球后视神经炎：球后视神经炎：弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率与剂量有关，剂量越大，发生率越高，目前所用治疗量与剂量有关，剂量越大，发生率越高，目前所用治疗量已很少见，即使出现也很轻微，停药后可恢复。应定期已很少见，即使出现也很轻微，停药后可恢复。应定期检查视力。检查视力。偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等31药理学抗结核药和抗麻风药链霉素链霉素(streptomycin)特点：特点：1.1.第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌2.2.作用作用异烟肼和利福平异烟
20、肼和利福平3.3.穿透力差，穿透力差，不能进入活细胞，不能进入活细胞，不易渗入纤维化、干酪不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶，及厚壁空洞病灶，故作用较弱。故作用较弱。4.4.常与其它药合用治疗常与其它药合用治疗重症结核病重症结核病，如，如播散性结核或结播散性结核或结核性脑膜炎。核性脑膜炎。缺点：缺点：1.毒性大毒性大2.易耐药易耐药32药理学抗结核药和抗麻风药吡嗪酰胺吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）1.1.酸性环境中抑制和杀灭抗菌。酸性环境中抑制和杀灭抗菌。2.2.被巨噬细胞或单核细胞摄取，对缓慢繁殖菌被巨噬细胞或单核细胞摄取，对缓慢繁殖菌发挥抗菌作用。发挥抗菌作用。3.3.短程、
21、联合用药的重要成分。短程、联合用药的重要成分。4.4.单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药无单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。交叉耐药。5.5.大剂量、时间长可出现大剂量、时间长可出现肝损害肝损害和抑制尿酸排和抑制尿酸排泄诱发泄诱发痛风痛风。33药理学抗结核药和抗麻风药对氨基水杨酸对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）1.二线药物，单用意义不大，耐药性产生缓慢。二线药物，单用意义不大，耐药性产生缓慢。2.与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生。与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生。3.遇光分解，避光保存，注射剂应新鲜配制。遇光分解，避光保存，注
22、射剂应新鲜配制。4.毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反应、过敏反应等。应、过敏反应等。34药理学抗结核药和抗麻风药抗结核药的用药原则抗结核药的用药原则1、早期用药、早期用药 2、联合用药（、联合用药（1）疗效疗效 （2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量）早期、联合、适量、规律、全程早期、联合、适量、规律、全程35药理学抗结核药和抗麻风药3.适量适量剂量适当以保证疗效和避免毒性剂量适当以保证疗效和避免毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗保规范
23、治疗4、坚持全疗程规律用药、坚持全疗程规律用药疗程：（疗程：（1）长疗程法（）长疗程法（18个月）个月）（2）短程疗法（）短程疗法（6个月）个月）规律：规律：36药理学抗结核药和抗麻风药第二节第二节 抗麻风病药抗麻风病药 麻风病是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，麻风病是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。37药理学抗结核药和抗麻风药氨苯砜氨苯砜(dapsone，二氨二苯砜，二氨二苯砜，DDS)1.抗菌作用抗菌作用对麻风杆菌有较强的抑菌作用对
24、麻风杆菌有较强的抑菌作用抗菌机制与磺胺类药相似抗菌机制与磺胺类药相似 38药理学抗结核药和抗麻风药2.体内过程体内过程p.o吸收迅速而完全吸收迅速而完全分布广泛，可潴留于皮肤和肌肉，特别是肝和肾浓分布广泛，可潴留于皮肤和肌肉，特别是肝和肾浓度较高，病变皮肤的药物浓度比正常皮肤约高度较高，病变皮肤的药物浓度比正常皮肤约高10倍倍经肝乙酰化代谢，有肝肠循环经肝乙酰化代谢，有肝肠循环消除缓慢，消除缓慢，7080经尿排泄经尿排泄39药理学抗结核药和抗麻风药3.临床应用临床应用治疗治疗各型麻风病各型麻风病的的首选药。首选药。患者服用患者服用36月月后，症状即可改善，粘膜病后，症状即可改善，粘膜病变好转，
25、皮肤及神经损害恢复。细菌完全消变好转，皮肤及神经损害恢复。细菌完全消失需失需1 3年，年，瘤型患者细菌消失则需要较长瘤型患者细菌消失则需要较长时间，时间，需终生用药。需终生用药。40药理学抗结核药和抗麻风药4.不良反应不良反应溶血性贫血、紫绀和高铁血红蛋白血症：溶血性贫血、紫绀和高铁血红蛋白血症：较常见较常见麻风反应麻风反应41药理学抗结核药和抗麻风药“砜综合征砜综合征”：治疗早期或药物增量过快引起，治疗早期或药物增量过快引起，表现为表现为麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现高热，麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、蛋白剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、
26、蛋白尿等，应立即停药。尿等，应立即停药。可能机制：机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒所机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒所致的过敏反应，可能是预后良好的表现。致的过敏反应，可能是预后良好的表现。防治：防治：应定期检查血象和肝、肾功能应定期检查血象和肝、肾功能禁忌症：禁忌症：严重贫血、严重贫血、G-6-PD缺乏、缺乏、肝肾疾患和对肝肾疾患和对砜类过敏者禁用砜类过敏者禁用42药理学抗结核药和抗麻风药小小 结结一线抗结核病药：一线抗结核病药：异烟肼异烟肼利福平利福平 链霉素链霉素 乙胺丁醇乙胺丁醇 吡嗪酰胺吡嗪酰胺抗结核药应用原则：抗结核药应用原则：早期、联合、适量、全程、规律用药早期、联合、适量、全程、规律用药43药理学抗结核药和抗麻风药
