1、临床常见抗菌药物不合理配伍应用 1抗菌药物合理的联合用药 发挥药物的协同抗菌作用,提高疗效；特别是重症感染和难治性感染。对混合感染可扩大抗菌范围，扩大初始经验性治疗的覆盖面,提高治疗方案的合理性。减少个别药剂量,从而减少毒副反应。延迟或减少耐药菌的出现；这在抗结核药物联合治疗得到证实。21995 年Fish 等分析173 篇抗菌治疗研究报告(含14 000余病例、8 类抗生素、225种治疗方案)发现青霉素、氨基糖苷类单药治疗导致耐药其发生率高于亚胺培南、氨曲南单药治疗和联合治疗,但在通常细菌性感染联合抗菌治疗能否防止和减少耐药迄今并无肯定意见。3不合理的联合用药 增加不良反应发生率 药物作用拮
2、抗降低疗效 二重感染 耐药菌株增多 浪费药物 给人一种虚伪的安全感,延误正确治疗 最主要的是药物作用减弱和毒性增加 4就肺部细菌感染而言,抗菌药物联合应用的指征可能合并非典型病原体感染,特别是非典型病原体高感染率地区的细菌性社区获得性肺炎(CAP)存在铜绿假单胞菌感染修正因子(结构性肺病:肺囊性纤维化(CF)、弥漫性泛细支气管炎(DPB)、支气管扩张、慢性支气管炎、近期应用抗菌药物超过1 周、营养不良、免疫抑制)的重症CAP 存在多重耐药(MDR)危险因素的晚发性医院获得性肺炎(HAP),特别是呼吸机相关肺炎和来自老年之家或慢性病护理院转诊的健康护理相关肺炎(HACP)5确诊为非发酵菌(铜绿假
3、单胞菌和鲍曼不动杆菌等)引起的下呼吸道感染(包括慢性化脓型慢性阻塞性肺病急性加重)免疫抑制宿主肺炎 目前临床上不论病情轻重和可能的病原菌,动辄联合用药,滥用、误用现象相当普遍,需要纠正 6抗菌药物联合应用的不同效应 传统习惯将抗菌药物分为4类:繁殖期杀菌剂如内酰胺类;静止期杀菌剂以氨基糖苷类为代表;快速抑菌剂如大环内酯类;慢效抑菌剂如磺胺药等。通常认为+具有协同作用,+可能拮抗,其他组合则可能是累加作用或者无关。目前普遍认同的联合治疗是内酰胺类联合氨基糖苷类,据认为是前者作用于细胞壁使其完整性被破坏,后者更易进入细胞内作用于靶位。这种联合的协同作用还取决于药物的品种或细菌的种属,有人认为抗铜绿
4、假单胞菌以联合妥布霉素为优。7目前用于治疗G-杆菌感染联合治疗药物的试管内作用如表1 表表1 抗G-杆菌联合抗菌药物的体外作用药物联合 协同 无关/相加 拮抗-内酰胺类+氨基糖苷类 +-碳青霉烯类+氨基糖苷类 +-双-内酰胺类 -/+*-/+*-/+*-内酰胺类+喹诺酮类 +-喹诺酮类+氨基糖苷类 +-*取决于特定药物 8过去认为双-内酰胺类联合因为作用靶位相同(青霉素结合蛋白)会产生拮抗作用,但现在研究表明不一定都拮抗,也可以有协同作用,取决于特定的药物,如哌拉西林或头孢吡肟联合氨曲南便有某些协同作用,氨曲南取代氨基糖苷类特别适用于老年人和肾功能损害患者。Chin J Respir Crit
5、 Care Med,July 2005,Vol14,No149长期以来有些作者强调繁殖期杀菌剂和快速抑菌剂不能联合应用,这种观点在国内医生中似乎更加“根深蒂固”,对于CAP 指南推荐-内酰胺类联合大环内酯类治疗方案常常提出质疑。上述药物联合可能产生拮抗的观点源于1951 年Lepper 等的报道,肺炎链球菌脑膜炎单一青霉素治疗组病死率30.2%(13/43),而青霉素联合金霉素治疗组病死率高达71.4%(10/14)。推测这是由于金霉素抑制细菌生长繁殖,削弱了繁殖期杀菌剂青霉素的作用。10此后实验动物研究表明,这种作用可以因不同菌种和菌株而有差异,如青霉素与四环素或氯霉素联合。在2005 年欧
6、洲临床微生物和感染性疾病年会上Fischer 等报道在小鼠肺炎链球菌肺炎模型应用青霉素联合红霉素治疗,结果在6A 型肺炎链球菌肺炎模型中联合治疗组与单一青霉素治疗组肺内细菌浓度没有差异,但D39 型肺炎链球菌肺炎模型中联合治疗组细菌浓度高于单药治疗组(P=0.04)。因此杀菌剂和抑菌剂联合使用可能拮抗的疑问继续为人们所关注。Clin Microbiol Infect,2005;S2:575 11但是自上世纪90 年代以来的临床研究并不能证明这种联合会对临床疗效产生不利影响。Waterer 等报道肺炎链球菌肺炎伴菌血症患者应用-内酰胺类联合大环内酯类治疗组病死率显著低于单一药物治疗组(P=0.0
7、2)。Dudas等对2 963 例CAP 不同治疗方案对病死率影响的单因素和多因素分析显示-内酰胺类联合大环内酯类在非重症CAP 组相对危险度(OR)均为0.4(以单药治疗为参照),其差异均有统计学意义。目前倾向性意见是-内酰胺类联合大环内酯类并不能证明二者存在拮抗作用。Arch Inter Med,2001;161:18371842 Ann Pharmacother,2000;34:44645212抗菌药物联合应用需要注意的几点“扩大覆盖”不是“大包抄”:联合治疗的一个重要目的是扩大覆盖,以避免经验性治疗覆盖不足影响预后,这是在病原学诊断不明情况下的无奈选择。一般说根据某种感染常见病原谱分布
8、的前23 位致病菌加以覆盖即可,不要企图广布“天罗地网”。警惕毒副作用增加:有相同毒副作用的药物如氨基糖苷类和万古霉素不要联合。-内酰胺类联合氨基糖苷类方案中后者应用57 d 即可,延长使用不会进一步提高疗效,徒然增加不良反应。联合用药亦可能增加二重感染,应予警惕。13做到“真正联合”而非“虚假联合”:“真正联合”必须是敏感药物的联合,选择药物应当参考当地耐药监测资料、分离病株的药敏资料和抗菌药物治疗史,凡病人近3 个月内按正规疗程使用过的抗菌药物都应尽可能避免再用。联合方案需要调整时应注意保持方案的完整性,即整体更换,而不是替换其中一种药物,除非有肯定依据可以单一换药。一个联合方案无效,很可
9、能是二者都耐药,更换其中一种,则实际变成单药治疗,看似联合,实质只是“虚假联合”,非但不能保证疗效,而且可能增加不良反应和医疗费用。14例子:头孢哌酮(先锋必)与头孢三嗪(菌必治)联合治疗肺炎。头孢哌酮与头孢三嗪同属第3 代头孢菌素,是偏阴的广谱抗生素,两者联用容易产生二重感染和耐药菌株,且价格昂贵,增加患者经济负担。何况,肺炎以球菌感染多见,首选青霉素、链霉素或第1 代头孢菌素,有条件作细菌培养,根据药敏选择抗生素。15抗菌药物配伍青霉素钠：在37时不宜与10%葡萄糖注射液配伍输注；在25左右与10%、5%葡萄糖注射液（pH 0.05),但对茶碱的分布容积有显著增加(P 0.05)。黎月玲,
10、郑企琨 氧氟沙星对健康人茶碱药物动力学氧氟沙星对健康人茶碱药物动力学的影响的影响 中国医院药学杂志1997(17)9:389-39124左氧氟沙星不影响人体茶碱的分布和清除,临床上可与氨茶碱安全合用。黎月玲,郑企琨 左氧氟沙星对健康志愿者和慢性阻氧氟沙星对健康志愿者和慢性阻塞性肺炎患者茶碱药物动力学的影响塞性肺炎患者茶碱药物动力学的影响 中国临床药学杂志1999(8)4:217-21925抗菌药物与微生态制剂配伍口服抗菌药物可降低微生态制剂的疗效。临床常用的有肠链球菌(乳酶生)、双歧杆菌(丽珠肠乐)、地衣芽胞杆菌(整肠生)、粪链球菌与枯草杆菌(妈咪爱)、双枝杆菌、酪酸梭菌二联活菌（常乐康）、双
11、枝杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌（金双歧）等等。26抗菌药物与中药配伍中药注射液由植物原药材提取加工而成，往往含有多种成分，这些成分多为生物碱、皂苷、多糖、黄酮和弱酸类物质。另外，中药注射液在组方和制备过程中，为了提高有效成分溶出度和稳定性，常加入一定量的助溶剂和稳定剂等，因此与其它药物配伍发生化学变化的多样性和复杂性也随之增加。抗菌药物与中药注射液配伍应慎用。27部分抗菌药物不宜与含鞣质较多的中药、中成药联合应用。如四环素族药及氯霉素、红霉素、制菌霉素、羟氨苄青霉素、黄连素等与含鞣质较多的中药大黄、五倍子、老鹤草、地榆、四季青、虎杖、诃子及中成药四季青片、虎杖浸膏片、七厘散等同时服用,可在体内生成鞣酸盐沉淀物而不易被吸收,从而会降低各自的生物利用度和药效。2829
