1、孟翔宇哈药集团制药总厂2015.12.16主要内容1、仿制药研发流程简介2、产品信息调研3、前期准备4、工艺摸索及参数确定5、质量研究6、稳定性研究7、药理毒理及资料撰写1、仿制药研发流程简介产品信息调研工艺摸索、参数确定稳定性研究质量研究药理毒理研究申报资料撰写整理临床研究申报现场核查前期准备申报生产PQA：Process Quality Assurance药物开发药物开发PQA：确保药品开发按照既定的流程进行，全流程统筹协调各功能领域的质量保证活动。临床研究工艺开发与控制质量研究及稳定性药理毒理立项调研申报与核查PQA2、产品信息调研文献资料查询原料、制剂相关专利RLD基本信息及说明书临床
2、研究资料非临床研究资料API及杂质研究综述质量标准（各国药典）生产注册情况常见问题专利是否侵权？国内外医药市场动态是否变化？立题是否合理？剂型是否合理？规格是否合理？参比制剂选择是否合理？来源是否合法？注册分类是否准确？目标药品的质量概况目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”关键质量属性关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣的速释片速释设计需要符合标
3、签要求给药途径口服药学等效要求：相同给药途径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保迅速开始并有效稳定性室温下至少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。鉴别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性标签中的给药/合并给药与RLD相似的食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了812%。服用药品可以不考虑食物。
4、给药的替代方法无RLD标签中未列出Quality by Design for ANDAs:An Example for Immediate-Release Dosage Forms3、前期准备前期准备参比制剂购买原辅料采购色谱柱/对照品采购包材采购制剂小试模具采购药品注册管理办法申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。4、工艺摸索及参数确定中试生产及工艺验
5、证中试批量中试生产工艺验证中试生产及工艺验证三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定中试批量中试生产工艺验证三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定原辅料及RLD检验辅料相容性试验关键工艺及参数确认初步验证工艺工艺摸索、参数确定原料及RLD检验小试工艺及参数摸索初步验证工艺处方筛选及工艺摸索4.1 原料小试阶段工艺确定及参数优化小试放大设备原料采购杂质分析及归属特定杂质合成及鉴别晶形研究中试可行性分析原料的关键属性确定起始物料检验专利分析及合成路线设计走通工艺小试放大中试设备原料采购中间体检验及建立质量标准主要问题是否有效规避专利？优选小试工艺路线是否合理？起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？如
6、何确定关键工艺点？如何确定工艺参数范围？如何建立中间体质量标准？杂质谱是否与原研药进行过对比分析？可否确定杂质来源？晶形研究是否充分？晶形及粒度是否适合制剂要求？放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？工艺开发过程是否详细合理？质控体系建立描述是否详细合理？例：工艺路线筛选例：关键步骤确定4.1 原料中试阶段中试生产中试成品送检中试成品入库中试总结中试起始物料、包材送检中试前软件准备清洁验证取样及送检设备验证取样及送检工艺规程工艺验证方案设备验证方案中试批记录样张SOP及培训主要问题：实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？据成品
7、三步内的起始物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量？关键起始物料是否经过供应商审计？工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？放大后是否产生新的超鉴定限杂质？无菌原料药无菌验证是否详细？其他原料药的验证方案是否与实际生产的SOP一致？不同批次间质量是否一致？例：工艺描述以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中各中间体的重量与收率间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。例：生产设备（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材
8、质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。例：拟定大生产批量（4）大生产的拟定批量（kg/批）：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。例：物料控制对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。简述关键的
9、起始物料的供应商审计要求。例：关键步骤列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围，明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。提供各中间体的控制标准，若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的标准，并说明确定的依据。无菌原料药：简述工艺验证报告的主要内容：验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的结论。其他原料药：简述工艺验证方案的主要内容：拟验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正常生产本品的SOP保持一致）。
10、4.2 制剂小试阶段小试放大原辅料及模具采购小试放大处方及工艺参数摸索小试放大关键工艺及参数确定中试原辅料、包材及模具采购清洁验证方案小试及小试放大总结中试可行性分析制剂的关键属性原料药属性风险评估原辅料相容性研究处方工艺变量的风险评估处方筛选及工艺摸索小试关键工艺及参数确定主要问题：目标药品的质量概况（QTPP）是否涵盖全部制剂关键属性？原料药关键理化性质是否清晰？是否存在影响制剂质量的风险？原辅料相容性数据如何？辅料性质是否影响制剂质量？处方及工艺与原研药是否不同？变更的理由是什么？如何控制质量风险？关键工艺参数确定是否合理？放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？工艺开发过程是否详细
11、合理？质控体系建立描述是否详细合理？例：QTPP的建立Quality by Design for ANDAs:An Example for Immediate-Release Dosage Forms项目项目分析分析临床临床参考列表药品(RLD)为商品名20 mg Acetriptan片。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣无刻痕非包衣IR片片。标签中的最大日剂量为剂量为40 mg(即一日两次，每次一片即一日两次，每次一片)。药动学药动学Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan
12、的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。药物释药物释放放生物药学分类系统(BCS)II 类化合物，由于其低溶解度，药物释放通药物释放通常是速率限制过程常是速率限制过程。因此，应彻底评估彻底评估RLD 片剂的溶出片剂的溶出。使用FDA 推荐的方法，RLD 片剂显示出快速溶出，对介质pH 值不敏感。理化性质理化性质RLD 片的理化性质概述在下表中组分组分基于RLD 标签，专利文献和倒序工程，下表列出了商品名20 mg Acetriptan 片的组分。2.3.P.2.1 产品开发目标
13、结合原研药或者被仿制药的概况，简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。QTPP元素元素目标目标合理性说明合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣的速释片速释设计需要符合标签要求给药途径口服药学等效要求：相同给药途径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保迅速开始并有效稳定性室温下至少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。鉴别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统
14、具备适用于该制剂的合格条件需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性标签中的给药/合并给药与RLD相似的食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了812%。服用药品可以不考虑食物。给药的替代方法无RLD标签中未列出例：溶出方法开发Acetriptan在整个生理pH值范围内显示出水溶性差水溶性差(低于0.015 mg/mL)，为BCS II类化合物。目标为速释产品目标为速释产品，因此预期在胃内的溶出和在小肠上部内的吸收预期在胃内的溶出和在小肠上部内的吸收，建议使用具有低pH 值的溶出介质。该产品的开发以以FDA 推荐的质量控制溶出方法开始推荐的质量控制溶出方法开始：900 mL
15、0.1 N HCl 和2.0%w/v SLS 的溶出介质，用USP 装置2，75 rpm 转速。初始开发的处方(批次111)显示出快速溶出(30 分钟(min)内溶出度不低于NLT 90%)，与RLD 类似。产品开发选择的溶出方法使用了900 mL0.1 N HCl和1.0%w/v SLS的装备桨(转速75 rpm)的溶出装置，温度维持在37C，然后是波长为282 nm的UV分光光度仪。在1.0%w/v SLS中的溶出对介质对介质pH值不敏感值不敏感。此外，该方法能检测出通过故意改变药物(DS)粒度分布(PSD)而引起的药品的溶出变化。例：原料药属性风险评估原料药的哪些性质或物理化学特性会影响
16、制剂的研发、生产或性能？原料药原料药属性属性制剂制剂CQAs依据依据粒度分布(PSD)含量小粒径和宽PSD可对混合流动性产生不良影响。在极端情况下，流动性差可引起含量不合格。该风险为中。含量均匀度粒度分布直接影响原料药流动性并最终影响CU。由于原料药研磨的事实，该风险为高。该风险为高。溶出原料药为BCS II类化合物；因此，PSD可影响溶出。该风险为高。降解物粒径降低对原料药稳定性的影响已由DMF持有人评估。研磨的原料药显示与未研磨原料药相似的稳定性。该风险为低。化学稳定性含量原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高该风险为高。
17、含量均匀度片剂CU主要受粉末流动性和混合均匀度影响。片剂CU与原料药化学稳定性无关。该风险为低。溶出片剂溶出主要受原料药溶解度和粒度分布影响。片剂溶出与原料药化学稳定性无关。该风险为低。降解物原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。该风险为高。例：处方开发MCC：微晶纤维素CCS：交联羧甲基纤维素钠粒度选择与优化粒度分布、MCC/乳糖比、崩解剂浓度优化硬脂酸镁、滑石粉浓度优化简述处方研究的主要内容。包括处方开发的基本思路，试验设计，考察指标和方法，试验结果，与原研药的比较研究情况，处方的放大和调整等。4.2 制剂中试阶段中试生
18、产中试成品送检中试成品入库中试总结中试原辅料、包材送检中试前软件准备清洁验证取样及送检设备验证取样及送检工艺规程工艺验证方案设备验证方案中试批记录样张SOP及培训主要问题：最终产品的成分及组成是什么？每一种辅料的作用是什么？处方与原研药之间的差异是什么？是否影响制剂质量？放大后制剂质量属性是否符合设定的QTPP？不同批次间质量是否一致？实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？放大后是否产生新的超鉴定限杂质？是否对包材相容性进行研究？例：生产工艺变化5、质
19、量研究小试阶段配合供应商审计配合小试工艺研究杂质分析起始物料中间体质量研究配合杂质合成检测包材筛选标定API及杂质对照品起始物料、试剂、试药质量标准，SOP中间体质量标准、SOP杂质对照品质量标准、结构确证成品质量标准、SOPRLD质量对比中试前人员培训中试阶段批检记录及COA影响因素及引湿性长期加速留样微检、无菌送样跟踪中试工艺验证配合完成工艺验证方案及报告中试检测清洁验证检测重点问题主成分及杂质对照品结构确证结果是否准确？杂质谱归属是否准确？质控策略可否保证成品质量？是否开展多国药典对比？分析方法的选择与优化是否合理？杂质分析方法是否采用杂质对照品进行验证？是否提供与原研药的对比数据？质量
20、标准确定依据是否充分合理？分析方法是否经过合理验证？数据是否真实可溯源？对照品来源是否合法？鉴别、标化是否符合规定？例：杂质分析结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物，贮藏、使用过程降解产生的，或者其他途径引入的，如，水、空气、设备等）和类别（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的性质（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。例：质量标准检查项目检查项目方法方法放行标准限度放行标准限度
21、货架期标准限度货架期标准限度BPUSP等等外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。并与其他药典标准（如，CP、BP、USP、EP等）进行比较。例：质量研究可参考文献6、稳定性稳定性研究影响因素试验包材相容性试验加速、长期试验稳定性结果评价主要问题：稳定性研究是否支持有效期以及储存条件？影响因素试验提示出药物稳定性如何？敏感因素是什么？适合的包装材料是什么？降解杂质的来源是什么？限度如何确定？7、药理毒理及资料撰写药理毒理研究申报资料撰写整理资料归纳总结委托试验
22、综述资料药学研究资料药理毒理资料临床试验资料主要问题：脂质体、微球等特殊制剂需要开展药代动力学研究；是否需要开展局部耐受性试验？其他毒理数据是否总结全面？申报资料是否符合CTD要求？申报资料逻辑是否一致？国家或地区国家或地区【药理毒理药理毒理】可能涉及的相关部分可能涉及的相关部分美国5 WARNINGS AND PRECAUTIONS Special toxicity,such as Fetal Toxicity/Embryo-fetal Toxicity8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS Such as Pregnancy and Nursing Mothers12
23、CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis,Mutagenesis,Impairment of Fertility 13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology欧盟(SmPC)4.CLINICAL PARTICULARS 4.6 Pregnancy and lactation5.PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Mechanism of
24、 action 5.3 Preclinical safety data日本PRECAUTIONSPHARMACOLOGY加拿大WARNINGS AND PRECAUTIONS Carcinogenesis and Mutagenesis Special Populations Pregnant Women Nursing Women Function system(e.g.Cardiovascular)ACTION AND CLINICAL PHARMACOLOGY Mechanism of Action and PharmacodynamicsDETAILED PHARMACOLOGY Animal Pharmacology Human PharmacologyTOXICOLOGY所参考文献Quality by Design for ANDAs:An Example for Immediate-Release Dosage Forms国食药监注2015737号 化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表美国仿制药申报最新要求和案例分析-马小波 江德元 主编（SFDA高级研究学院2011.09第一版）口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）化学药物制剂研究技术指导原则恩替卡韦CTD资料埃索美拉唑钠和注射用埃索美拉唑钠CTD
