1、哮喘的合理用药 糖皮质激素、茶碱、抗生素、退热镇痛剂、镇静剂在哮喘时的误区2014.10.9 苏州盛锦云病例介绍：问题：抗生素的应用（包括退热镇痛剂）糖皮质激素 茶碱 镇静剂GINA2014：1.无明确细菌感染的喘息不用抗生素 2.5岁者不用LABA 3.P35原文：儿童不用茶碱（静脉）4.糖皮质激素是治疗哮喘的基石：吸入疗法是治疗哮喘的首 选方案内容1.病例介绍及分析2.抗生素的应用：毛支、病毒诱发喘息、喘支、喘肺、哮喘发病机制：直接损伤 间接损伤 此炎非那炎 早期不合理应用的后果3.皮质激素：全身糖皮质激素与局部糖皮质激素的异同，此炎非那炎 全身应用与局部应用的不同 GINA2014年的主
2、张茶碱在治疗内容4.茶碱在治疗哮喘中的地位：历史地位：经典解痉剂 现时地位：抗炎症反应的主要地位 原因：安全窗、效果5.退热剂的应用（见抗生素章节）6.镇静剂的禁用退热镇痛剂（见抗生素章节）镇痛剂的禁用 病例：病例：朱某某 男 5岁 咳嗽5天，喘3天，加重半天。两岁起反复咳喘至今已无数次。感冒后即咳，随后喘，每年5-6次。反复静滴抗菌素、激素3-7天。能缓解，每年换季加重。端坐呼吸18次/分钟，呼气延长。心率100次/分钟，双肺满布喘鸣音及湿罗音，无青紫。心腹（-）。WBC:7.8X109/L,N 45.2%L:46.4%E:8.4%CRP0.5mg/L 诊断：哮喘急性发作合并肺炎。处理：处理
3、：5%GS500ml+头孢克洛750mg+地塞米松5mg,静点qdx2d。5%GS100ml+氨茶碱200mg 静点 沙丁胺醇300mg吸入 强的松5mgX20 2片 bid x3d 博利康尼 2.5mgx10片 tid儿童支气管哮喘治疗中用药方面的几点误区苏州大学附属儿童医院盛锦云2014.07.05婴幼儿喘息的病因常见病因常见病因少见病因少见病因罕见病因罕见病因感染感染支气管肺发育不良支气管肺发育不良闭塞性细支气管炎闭塞性细支气管炎变态反应变态反应气道异物吸入气道异物吸入先天性血管发育异常先天性血管发育异常哮喘或反应性气道疾病哮喘或反应性气道疾病充血性心力衰竭充血性心力衰竭胃食管返流胃食管
4、返流囊性纤维化囊性纤维化阻塞性呼吸睡眠暂停阻塞性呼吸睡眠暂停免疫缺陷病免疫缺陷病纵隔肿瘤纵隔肿瘤原发性纤毛运动障碍原发性纤毛运动障碍气管支气管异常气管支气管异常声带功能障碍声带功能障碍 Lisa NW.The diagnosis of wheezing in children.Am Fam Physican,2008,8(77):1109-1114AB-病因以病毒为主：合胞病毒 人偏肺病毒 鼻病毒 付流感病毒（）流感病毒（甲乙）肠道病毒 其次为支原体、衣原体 白三烯在气道炎症中扮演重要角色白三烯在气道炎症中扮演重要角色嗜酸细胞聚集嗜酸细胞聚集气道壁肿胀气道壁肿胀支气管收缩支气管收缩粘液分泌增加
5、粘液分泌增加?2活力上皮细胞受损保护介质受损感觉神经末梢暴露中性肽链内切酶P物质神经性炎症M2受体功能障碍增加乙酰胆碱反应激肽上皮细胞IL 6B-和T细胞IL 8中性粒细胞GMCSFMIP-1 RANTESNOTh1抑制抑制IL4IL5嗜酸性粒细胞IgECDBTh2表达表达IF N?巨核细胞巨核细胞IF N-?IL1?IL 6TNF 嗜碱粒细胞LTC4组胺释放PAEDLATRIC RESPIRATORY REIEWS(2003)4，184-192病毒，喘息病毒，喘息 和哮喘的关系和哮喘的关系13哮喘的本质-此“炎”非那“炎”Inflammation非特异性变态反应炎症嗜酸性细胞浸润为主 吸入糖
6、皮质激素为主的抗炎治疗 Infection特异性炎症：红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主 抗生素抗感染治疗为主抗炎症反应药物 糖皮质激素 抗白三烯受体阻滞剂顺尔宁 抗粘附因子阻滞剂开瑞坦 肥大细胞膜稳定剂色甘酸钠 抗IgE抗体 抗IL5抗体不合理应用抗菌素的后果 Acetaminophen and/or antibiotic use in early life and the development of childhood allergic diseases-jiu-yao wang.International Journal of Epdiemiology 2013;42:1087-1099
7、胆碱能神经亢进是哮喘急性发作时平滑肌收缩，气道痉挛的机制之一粘液分泌过多粘液分泌过多嗜酸性细胞嗜酸性细胞肥大细胞肥大细胞 抗原抗原Th2 Th2 细胞细胞血管扩张血管扩张新血管形新血管形成成血浆渗出血浆渗出水肿形成水肿形成中性粒细胞中性粒细胞粘粘 液液 栓栓巨噬细胞巨噬细胞/树突状细胞树突状细胞平滑肌收缩平滑肌收缩肥大肥大 /增生增生胆碱能反射胆碱能反射上皮脱落上皮脱落上皮纤维化上皮纤维化感觉神经激活感觉神经激活神经激活神经激活Barnes PJ.Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-44.气道高反应的根据 动物实验依据 实际病例的依据气道高反应喘息性疾病反复发作的关键
8、RSV感染引起气道高反应性持续至少21天南京医科大学学报.2002;22(5):379-381,400*研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力RSV感染豚鼠肺组织M受体数量显著增加两组相比*P0.01RSV感染引起气道高反应性持续至少21天南京医科大学学报.2002;22(5):379-381,400*研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基
9、结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力RSV感染豚鼠肺组织M受体亲和力显著升高两组相比*P0.01*P0.05病例分享：肺功能检查病例分享：肺功能检查抗生素的应用：1.病毒诱发喘息（毛支、喘支、喘肺、哮喘）发病机理：直接损伤 间接损伤 2.此炎非那炎 3.肺部闻啰音肺炎要用抗生素 4.早期不合理应用的后果动物实验及临床病例均证实毛细气管炎气道高反应性持续存在至少21天糖皮质激素：1.糖皮质激素与局部糖皮质激素的异同 2.此炎非那炎 3.不同给药途径的不同结果 4.GINA2014的主张（足量吸入能替代/部分替代全身）27此“皮”非那“皮”吸入糖皮质激素BDP：二丙酸倍氯米松BUD：布地
10、奈德FP：丙酸氟替卡松 全身皮质激素地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松；甲基强的松龙；二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松Beclomethasonedipropionate糖皮质激素糖皮质激素H CIH H布地奈德布地奈德 BudesonideX YOHOYXD1716DCH2OCOC2H5C=OOCOC2H5MeCH2OHC=OOOCHC3H7氟替卡松氟替卡松X YFluticasone F FpropionateSCH2FC=OOCOC2H5Me受体结合力受体结合力药名药名大鼠组织大鼠组织人肺组织人肺组织周身用周身用氢化可的松氢化可的松0.04强的松龙强的松龙0.5地塞米松地塞米松11吸入吸
11、入用用二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松 2.30.4丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松15.313.5布地奈德布地奈德7.89.4氟替卡松氟替卡松1818人皮肤变白作用人皮肤变白作用0.13 0.11600450980120031吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素Pedersen&OByrne,Allergy 1997;52(39):134期望效果期望效果副作用副作用效应效应 剂剂 量量利：弊比值利：弊比值糖皮质激素作用的非基因（非经典）途径糖皮质激素作用的非基因（非经典）途径通过细胞膜糖皮质激素受体介导通过细胞膜糖皮质激素受体介导激素与细胞膜非特异性相互作用激素与细胞膜非特异性相互作用快速作用快速作用吸入糖
12、皮质激素非基因血管效应机理非经典途径的机理之一摄取摄取-1（再利用（再利用）交感神经交感神经元元去甲肾上去甲肾上腺素腺素a1-肾上腺肾上腺受体受体平滑肌细胞平滑肌细胞糖皮质激素糖皮质激素摄取摄取-2（新陈代（新陈代谢）谢）1、Wanner A,Horvath G,Brieva JL,et al.Proc Am Thorac Soc.2004;1(3):235-8.2、Mendes ES,Pereira A,Danta I,Duncan RC,et al.Eur Respir J.2003 Jun;21(6):989-93.非基因血管效应机理：吸入型糖皮质激素与细胞膜特殊位点结合，抑制气道血管平
13、滑肌细胞的神经元外单胺转运蛋白，提高与-肾上腺素受体结合的去甲肾上腺素浓度，导致气道血管平滑肌收缩，从而减少气道血流毛细血管壁通透性增加大量炎症介质释放毛细血管平滑肌收缩血管壁通透性恢复炎症介质Engel T,et al(1991)55606570750123456789布地奈德布地奈德 1600 g安慰剂安慰剂Time(hours)p=0.001 for areaunder the curveFEV1(%predicted normal)单剂量布地奈德迅速改善 FEV1Nebulized vs IV Salbutamoln=47GINA：治疗哮喘的方法以吸入为主为什么？快、好、省、副作用小治
14、疗哮喘最好的方法是吸入解痉止喘消炎血循环血循环 血循环血循环 肺肺肺肺口服口服注射注射吸入吸入37婴幼儿病毒感染后喘息的规范治疗毛细支气管炎患儿气道高反应性持续存在气道高反应性持续存在可能导致再次发作茶碱：1.在治疗哮喘中的地位演变 解痉抗炎 2.GINA2014中的指征：抗炎5mg/日缓释茶碱 3.原因：安全窗、效果 4.实用实例Chapter3.Treating asthma to control symptoms and minimize risk Page35:Theophylline should not be used in children.43儿童成人茶碱半衰期清除率 1/2
15、CL/Kg/h 成人 6.583.16(3.4-9.6)0.0540.019儿童 4.31.13(3.25-5.4)0.0930.02344 茶 茶+酮 p 1/2 5.022.12 4.112.24 0.01CL/Kg/h 0.0570.019 0.070.023 0.0545氨(茶碱)氨(茶碱)+红1/2 4.31.13 6.021.27CL/Kg/h 0.0930.023 0.0740.019血清茶碱浓度与疗效、毒性的关系茶碱浓度茶碱浓度疗效疗效毒性毒性umol/hmg/L17120次/分呼吸急促、惊厥220-33040-60绝对中毒浓度中枢神经症状、心律不齐、惊厥33060昏迷乃至死亡
16、 男 12岁 48kg 150cm 哮喘未控制急性加重来院急诊，以往治疗依从性差、不规范 R.18 呼气长,P.100次/分 N.380 P.120 pre 22%首先吸入 BIS (1.0mg)2ml Comb(500ug/300mg)2.5ml静脉甲基强的松龙 80mg 0.9%NaCl 100ml 20分钟1次 x 2次（或3次）静脉点滴 吸药前 呼气峰流速PEF：120 （N.380）380-120=260 pre为22%吸药后 呼气峰流速PEF上升到180 （N.380）380-180=200 pre为42%25%MgSO4 10ml 5%G.S.100ml*不允许立即静脉点滴氨茶碱
17、静脉点滴氨茶碱负荷剂量：4-6mg/kg 缓慢静脉注射维持剂量：以每小时0.5-0.8mg/kg的速率静滴有效、安全的血药浓度范围：有效、安全的血药浓度范围：6-15mg/L注意事项：1.老人、幼儿、心、肝、肾功能障碍以及甲亢病人慎用2.甲氰咪胍、大环内脂类和氟喹诺酮类药物等对其清除率的 影响3.茶碱与糖皮质激素合用有协同作用，但茶碱与2受体激动剂联用时可能增加心律失常和对心肌的损害按负荷量给氨茶碱:5mg/kg（一周内未使用过茶碱药物者）2.5-3mg/kg（问不清是否使用过茶碱药物者）体重：用茶碱时要按标准体重标准体重计算10岁男孩标准体重为12 x 2+8=32kg +SD=38KG 不
18、能按现有48kg计算5mg x 38kg=190mg（未使用茶碱药物）3mg x 38kg=114mg（不明确是否使用过）5%G.S.100ml 氨茶碱（190mg110mg）静脉点滴按维持量给氨茶碱:0.6mg x 38kg x23小时=386.4mg5%G.S.500ml氨茶碱 400mg6-7滴/分 病例：病例：朱某某 男 5岁 咳嗽5天，喘3天，加重半天。两岁起反复咳喘至今已无数次。感冒后即咳，随后喘，每年5-6次。反复静滴抗菌素、激素3-7天。能缓解，每年换季加重。端坐呼吸18次/分钟，呼气延长。心率100次/分钟，双肺满布喘鸣音及湿罗音，无青紫。心腹（-）。WBC:7.8X109/L,N 45.2%L:46.4%E:8.4%CRP0.5mg/L 诊断：哮喘急性发作合并肺炎。处理：处理：5%GS500ml+头孢克洛750mg+地塞米松5mg,静点qdx2d。5%GS100ml+氨茶碱200mg 静点 沙丁胺醇300mg吸入 强的松5mgX20 2片 bid x3d 博利康尼 2.5mgx10片 tid 任重道远
