1、慢乙肝病毒耐药的预防与处理（优选）慢乙肝病毒耐药的预防与处理一、一、耐药现状耐药现状抗病毒治疗主要药物抗病毒治疗主要药物普通干扰素普通干扰素IFN 2aIFN 2aIFN 2bIFN 2bIFN 1bIFN 1bPEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN a2aPEG-IFN a2aPEG-IFN a2bPEG-IFN a2b核苷核苷(酸酸)类似物类似物拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市)依从性差的问题在全球具有普遍性1.Watcharasak Chotiyaputta et al.Journal of Hepatology
2、.2011;54:12182.Journal of Clinical Gastroenterology.28 March 2012.doi:10.1097/MCG.0b013e31824e159c美国仅一半乙肝患者依从性超过90%一项观察性研究发现，高达43%的患者无法坚持1年的抗病毒治疗二、耐药危害二、耐药危害慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理Hepatology International 2008;2:147-151.28 March 2012.0b013e31824e159cPEG-IFN a2b基因屏障也可影响耐药发生1999,41:45.Clin Gastroenterology He
3、patol 2008;6:268274.Colgrone and Japour.J Hepatol.HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料抑制病毒所需的药物浓度2006,44:422-31.F_V_LLAQ_YMDD只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。2005,42(4 suppl 1):590A(Abstract 1001).生物利用度、药物吸收效率、替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市)28 March 2012.HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料 三、耐药机制三、耐药机制用进化论观点解释H
4、BV耐药株产生的机制1919高复制率低保真性*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路复制空间适应性HBV耐药株HBV复制特点Locarnini S.Molecular virology of hepatitis B virus J.Seminars in Liver Disease,2004(Suppl.1):3-10.HBVHBV具有高复制率和高突变率具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料为耐药株进化提供材料2121Colgrone and Japour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.and A.S.Lok.Nat Rev Gastr
5、oenterol Hepatol.2009,6:453-62.HBVHBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区原发耐药突变均发生在逆转录酶区22末端蛋白末端蛋白间隔蛋白间隔蛋白POL/RTPOL/RTRNaseHRNaseH1 1183183349(rt1)349(rt1)692(rt344)692(rt344)845 a.a.845 a.a.I(G)I(G)II(F)II(F)A AB BC CD DE EF_V_LLAQ_F_V_LLAQ_L L型核苷类型核苷类无环磷酸盐类无环磷酸盐类D D型环戊烷型环戊烷 (烯烯)类类LAMLAM耐药耐药LdTLdT耐药耐药ADVADV耐药耐药TDFTDF耐药
6、耐药ETVETV耐药耐药rtL180MrtL180MrtM204V/IrtM204V/IrtM204IrtM204IrtA181T/VrtA181T/VrtN236TrtN236TrtI169rtI169rtT184rtT184rtS202rtS202rtM250rtM250rtM204V/IrtM204V/I参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家.中国病毒病杂志.2013,3(1):1-11.？美国仅一半乙肝患者依从性超过90%Gastroenterology 2009;136:486495.依从性差的问题在全球具有普遍性Molecular virology of hepatitis B virus
7、 J.rtM204V/I rtL180M2004,48:3498-3507.因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生Antimicrob Agents Chemother.恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.CHB最终治疗目标13Colgrone and Japour.5,*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得。Liaw YF,et al.慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理28 March 2012.Journal of Clinical Gastroent
8、erology.28 March 2012.PEG-IFN a2b抗病毒药物不同作用位点抗病毒药物不同作用位点23Robert Gish,et al.Lancet Infect Dis 2012;Apr;12(4):341-353.高药动学屏障药物减少耐药的发生高药动学屏障药物减少耐药的发生24生物利用度、药物吸收效率、生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期24抑制病毒所需的药物浓度抑制病毒所需的药物浓度CminCminC Cminmin血药浓度血药浓度高药动学屏障高药动学屏障时间时间 (hr)(hr)低药动学屏障低药动学屏障C
9、Cminmin：一次给药后：一次给药后的最小血药浓度的最小血药浓度基因屏障也可影响耐药发生2525US prescribing information for Epivir-HBV,Hepsera and Baraclude.Fung SK,et al.Hepatology.2005,42(4 suppl 1):590A(Abstract 1001).Locarnini S,et al.Antivir Ther.2004,9:679-693.Tenney DJ,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004,48:3498-3507.Locarnini S,et
10、al.J Hepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐药病毒LAM-耐药病毒LAMLdTLdT-耐药病毒rtM204V/I rtL180M rtM204I rtN236T+/或 rtA181VrtM204V/I rtL180MrtT184 或 rtS202 或 rtM250交叉耐药可消除或交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障降低耐药基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生2626高效病毒复制高效病毒复制药物敏感株药物敏感株持续占优势持续占优势
11、有限但持续有限但持续的病毒复制的病毒复制易筛选出耐药突变株易筛选出耐药突变株极低的病毒复制极低的病毒复制难以筛选出难以筛选出耐药突变株耐药突变株Modified from Gish R,et al.Lancet Infect Dis.2012,12:34154.Fung SK&Lok ASF.Antivir Ther.2004,9:10131026.Locarnini S,et al.Antivir Ther.2004,9:679-693.只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如
12、何选择呢？耐药模式（通路）及交叉耐药耐药模式（通路）及交叉耐药野生株LAMLAMLdTLdTETVETVADVADVTDFTDFL-L-核苷类核苷类(LMV/LdT)(LMV/LdT)无环磷酸盐类无环磷酸盐类(ADV)(ADV)共享模式共享模式(LMV,LdT,ADV)(LMV,LdT,ADV)双重模式双重模式(ADV,TFV)(ADV,TFV)环戊烷环戊烷/烯类烯类(ETV)(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药核苷和
13、核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.肝脏的复制空间是肝脏容纳新生的是肝脏容纳新生的HBV HBV cccDNAcccDNA分子的潜在能力，分子的潜在能力，与肝细胞的生长、更新与肝细胞的生长、更新和和cccDNAcccDNA的清除等有关的清除等有关四、耐药管理四、耐药管理预防耐药策略的原则慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理耐药管理重在预防预防耐药策略有助于实现CHB治疗目标1.Liaw YF,et al.Hepatol Int 2008;2:263283.2.Lok ASF&McMahon B.Hepatology 2007;45:507
14、539.3.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268274.强效的病毒抑制低耐药+防止病情进展降低病毒载量至不可测水平维持极低的耐药发生双重保护CHB最终治疗目标13长期持久的病毒抑制CHB首要治疗目标EASL Clinical Practice Guidelines.2004,9:679-693.PEG-IFN a2b2004,48:3498-3507.生物利用度、药物吸收效率、Nat Rev Gastroenterol Hepatol.HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区Journal of Hepatology.5,
15、*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得。Lok ASF&McMahon B.rtA181T/V+rtN236T依从性差的问题在全球具有普遍性恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.5,*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得。rtN236T+/或 rtA181V2004,9:679-693.高药动学屏障药物减少耐药的发生替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市)共享模式(LMV,LdT,ADV)PEG-IFN a2aModified from Gish R,et al.F_V_LLAQ_YMDDLiaw
16、 YF,et al.PEG-IFN a2a用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制2005,42(4 suppl 1):590A(Abstract 1001).那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？rtI169 rtT184 rtS202 rtM2500b013e31824e159c抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生依从性差的问题在全球具有普遍性CHB最终治疗目标13F_V_LLAQ_YMDDHBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理2004,9:679-693.耐药模式（通路）及交叉耐药L-核苷类(LMV/LdT)0b013e31824e159cPEG-
17、IFN a2bColgrone and Japour.Lok ASF&McMahon B.Liaw YF,et al.Chotiyaputta,W.因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。rtL180M+rtM204V/I共享模式(LMV,LdT,ADV)恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。2004,9:679-693.rtM204V/I rtL180M28 March 2012.PEG-IFN
18、 a2b无环磷酸盐类(ADV)Colgrone and Japour.降低病毒载量至不可测水平抗病毒药物不同作用位点CHB最终治疗目标13美国仅一半乙肝患者依从性超过90%抑制病毒所需的药物浓度Locarnini S,et al.Liaw YF,et al.HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区rtM204V/I rtL180MAntimicrob Agents Chemother.F_V_LLAQ_YMDDLok ASF&McMahon B.EASL Clinical Practice Guidelines.2012,12:34154.rtN236T+/或 rtA181V抗病毒药物不同作用位点
19、CHB最终治疗目标13抑制病毒所需的药物浓度rtS202 或 rtM250高药动学屏障药物减少耐药的发生2004,9:679-693.Hepatology 2007;45:507539.Tenney DJ,et al.J Hepatology.依从性差的问题在全球具有普遍性Fung SK&Lok ASF.2011;54:1218Lok ASF&McMahon B.降低病毒载量至不可测水平HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料Tenney DJ,et al.EASL Clinical Practice Guidelines.（优选）慢乙肝病毒耐药的预防与处理rtA181T/V+rtN
20、236TrtM204V/I rtL180M0b013e31824e159c2004,9:679-693.Liaw YF,et al.Keeffe EB,et al.CHB最终治疗目标13EASL Clinical Practice Guidelines.2004,9:679-693.美国仅一半乙肝患者依从性超过90%Locarnini S.Molecular virology of hepatitis B virus J.Antivir Ther.Hepatology International 2008;2:147-151.ETVETV治疗治疗6 6年耐药发生率仅年耐药发生率仅1.2%1.2
21、%LAM1ETV4LdT2,3ADV1TDF4第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年72 周1.2%第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得。恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.2%321.Locarnini S.Hepatology International 2008;2:147-151.2.Lai CL,et al.New England Journal of Medicine 2007;357:25762578.3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486495.4.EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol.2012;57(1):167-185.
