1、抗溃疡药消化系统药物分类n抗溃疡药抗溃疡药n助消化药助消化药n止吐药止吐药n催吐药催吐药n胃肠解痉药胃肠解痉药n泻药泻药n止泻药止泻药n肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药n胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药教材内容n第一节抗溃疡药第一节抗溃疡药q一、一、H H2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂q二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂n第二节止吐药第二节止吐药n第三节促动力药第三节促动力药n第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物q一、肝病辅助治疗药一、肝病辅助治疗药q二、胆病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药第一节 抗溃疡药Anti-ulcer Agents胃的解剖图各期胃溃疡的形态特征 皮肤或粘膜坏死脱落后
2、形成的组织缺损皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损特殊类型的胃溃疡临床对抗溃疡药物的要求n1 1、缓解症状、缓解症状q （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）n2 2、治愈率高（现已达、治愈率高（现已达90%90%）n3 3、防止复发和并发症、防止复发和并发症n4 4、免除药物的副反应、免除药物的副反应n5 5、价廉易得、价廉易得粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制防御因子防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤溃疡溃疡非溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子攻
3、击因子胃溃疡的成因图2各类抗胃溃疡药物n一抗酸药一抗酸药各类抗胃溃疡药物n二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药q抗胆碱能药物抗胆碱能药物qH H2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂q抗胃泌素药抗胃泌素药q质子泵抑制剂质子泵抑制剂胃酸分泌示意HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss各类抗胃溃疡药物n三粘膜保护药三粘膜保护药q枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾q硫糖铝硫糖铝各类抗胃溃疡药物n四抗微生物药物四抗微生物药物q长期以来，医学界认为：长期以
4、来，医学界认为：n胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的q19821982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌q找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 n根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡 2、治愈率高（现已达90%）3、作用专一，选择性高，副作用较小Rational Drug Design传统的胃溃疡治疗方法N-甲基-N-2-5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍H2-Receptor Antagonist在稀矿酸中溶
5、解，稀氢氧化钠液中极微溶解3、作用专一，选择性高，副作用较小治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发有效地减弱组胺的许多反应（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）希望得到可逆的质子泵抑制剂长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制如全部合成，需一千八百万化学家工作四年开始时研究四唑衍生物，未能成功1976年在英国率先上市皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下球型幽门螺杆菌扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌1988年的诺贝尔生理医学奖治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发大剂量的抗酸剂的副作用也大体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍通过基的变化，增加1，4互变异构体的量硫上两
6、个烃基不同时，硫有手性这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高派杰第二个上市 H2受体拮抗剂（西咪替丁研究负责人）含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸1，4互变异构体（近80%）四环素抑制幽门螺杆菌抗微生物药物2005诺奖-马歇尔和沃伦幽门螺杆菌感染导致的疾病 由于巴里由于巴里马歇尔和罗宾马歇尔和罗宾沃伦沃伦19821982年的发现，使得年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。“在
7、在19821982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过现在已经得到普遍证明，超过90%90%的十二指肠溃的十二指肠溃疡和超过疡和超过80%80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”抗溃疡药物的分类n抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物q抗酸药抗酸药q抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药q抗微生物药物抗微生物药物n加强保护因子的药物加强保护因子的药物q粘膜保护药粘膜保护药溃疡溃疡非溃非溃疡疡一、H2受体拮抗剂H2-Rece
8、ptor Antagonist主要学习内容n 西咪替丁西咪替丁n 雷尼替丁雷尼替丁 NNHSNNNNHHONSNHNO2NH西咪替丁 Cimetidinen甲氰咪呱甲氰咪呱n泰胃美泰胃美 nTagamentTagamentNNHSNNNNHH结构和命名nNN-甲基甲基-N”N”-2-(5-2-(5-甲基甲基-1-1H H-咪唑咪唑-4-4-基基)-)-甲基甲基 硫代硫代-乙基乙基-N N-氰基氰基胍胍nN-Cyano-N-methyl-N-2-N-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-5-methyl-1H-imidazol-4-ylimidazol-4-yl）-me
9、thylthio-ethyl-methylthio-ethyl guanidineguanidineNNHSNNNNHH142发现n组胺的作用组胺的作用q在在2020世纪世纪4040年代，发现年代，发现q涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 NNNH2H抗组胺药物n有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 q抗过敏疾病抗过敏疾病 q(现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂)n 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 ONHCl.苯海拉明H1和H2受体n人们猜想：人们猜想：q存
10、在存在 组胺受体的两个亚型组胺受体的两个亚型 nH H2 2受体受体q可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在q与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关NNNH2H开始研究H2受体拮抗剂n19641964年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博士为首的研究小组博士为首的研究小组,开始开始 H H2 2受体拮抗剂的研究工作受体拮抗剂的研究工作n要得到抑制胃酸分泌的药物要得到抑制胃酸分泌的药物q抗胃溃疡抗胃溃疡组胺的结构改造n 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发q因因H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 无无 抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不变部分不变部分改变部分改变部分NHNNH3
11、+NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+假想的H2受体拮抗剂NHNH2NH2NHNKK发现微弱作用的拮抗剂n四年研究200多个组胺衍生物 n发现N 胍基组胺有抗H2受体作用n证实了设想第一个H2受体拮抗剂n 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子n链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 q拮抗作用较拮抗作用较N N 胍基组胺强胍基组胺强100100倍，且选择性好倍，且选择性好 q口服无效口服无效 NNHNNSHH动态构效分析方法+NNHRHNNR1,4 isomer 1,5 isomerHNNHRCationH+H+咪丁硫脲的构效分析n组胺组胺 q11，44互变异构体（近互变异
12、构体（近80%80%）q阳离子只占少部分（约阳离子只占少部分（约3%3%）n咪丁硫脲咪丁硫脲 q阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)40%)q11，44互变异构体最少互变异构体最少 NHNNHNHSNNNH2H 两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同研究方向n假设：假设：q如果拮抗剂的优势质点如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可能增与组胺的相同，则拮抗作用可能增强强 q11，44互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点 n明确研究方向明确研究方向 q通过基的变化，增加通过基的变化，增加11，44互变异构体的量互变异构体的量 NNHRNHNNHNHSHNNHS
13、NNSH得到甲硫咪脲n侧链侧链 次甲基次甲基 换成硫原子换成硫原子q形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链 n 环的环的5 5 位接上的甲基位接上的甲基q使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加NNHR甲硫咪脲证实了设想n生理生理pHpH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的11，44异构体占优势异构体占优势q体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比BurimamideBurimamide强强8-98-9倍倍 q体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5 5倍倍 n活性和安全性活性和安全性 都达到临床试验的要求都达到临床试验的要
14、求HNNHSNNSH甲硫咪脲被枪毙n在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到q肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症n试验被迫终止试验被迫终止HNNHSNNSH研究功亏一篑n“我们接到公司的我们接到公司的 ，说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。”得到西咪替丁n用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基n在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基q减少碱性减少碱性n西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西
15、咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH西咪替丁上市n第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 n19761976年在英国率先上市年在英国率先上市 NNHSNNNNHH西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 197019721974 19761978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide项目负责人的感受“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰 （西
16、咪替丁研究负责人）与原有的治疗方法比较n传统的胃溃疡治疗方法传统的胃溃疡治疗方法 q抗酸剂和手术抗酸剂和手术 n这两种方法都不使人满意这两种方法都不使人满意 抗酸剂的副作用n碳酸氢钠碳酸氢钠 q增加钠、碱负担，胃胀，嗳气增加钠、碱负担，胃胀，嗳气n碳碳 酸酸 钙钙 q便泌、高钙血症、乳碱中和症便泌、高钙血症、乳碱中和症n氧氧 化化 镁镁 q腹泻腹泻n氢氧化铝氢氧化铝 q便泌、防碍磷的吸收便泌、防碍磷的吸收抗酸剂的实际作用n计算表明：计算表明：q每天需每天需60g 60g 碳酸氢钠，合碳酸氢钠，合120120片片/0.5g/0.5g q中和中和1000ml 0.1mol1000ml 0.1mol
17、的盐酸到的盐酸到pH 5pH 5左右左右n普通剂量，只能起到普通剂量，只能起到“止痛剂止痛剂”的作用的作用 q 大剂量的抗酸剂的副作用也大大剂量的抗酸剂的副作用也大 n 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚抗酸剂的实际作用至今尚不清楚 胃溃疡的手术治疗西咪替丁在治疗上的成功n改变改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法法 n胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命革命 西咪替丁在商业上的成功n上市时上市时 2020美元美元100100粒粒n药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物药物1988年的诺贝尔生理医学奖传统
18、的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！百亿种！如全部合成，需一千八百万化如全部合成，需一千八百万化学家工作四年学家工作四年合理药物设计nRational Drug DesignRational Drug Designn在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构来设计药物的化学结构 药物和靶理化性质n1 1，碱性，碱性n2 2，水解性，水解性n3 3，鉴别，鉴别NNHSNNNNHHNNHSNNNNHH碱性npKapKa1 1(HB(HB+)6.8)6.8q在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解在稀矿酸中溶解
19、，稀氢氧化钠液中极微溶解 q饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应 q用高氯酸的非水滴定来测含量用高氯酸的非水滴定来测含量 水解产物NNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍鉴别反应n胍基的鉴别:(硫酸铜氨水)西咪替丁西咪替丁盐酸胍盐酸胍鉴别反应n含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸体内代谢n口服吸收良好口服吸收良好 n生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的 70%70%q药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出q1212小时排除小时排除40-50%40-50%NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH临床作用n治疗活动性十二指肠溃疡，预防
20、溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 n对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效溃疡等均有效 n中断用药后复发率高，需维持治疗中断用药后复发率高，需维持治疗 n 可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能 副作用n与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 q长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用副作用 q停药后可消失停药后可消失 与其它药物的相互作用n可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性n延缓某些药物的消除延缓某些药物的消除 q如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛
21、尔、如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等茶碱、苯妥英钠等 雷尼替丁 Ranitidinen第二个上市第二个上市 H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂ONSNHNO2NH结构和命名nN-N-甲基甲基-N-2-5-N-2-5-（二甲氨甲基）（二甲氨甲基）-2-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐ONSNHNO2NH1252顺反异构体ONSNHNO2NH雷尼替丁的发现nGlaxoGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究n开发公司的开发公司的me-too Hme-too H2 2
22、受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 n开始时研究四唑衍生物，未能成功开始时研究四唑衍生物，未能成功 NNNNNNSNH2HHAH15475雷尼替丁的发现n选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性似咪唑环的硷性n终于得到了成功终于得到了成功 NNSNNNHHHOSNNNO2NHHOSNNSHHAH18166雷尼替丁的发现n为什么用呋喃环作母体？为什么用呋喃环作母体？n估计与主研人员的个人经验有关估计与主研人员的个人经验有关 q博士工作为呋喃衍生物的研究博士工作为呋喃衍生物的研究 作用n用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃用于治疗十二指肠溃疡，良
23、性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等疡，返流性食管炎等 n较西咪替丁强较西咪替丁强5-85-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高效高 n速效和长效速效和长效 ONSNHNO2NH雷尼替丁的副作用n较西咪替丁小较西咪替丁小q无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 n与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 ONSNHNO2NH其它H2受体拮抗剂NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁NizatidineH2受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NN
24、OSHNNHNOO五元杂环五元杂环脒脲基团脒脲基团罗沙替丁NONOHOHNNHSNNNNHH二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor胃酸分泌原理示意HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss质子泵抑制剂的作用特点n1 1、作用面广、作用面广n2 2、作用最强、作用最强n3 3、作用专一，选择性高，、作用专一，选择性高，副作用较小副作用较小HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶
25、端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底 边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss奥美拉唑的发现n早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中衍生物中替莫拉唑Timoprazole吡啶硫代乙酰胺 NNNSNNH2S结构和命名n(R,S(R,S）5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-2-基基-甲基氧硫基甲基氧硫基)苯并咪唑苯并咪唑NONHNOSO奥美拉唑的结构特点NONHNOSO苯并咪唑环苯并咪唑环吡啶环吡啶环联结的亚磺
26、酰基联结的亚磺酰基 亚砜化合物的光学活性SOR1R2奥美拉唑的光学活性NONHNOSONONHNOSO埃索美拉唑于埃索美拉唑于2000年上市年上市奥美拉唑的理化性质n弱酸弱碱性n水溶液中不稳定n对强酸 不稳定 q应低温避光保存 NONHNOSO制剂n一般作成肠溶胶囊一般作成肠溶胶囊 q奥美拉唑遇酸不稳定奥美拉唑遇酸不稳定 作用机制 Omeprazol Spiroderivate Sulfenic acidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O +H2ONNNSOONHNONSOSE nzym Sulfenamide(Isomerengemisch)作用机
27、制NHNONSOSE nzym临床作用n治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等返流性食管炎等 q较西咪替丁强较西咪替丁强 5-85-8倍倍 q对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高q速效和长效速效和长效 n对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 特点n比传统的比传统的H H2 2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少不良反应少 n自自19971997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位居首位 NONHNOSONONHNOSOFFFNONHNOSO
28、FFNONHNSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO其它质子泵抑制剂n吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑兰索拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑质子泵抑制剂的缺陷n不宜长期连续使用不宜长期连续使用 q长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 n导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症 q 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 n希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂 q非共价件键的结合非共价件键的结合类癌的图片研究中的可逆的质子泵抑制剂NNNNH2ONNHOOSCH32651 SK&F9606F谢谢观看谢谢观看
