1、抗高血压药物抗高血压药物幽默来自智慧，恶语来自无能2022-10-316血容量增大和心输出量增大。血容量增大和心输出量增大。动脉血管硬化，弹性降低。动脉血管硬化，弹性降低。外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。血压血压=输出量输出量 x x 总外周阻力总外周阻力高血压形成与调节机制高血压形成与调节机制2022-10-317抗高血压药物按其作用机理分类l交感神经药物交感神经药物l血管扩张药物血管扩张药物l作用于肾素血管紧张素系统的药物作用于肾素血管紧张素系统的药物l钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂l利尿药利尿药2022-10-318脑神经
2、节心输出量增加肾脏血管收缩血流量增加高血压外周阻力增加 甲基多巴 盐酸可乐定神经阻断剂利血平血管扩张剂ACE抑制剂血管紧张素利尿剂-受体阻断剂肾素-血管紧张素-醛固酮 系统增大血容积2022-10-319第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物l一、交感神经药物一、交感神经药物l二、血管扩张药二、血管扩张药l三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。受体拮抗剂。2022-10-31101.1.作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物莫索尼定 Moxonidine IR1(+)NNClCH3ONHH3CHNN可乐定 Clonidine IR1(
3、+):降压 (+):副作用NHHNNClCl（中枢镇静（中枢镇静,心动过速，精神抑郁心动过速，精神抑郁)2022-10-31111.1.作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物 中枢中枢 受体激动剂受体激动剂 因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。与水合茚三酮反
4、应，显蓝紫色。与水合茚三酮反应，显蓝紫色。属中强度降压药。属中强度降压药。HOHOOHOH2NCH3甲基多巴甲基多巴Methyldopa2022-10-31122.2.作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物NHNCH3OHHHOCH3CH3OOCOOCOCH3OCH3OCH3123456789101112131415161718192021利舍平 ReserpineNHNHNHNHCH3O地舍平 Deserpidine美索舍平 Methoserpidine阻止囊泡再摄取阻止囊泡再摄取2022-10-31132.2.作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物胍乙啶胍乙啶Guanethidine胍
5、那佐啶胍那佐啶GuanazodineNHCH2NHCNH2NHNCH2CH2NHCNH2NH进入囊泡置换去甲肾上腺素进入囊泡置换去甲肾上腺素2022-10-31143.3.神经节阻断药神经节阻断药六甲溴铵 Hexamethonium bromide2Br-.H3CN+(CH2)6H3CH3CN+CH3CH3CH3美卡拉明 MecamylamineCH2CH3CH3CH3NHCH3HCl与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。血压下降。2022-10-3115二、血管扩张药物l直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强
6、的降压直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用。作用。l此类药物有钾通道调节剂和此类药物有钾通道调节剂和NONO供体药物。供体药物。l钾通道调节剂钾通道调节剂 -苯并肽嗪类衍生物苯并肽嗪类衍生物NNNHNH2NHNH2NNNHNH2NNNHNHCOOC2H5NNHNNCH3CH3CH3 肼屈嗪肼屈嗪 双肼屈嗪双肼屈嗪 托屈嗪托屈嗪 布屈嗪布屈嗪持久 缓慢 肾功不全持久 心脏刺激性小2022-10-3116米诺地尔米诺地尔l米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。地尔硫酸酯。l使血管平滑肌细胞上的使血管平滑肌细胞
7、上的ATPATP敏感性钾通道开放，发挥降压敏感性钾通道开放，发挥降压作用。作用。NNNH2NH2NO米诺地尔NNNH2NH2NMinoxidil N-O-sulfateOSO3活性无活性无活性NNNH2NH2NMinoxidil N-O-glucuronideOOCOOOHHOOH2022-10-3117吡那地尔l结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。基。l氰基亚胺基团被硫和氰基亚胺基团被硫和-NH-NH-取代后，活性较低；取代后，活性较低；l吡啶基与胍基连接的位置，以吡啶基与胍基连接的位置，以3 3位吡啶基取代活性相应较位吡啶
8、基取代活性相应较好。好。l吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2NO2或或CNCN取取代；代；l烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R(-)-R构型的对构型的对映体。映体。NHNHNCH3CH3CH3CH3NCN2022-10-3118第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物l一、交感神经药物一、交感神经药物l二、血管扩张药二、血管扩张药l三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转化酶抑制剂和血
9、管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂2022-10-3119主要学习内容主要学习内容 l一、一、ACE ACE 抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利*l二、二、AngAng拮抗剂拮抗剂 氯沙坦氯沙坦2022-10-3120一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂 l根据根据ACEACE活性部位的化学结构设计出的活性部位的化学结构设计出的ACE ACE 抑制剂抑制剂 可以抑制可以抑制AngAng的生成的生成 减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活 抗高血压药物抗高血压药物l合理药物设计的范例合理药物设计的范例2022-10-3121血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)l关键酶关键酶 体内调节血压的
10、肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统2022-10-3122血管紧张素血管紧张素 l导致血压上升导致血压上升 强烈的收缩外周小强烈的收缩外周小 动脉的作用动脉的作用 促进醛固酮的合成促进醛固酮的合成 和分泌和分泌 重吸收重吸收Na+Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高2022-10-3123血管紧张素血管紧张素 l最强的升压活性物质。最强的升压活性物质。升压效力比升压效力比NANA强强40405050倍。倍。0.1 ppm 0.1 ppm 仍有收缩血管作用。仍有收缩血管作用。2022-10-3124AC
11、E即缓激肽酶即缓激肽酶 l缓激肽扩张血管、降低血缓激肽扩张血管、降低血压。压。ACEACE大量存在于血管内皮大量存在于血管内皮细胞的膜表面。细胞的膜表面。血液中内源性血液中内源性AngIAngI和缓激和缓激肽均可被其转化。肽均可被其转化。缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起血压升高间接引起血压升高血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）2022-10-3125ACE 对血压的调节作用对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起血
12、压升高间接引起血压升高血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）肾素肾素2022-10-3126卡托普利卡托普利(含巯基的含巯基的ACE抑制剂抑制剂)Captopril 开博通开博通巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸2022-10-3127结构和命名结构和命名 l1-(2S)-2-1-(2S)-2-甲甲基（基（3-3-巯巯基基-1-1-氧代氧代丙丙基）基）-L-L-脯脯氨氨酸酸l(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid(EP)methylpropanoylpy
13、rrolidine-2-carboxylic acid(EP)甲巯丙脯酸甲巯丙脯酸2022-10-3128结构特点结构特点l二肽二肽l两个手性碳两个手性碳(S(S，S)S)2022-10-3129发现发现 l认识肾素血管紧张素系统以及认识肾素血管紧张素系统以及ACEACE与高血压的关系与高血压的关系lSquibb Squibb 研究抗高血压的新药研究抗高血压的新药l可有三个方法：可有三个方法：1 1，合成天然的活性物质，合成天然的活性物质 2 2，随机筛选，随机筛选 3 3，根据受体模型，从头设计，根据受体模型，从头设计2022-10-3130发现发现-替普罗肽替普罗肽l19711971年从巴
14、西毒蛇的蛇毒。年从巴西毒蛇的蛇毒。分离纯化出九肽替普罗肽（分离纯化出九肽替普罗肽（SQ 20881SQ 20881）。）。l有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯。脯。可抑制可抑制ACEACE。替普罗肽口服无效。替普罗肽口服无效。2022-10-3131含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril)HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOOHONHNHNH2NHNH2OCH3CH3替普罗肽替普罗肽(Teprotide,SQ 20881,壬肽抗压素壬肽抗压
15、素)2022-10-3132ProteinHNNHOOR1OZn2+NHHNNH2Ag145疏水性口袋易变化的肽键羧肽酶羧肽酶A A与底物的键合模型与底物的键合模型 2022-10-3133 羧肽酶羧肽酶A A与与ACEACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A A的结合的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145Arg-145氨基上。其次，酶的氨基上。其次，酶的疏水疏水“口袋口袋”提供与提供与C-C-端芳香或非极性残基特异性的结合。端芳香或非极
16、性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与第二个氨基酸残基与C-C-端之间含羧基的键时，能使带负电端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。荷的四面体中间体保持稳定。假想模型的描述假想模型的描述2022-10-3134ProteinHNNHHNOR3OZn2+H2NACE易变化的肽键R2OR1OHXACE氢键结合位点与侧链附加的键合部位ACEACE与底物的键合模型与底物的键合模型2022-10-3135 底物与底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首的结合也被认为有三种或四种
17、相互作用。首先，血管紧张素先，血管紧张素的带负电荷羧基与的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链侧链R1和和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同不同是，
18、是，ACE没有与没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合键与底物结合。假想模型的描述假想模型的描述2022-10-3136OOOOZn2+NHHNNH2Ag145疏水性口袋D2苯基琥珀酸抑制羧肽酶的作用模型OHNOOZn2+H3NACER2OR1OHXACE氢键结合位点与侧链附加的键合部位琥珀酸衍生物抑制ACE的作用模式2022-10-3137发现发现 l临床试用临床试用SQ 20881SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效有适当的抗真性高血压
19、的疗效 合成了近合成了近20002000个化合物个化合物 只有极少数有抑制作用只有极少数有抑制作用l特异性抑制剂，但毒性极大特异性抑制剂，但毒性极大2022-10-3138琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 l启发启发Ondetti.Ondetti.l得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸 对对ACEACE有特异性抑制作用，但作用很弱有特异性抑制作用，但作用很弱2022-10-3139二肽结构二肽结构 l合成系列衍生物，研究构效关系。合成系列衍生物，研究构效关系。l具有高抑制活性都是。具有高抑制活性都是。模拟模拟C C末端的二肽结构。末端的二肽结构。lD-D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强
20、了15-2015-20倍。倍。2022-10-3140巯基的作用巯基的作用 l推断。推断。该酶有该酶有Zn2Zn2+。用对用对Zn2+Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。亲和力更大的基团取代羧基。l巯基烷酰基脯氨酸。巯基烷酰基脯氨酸。对对ACEACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大10001000倍。倍。2022-10-3141发现发现-Captopril lD-3-D-3-巯基巯基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸（脯氨酸（CaptoprilCaptopril）活性超过替普罗肽。活性超过替普罗肽。2022-10-3142Captopril 的结构剖析的结构剖析 2022-10-3143
21、CaptoprilCaptopril的合成的合成 2022-10-3144ACE 对血压的调节作用对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起血压升高间接引起血压升高血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）肾素肾素2022-10-3145药物作用药物作用l第一个口服的第一个口服的ACEACE抑制剂抑制剂 舒张外周血管舒张外周血管 降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用降低血容量的作用血管紧张素血管紧张素
22、血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高2022-10-3146不良反应不良反应 l皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿l与结构中的巯基有关与结构中的巯基有关2022-10-3147CaptoprilCaptopril的构效关系的构效关系 2022-10-3148CaptoprilCaptopril与与ACEACE相互作用相互作用 2022-10-3149 (二羧基的二羧基的ACE抑制剂抑制剂)苯丁酯脯氨酸苯丁酯脯氨酸(依那普利依那普利)l苯酯脯氨酸苯酯脯氨酸 巯基换成羧基巯基换成羧基 增加氨基增加氨基l成单乙酯，称（成单乙酯，称（Ena
23、laprilEnalapril）,为前药为前药l引入第二个羧基后，影响口服吸收引入第二个羧基后，影响口服吸收2022-10-3150依那普利（依那普利（二羧基的二羧基的ACE抑制抑制剂）剂）l改善吸收，可进入中枢改善吸收，可进入中枢(减少极性减少极性)。l前药前药 在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。l很强的很强的ACEACE抑制剂。抑制剂。马来酸伊那普利 ONOHONHCH3OOCH3OHOHOHHO,依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯的前体药物，可以改善吸收，能进入中枢，
24、在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一种很强的ACE抑制剂，为长效药物。口服给药，可治疗原发性高血压。依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低性质用途2022-10-3152赖诺普利（赖诺普利（二羧基的二羧基的ACE抑制抑制剂）剂）l用赖氨酸取代用赖氨酸取代L-L-丙氨酸。丙氨酸。无须酯化羧基。无须酯化羧基。活性很强。活性很强。有很好的口服吸收性。有很好的口服吸收性。服用后服用后24hr24hr有效，不与血浆蛋白结合。有效，不与血浆蛋白结合。不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。202
25、2-10-3153福辛普利（福辛普利（含磷酰基的含磷酰基的ACE抑抑制剂）制剂）l含磷酰结构。含磷酰结构。以磷酰基与以磷酰基与ACEACE酶的酶的ZnZn+结合。结合。l在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。如肝功能不佳，在肾代谢。如肝功能不佳，在肾代谢。如肾功能损伤，则在肝代谢。如肾功能损伤，则在肝代谢。无蓄积毒性。无蓄积毒性。2022-10-3154二.血管紧张素II受体 (AT1受体)拮抗剂 lATAT1 1受体拮抗剂受体拮抗剂-沙坦类药物沙坦类药物lATAT1 1受体拮抗剂与受体拮抗剂与ACEACE抑制剂比较有作用更专一的特点：抑制剂比较有作用更专
26、一的特点：(1)(1)体内存在体内存在RAASRAAS以外的非经典以外的非经典AngAng合成途径合成途径 (2)(2)沙坦类药物阻断沙坦类药物阻断AngAng对受体的效应全面。对受体的效应全面。(3)ACE(3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反应，水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应沙坦类药物没有此不良反应。2022-10-3155二、血管紧张素受体拮抗剂 l直接作用于直接作用于AngAng血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高2022-10-3156氯沙坦l洛沙坦洛沙坦 Lo
27、sartanNNNHNNNClOH124512542022-10-3157结构与化学名 2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-（1H-四唑四唑-5-基）基）1，1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇NNNHNNNClOH124512542022-10-3158发现-沙拉新 l开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂。的受体拮抗剂。l1970s1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8 8肽）。肽）。对受体选择性差。对受体选择性差。有有部分激动部分激动作用。作用。未能用于临床未能用于临床NHCOOHSarcosin2022-10-3159发现 2022-10-3160发现先
28、导化合物 2022-10-3161发现 l70s70s发现发现1-1-苄基咪唑苄基咪唑-5-5-乙酸衍生物。乙酸衍生物。l在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素的受体。的受体。作用很弱。作用很弱。有较好的选择性。有较好的选择性。NNClNO2O-Na+ONNClClO-Na+O2022-10-3162发现-结构改造 l找到可以口服，高活性的找到可以口服，高活性的药物药物LosartanLosartan。NNClNO2O-Na+ONNNHNNNClOH2022-10-3163新药设计 NNNHNNNClOH先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化NNClNO2O-N
29、a+O2022-10-3164NCOOHH3CCH3OH3CCOOHNHNNNNHNNNNNH3COHClNNCOOHSH3C氯沙坦缬沙坦依普沙坦NNH3CONHNNNHOOCNNCH3CH3NNCH3厄贝沙坦替米沙坦NHNNNNNOCH3OOOOOCH3坎地沙坦酯NHNNNNNOCH3OHO坎地沙坦2022-10-3165依普沙坦的设计思路依普沙坦的设计思路NNClO2NCOOH模模拟拟C C端端羧羧基基增增加加酸酸性性基基团团模模拟拟T Ty yr r4 4NNS S依依普普沙沙坦坦COOH2022-10-3166作用 l第一个上市的第一个上市的AngAng拮抗剂。拮抗剂。疗效与常用的疗效
30、与常用的ACEACE抑制剂相似。抑制剂相似。l具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。作用。NNNHNNNClOH2022-10-3167代谢代谢l胃肠道吸收迅速，生物利用度为胃肠道吸收迅速，生物利用度为3535。l代谢物代谢物EXPEXP31743174为非竞争性的为非竞争性的AT1AT1受体拮抗剂，作用为氯受体拮抗剂，作用为氯沙坦的沙坦的10101414倍。倍。l前药，综合性心血管效应。前药，综合性心血管效应。NNNHNNNClOHNNNHNNNClOHO同同工工酶酶2022-10-3168作用特点 lLosartanLosartan对
31、各种组织中的对各种组织中的AT1AT1受体有较高的亲和力和选受体有较高的亲和力和选择性。择性。对肾上腺受体、阿片受体、对肾上腺受体、阿片受体、M M胆碱受体、多巴胺受体、胆碱受体、多巴胺受体、5-HT5-HT受体等无作用。受体等无作用。l体内体内t1/2t1/25.7hr 5.7hr。l代谢物也有活性。代谢物也有活性。NNNHNNNClOH2022-10-3169Losartan的构效关系NNR酸酸性性基基团团酸酸性性基基团团COOHNNNHN-COOH2022-10-3170l酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。l双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。双
32、苯系列中，四唑环和羧基在邻位。l叔丁基模拟叔丁基模拟I Il le e，提供疏水性。，提供疏水性。l咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。lR R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟PhePhe侧链。侧链。2022-10-3171评价 l直接阻断直接阻断AngAng分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。与与ACEACE抑制剂减少血液的抑制剂减少血液的AngAng分子数量不同。分子数量不同。血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高血管紧张素转
33、化酶（血管紧张素转化酶（ACE）2022-10-3172离子通道 l跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子.l作用类似于活化酶作用类似于活化酶.具有离子泵的作用，产生和传导电信号具有离子泵的作用，产生和传导电信号.l参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能.2022-10-3173离子通道 l在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞.以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。l出现异常。出现异常。导致疾病尤其是心血管疾病产生。导致疾病尤其是心血管疾病产生。l药物的靶标。药物的靶标。尤其对心血管药物设
34、计。尤其对心血管药物设计。2022-10-3174离子通道示意图 2022-10-3175离子通道的分类 l钠通道钠通道l钾通道钾通道l钙通道钙通道l氯通道氯通道l钙拮抗剂钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中收缩偶联中的关键物质。的关键物质。钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。血压下降，因而减少心肌耗氧量。2022-10-3177钙
35、通道阻滞剂 l选择性地阻滞选择性地阻滞CaCa+，经钙离子通道进入细胞内。，经钙离子通道进入细胞内。l减少细胞内减少细胞内CaCa+浓度。浓度。曾被称为钙离子拮抗剂。曾被称为钙离子拮抗剂。（Calcium AntagonistsCalcium Antagonists）。）。2022-10-3178钙通道阻滞剂 l选择性选择性l非选择性非选择性 多种亚型多种亚型 在组织器官的分布以及生理特性。在组织器官的分布以及生理特性。L-L-亚型钙通道。亚型钙通道。存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。是细胞兴奋时钙内流的主要途径。是细胞兴奋时钙内流的主要途径。2022-1
36、0-3179钙通道阻滞剂的分类 l选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 苯烷胺类苯烷胺类 维拉帕米维拉帕米 二氢吡啶类二氢吡啶类 硝苯地平硝苯地平 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类 地尔硫卓地尔硫卓l非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 4 4类氟桂利嗪类类氟桂利嗪类 5 5类普尼拉明类等类普尼拉明类等2022-10-3180主要学习药物 l硝苯地平硝苯地平l维拉帕米维拉帕米HNOOOONO2NNOOOOHCl2022-10-3181硝苯地平 NifedipineHNOOOONO22022-10-3182结构与化学名 l2 2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-1-1，
37、4-4-二氢二氢-3-3，5-5-吡啶吡啶-二二甲酸二甲酯甲酸二甲酯l1 1，4-Dihydro-24-Dihydro-2，6-dimethyl-4-6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl2-nitrophenyl）-pyridin-3pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester5-dicarboxylicaciddimethylesterHNOOOONO2145222022-10-3183发现 l1882 Hantzsch 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体吡啶合成的中间体l1940s 19
38、40s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADHNADH的氢转移作用的氢转移作用l1960s 1960s 发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制l1970s 1970s 发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物2022-10-3184光照及氧化剂作用下降解光照及氧化剂作用下降解HNOOOONO2NOOOONO2HNOOOONO2022-10-3185吸收和代谢 l口服经胃肠道吸收完全。口服经胃肠道吸收完全。1-2hr 1-2hr内达到血药浓度最大峰值。内达到血药浓度最大峰值。l有效作用时间持续有效作用时间持续12 hr12 hr。l经肝脏代谢。经肝脏代谢。HNOOOONO22
39、022-10-3186代谢代谢HNOOOONO2NOOOONO2NOHOOONO2NCH2OHOHOOONO2NOOOONO22022-10-3187地平（-dipine）硝苯地平硝苯地平(Nifedipine,1,1975年年)、尼卡地平、尼卡地平(Nicardipine,2,1981年年)、尼群地平、尼群地平(Nitrendipine,3,1985年年)、尼莫地平、尼莫地平(Nimodipine,4,1985年年)、非洛地平、非洛地平(Felodipine,5,1988年年)NHCOOCH3CH3H3CC2H5OOCNO2NHCH3CH3H3COOCCOOCH331NO2NHCH3CH3C
40、OOCH32NO2OONHH3COOCCOOC2H5H3CCH3ClCl5NHCH3CH3COO(CH2)2OCH3(H3C)2HCOOC4NO2NHNCH3OOCCOOCH2CH3CH3H3CNO2NNO2CH3OOCCOOCH3CH3H3CH二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平 尼群地平 二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系NHR1O
41、OCHCOOR2H3CR3X123456231,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系NHR1OOCHCOOR2H3CR3X123456234位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。S构型体活性较强。苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。2022-10-3191Nifedipine的空间结构 lX-X
42、-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果2022-10-3192手性 l苯环取代基和吡啶环上，苯环取代基和吡啶环上，3 3，5-5-取代基的位阻作用。取代基的位阻作用。l使具手性。使具手性。2022-10-3193激活开放钙通道的二氢吡啶类 lBayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP28392等化合物有稳定开放钙通等化合物有稳定开放钙通道的作用。道的作用。l诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。2022-10-3194激活开放钙通道的二氢吡啶类 l促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放
43、l结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化2022-10-3195芳基胺类芳基胺类维拉帕米盐酸盐 lVerapamilhydrochlorideVerapamilhydrochloridel戊脉安戊脉安l异搏定异搏定NNOOOOHCl2022-10-3196结构特点 l苯烷胺类的结构苯烷胺类的结构R R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小。）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小。2022-10-3197吸收和代谢 l口服吸收，经肝代谢口服吸收，经肝代谢l生物利用度生物利用度20%20%l主要代谢产物主要代谢产物 降降Verapa
44、milVerapamil，只有原药，只有原药20%20%的活性的活性lN-N-去烷基，以及去烷基，以及N-N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物物 苯环上苯环上O-O-去甲基，无活性代谢物去甲基，无活性代谢物lt t1/21/2 4-8h 4-8h NNOOOOHCl2022-10-3198作用特点 l强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用对外周血管有明显扩张作用l抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌如胃肠道平滑肌 引起便秘引起便秘苯并硫氮卓类钙拮抗剂SNHHOCOCH3OCH2CH2N(CH3)2OCH3HCl地尔硫卓分子结构中有地尔硫卓分子结构中有2 2个手性碳原子，具有个手性碳原子，具有4 4个立个立体异构体。其中体异构体。其中2S,3S2S,3S异构体冠脉扩张作用较强，异构体冠脉扩张作用较强，临床仅用临床仅用2S,3S2S,3S异构体异构体
