1、1 1型糖尿病流行病学、型糖尿病流行病学、病因及发病机理病因及发病机理1 1型糖尿病型糖尿病 分类（分类（WHO1999WHO1999）自身免疫性自身免疫性 -胰岛胰岛b细胞遭受自身免疫介导的毁损。发病高细胞遭受自身免疫介导的毁损。发病高峰峰 在儿童和青春期在儿童和青春期,但是各年龄均可发病。大部但是各年龄均可发病。大部分分 新诊断新诊断1 1型糖尿病存在自身抗体型糖尿病存在自身抗体特发性特发性 -呈呈1 1型糖尿病表现而无明显病因学发现，见于型糖尿病表现而无明显病因学发现，见于非非 洲和亚洲部分人群洲和亚洲部分人群成人迟发自身免疫性糖尿病成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)LADA)l属自身
2、免疫性属自身免疫性1 1型糖尿病型糖尿病l起病年龄起病年龄1515岁以上，发病岁以上，发病6 6个月内无酮症发生个月内无酮症发生l发病时非肥胖发病时非肥胖l胰岛胰岛b细胞自身抗体细胞自身抗体(GADGAD抗体，抗体，ICAICA和和/或或IAA)IAA)l阳性阳性l多具有多具有1 1型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因1型糖尿病危险因素型糖尿病危险因素 背景人群0.4%同胞的平均危险6%HLA-一致的同胞 12%单亲患1型糖尿病母亲2-3%父亲5-7%双亲均受累5-20%单卵双胞胎 35-70%终生累积发病率 0.9T1DMT1DM发病率特点发病率特点世界不同地区发病情况差异巨大，以北欧国家最世界
3、不同地区发病情况差异巨大，以北欧国家最高，而东南亚国家则相对较低高，而东南亚国家则相对较低中国是世界上发病率最低的国家之一，中国是世界上发病率最低的国家之一，1996 1996 年年 T1DMT1DM发病率为发病率为 0.57 0.571010万，全国约万，全国约3 30000万万中国人口基数巨大，故中国人口基数巨大，故1 1型糖尿病患者的绝对例型糖尿病患者的绝对例数亦不少数亦不少,约占糖尿病总人数的约占糖尿病总人数的5%5%左右左右T1DMT1DM发病率有一定地域性和季节性特点发病率有一定地域性和季节性特点1 1型糖尿病发病型糖尿病发病年龄年龄 6 6个月以内婴儿很少发生个月以内婴儿很少发生
4、1 1型糖尿病，发病一般型糖尿病，发病一般从从9 9个月开始，随年龄增长，发病率逐渐升高个月开始，随年龄增长，发病率逐渐升高 国外报道发病高峰年龄为国外报道发病高峰年龄为12-1412-14岁岁 我国我国1111个地区调查结果显示个地区调查结果显示10-1410-14岁达高峰岁达高峰 成人成人1 1型糖尿病流行病资料尚缺型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年不能反映年龄变化龄变化年龄校正发病率（年龄校正发病率（1414岁以下人群）岁以下人群）年龄校正发病率相对危险度 （OR）04岁0.261.0059岁0.592.301014岁0.933.601 1型糖尿病发病率型糖尿病发病率 季节季节 春夏季节
5、发病率低春夏季节发病率低,冬秋季高冬秋季高,提示环境因素参提示环境因素参与的可能性与的可能性 一些国家或地区一些国家或地区1 1型糖尿病发病呈型糖尿病发病呈“流行流行”趋势，是否与传染病流行有关趋势，是否与传染病流行有关?1 1型糖尿病发病率型糖尿病发病率-地域、种族地域、种族l各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大，各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大，最低年发病率不足最低年发病率不足1.0/101.0/10万万,最高为最高为36.0/1036.0/10万万,相相差差3030多倍多倍l在种族发病中白人儿童发病率最高在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病率黄种人发病率最低最低l基
6、因研究基因研究-DQA1DQA1和和DQB1DQB1等位基因频率的不同可能决等位基因频率的不同可能决定了定了1 1型糖尿病的分布形式型糖尿病的分布形式 0-14岁岁1型糖尿病发病率型糖尿病发病率IDF Diabetes Atlas 200319961996年年1 1型糖尿病发病率型糖尿病发病率（1/101/10万）万）人群芬兰美国日本中国发病率35.515.81.50.6中国儿童中国儿童1 1型糖尿病发病率调查型糖尿病发病率调查（WHO Diamond Project)WHO Diamond Project)我国根据我国根据WHO Diamond Project,WHO Diamond Pro
7、ject,对对1515岁以下发病岁以下发病的的1 1型糖尿病进行调查。结果：型糖尿病进行调查。结果：19881988年到年到19951995年期间年期间我国儿童我国儿童1 1型糖尿病的年发病率在型糖尿病的年发病率在0.19-1.26/100.19-1.26/10万，万，显著低于欧美国家同期结果显著低于欧美国家同期结果地区地区调查年份（年）调查年份（年）发病年龄（岁）发病年龄（岁）年发病率年发病率/10万万 高发年龄组（岁）高发年龄组（岁）辽宁辽宁 1988-1995 1988-1995 0-14 0-14 0.19 0.19湖南湖南 1989-1994 1989-1994 0-14 0-14
8、0.23 0.23 10-14 10-14山东山东 1989-1993 1989-1993 0-14 0-14 0.36 0.36 10-14 10-14福建福建 1989-1995 1989-1995 0-14 0-14 0.4 0.4 5-9 5-9天津市天津市 1987-1991 1987-1991 0-14 0-14 0.54 0.54 10-14 10-14黑龙江黑龙江 1988-1994 1988-1994 0-14 0-14 0.55 0.55 10-14 10-14吉林吉林 1989-1994 1989-1994 0-14 0-14 0.56 0.56齐齐哈尔齐齐哈尔1989-
9、19951989-1995 0-14 0-14 0.77 0.77上海市上海市 1980-1991 1980-1991 0-14 0-14 0.72 0.72 1989-1993 1989-1993 0-14 0-14 0.96 0.96北京市北京市 1988-1994 1988-1994 0-14 0-14 0.97 0.97新疆新疆 1989-1993 1989-1993 0-14 0-140.47(0.47(汉族汉族)1.26(1.26(维吾尔族维吾尔族)中国儿童中国儿童1 1型糖尿病发病率调查型糖尿病发病率调查 （WHO Diamond Project)WHO Diamond Proj
10、ect)1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制免疫损害免疫损害胰岛出现炎性浸润（胰岛炎）胰岛出现炎性浸润（胰岛炎）组织相容性抗原（组织相容性抗原（HLA)HLA)的某些等位基因与的某些等位基因与1 1型型糖尿病密切相关糖尿病密切相关出现胰岛细胞自身抗原的抗体出现胰岛细胞自身抗原的抗体（1 1）胰岛炎）胰岛炎（2 2）HLAHLAHLAHLA位于位于6 6号染色体，含有超过号染色体，含有超过200200个基因，编个基因，编码码I I型和型和IIII型分子型分子IIII型分子基因位于型分子基因位于HLA-DP,-DQ,HLA-DP,-DQ,和和DRDR，在，在巨噬细胞等抗原提呈细胞表达巨噬细胞
11、等抗原提呈细胞表达,其中其中DRDR、DQDQ位位点的基因与点的基因与1 1型糖尿病密切相关型糖尿病密切相关I I型分子基因位于型分子基因位于HLA-A,-BHLA-A,-B和和 CC，也发现，也发现有基因与有基因与T1DMT1DM相关相关易感基因：易感基因：HLAHLA单倍型单倍型DRB1DRB1*0302-DQA10302-DQA1*03010301，尤其是与尤其是与DRB1DRB1*0201-DQA10201-DQA1*05010501同时存在时，糖同时存在时，糖尿病发病风险增加尿病发病风险增加10102020倍倍保护基因：保护基因：DRB1DRB1*0602-DQA10602-DQA1
12、*01020102我国我国1 1型糖尿病的型糖尿病的HLAHLA分型分型 HLA-DR3HLA-DR3频率占频率占55%55%，RRRR为为7.89,7.89,一般人群中一般人群中HLA-DR3HLA-DR3占占14%,14%,说明说明HHL-DR3HHL-DR3与与T1DMT1DM高度相关高度相关(协协和医院，和医院，19801980）（3 3）自身抗体）自身抗体l抗谷氨酸脱羧酶抗体（抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65)GAD65)：见于：见于6060-8080新诊断的新诊断的T1DMT1DMl抗胰岛细胞抗体（抗胰岛细胞抗体（ICA)ICA)：见于：见于6060-7070的新诊的新诊断患者断患者
13、l抗胰岛素抗体（抗胰岛素抗体（IAA)IAA)：见于：见于3030-5050发病年龄发病年龄轻的患者，在较大年龄发病的患者中少见轻的患者，在较大年龄发病的患者中少见检测自身抗体的意义检测自身抗体的意义诊断诊断1 1型糖尿病的标志型糖尿病的标志预测预测T1DMT1DM的发病：决定因素为抗体的种类而非抗体滴的发病：决定因素为抗体的种类而非抗体滴 度度 1 1型糖尿病的一级亲属，一种抗体阳性者型糖尿病的一级亲属，一种抗体阳性者5 5年发病率年发病率1010，两种抗体阳性者，两种抗体阳性者5 5年发病率年发病率5050，三种抗体，三种抗体 阳性者发病风险高达阳性者发病风险高达60608080已诊断为已
14、诊断为2 2型糖尿病患者中，抗型糖尿病患者中，抗GAD65GAD65抗体阳性占抗体阳性占5 5 -1010，抗，抗IA-2IA-2抗体阳性占抗体阳性占2 2-4 4，这些患者可能，这些患者可能实实 际上是际上是1 1型糖尿病型糖尿病（4 4）细胞凋亡细胞凋亡正常胰岛有巨大的储备功能正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭只有胰岛细胞破坏耗竭80%-80%-90%,90%,临床才出现糖尿病症状临床才出现糖尿病症状l 细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用 CD8CD8细胞毒性细胞毒性T T淋巴细胞直接识别淋巴细胞直接识别 细胞表达的细胞表达的I I
15、类类HLAHLA分分子，杀伤子，杀伤 细胞细胞 CD4CD4辅助性辅助性T T淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原，释放淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原，释放INFINF-g，TNF-TNF-a a等细胞因子，间接杀伤等细胞因子，间接杀伤 细胞细胞1 1型糖尿病是一种由型糖尿病是一种由T T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性选择性 细胞损伤为特征的自身免疫性疾病细胞损伤为特征的自身免疫性疾病细胞免疫导致细胞免疫导致 细胞凋亡细胞凋亡1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 遗传因素遗传因素l1 1型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为
16、30-50%30-50%，兄，兄妹积累发病率妹积累发病率2020倍于无家族史人群倍于无家族史人群l父亲是父亲是1 1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著著l迄今发现与迄今发现与1 1型糖尿病发病有关的基因位点已超过型糖尿病发病有关的基因位点已超过2020个个，其中其中HLAHLA基因为主效基因，其余皆为次效基基因为主效基因，其余皆为次效基因因l没有单一基因可直接导致糖尿病没有单一基因可直接导致糖尿病,1 1型糖尿病是多基型糖尿病是多基因、多因素的共同作用结果因、多因素的共同作用结果 1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 环境因素环境因素 目前认为病毒
17、感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索的摄入是环境因素的导火索1 1型糖尿病发病环境因素型糖尿病发病环境因素病毒病毒 细胞毒性物质细胞毒性物质 其他其他腮腺炎病毒腮腺炎病毒 苯异噻二嗪苯异噻二嗪 牛奶蛋白牛奶蛋白风疹病毒风疹病毒 噻唑利尿酮噻唑利尿酮 精神应激精神应激柯萨奇病毒柯萨奇病毒B4B4和和B5B5 四氧嘧啶四氧嘧啶不良生活方式不良生活方式巨细胞病毒巨细胞病毒 链脲霉素链脲霉素脑心肌炎病毒脑心肌炎病毒 戊双咪戊双咪VacorVacor(CN-3(CN-3吡啶甲基吡啶甲基 N-P-N-P-硝基苯尿素硝基苯尿素)环境因素环境因素-病
18、毒感染机理病毒感染机理l 主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒l及柯萨奇及柯萨奇B4B4病毒等病毒等l致病方式：致病方式：l 病毒进入病毒进入 细胞，直接迅速破坏细胞，直接迅速破坏l 病毒进入病毒进入 细胞，长期滞流，使细胞生长细胞，长期滞流，使细胞生长l 速度减缓，寿命缩短速度减缓，寿命缩短l 病毒抗原在病毒抗原在 细胞表面表达，引发自身免细胞表面表达，引发自身免l 疫应答，疫应答，细胞遭受自身免疫破坏（分子细胞遭受自身免疫破坏（分子l 模拟引起自身免疫）模拟引起自身免疫）Diabetes Metab Res Rev 2003;19:831遗传易感性遗传易感性启动启动加速加速调节调节糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病环境触发因素环境触发因素体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫胰岛素胰岛素1相分泌缺失相分泌缺失临床发病临床发病 细胞功能细胞功能100%0%时间时间1 1型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程
