1、再生障碍性贫血 获得性骨髓造血功能衰竭症 骨髓造血功能低下、全血细胞减少 贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效 重型再障（severe aplastic anemia,SAA）非重型再障（NSAA）再生障碍性贫血的定义再生障碍性贫血的定义再生障碍性贫血再生障碍性贫血n再障是由于多种原因引起的骨髓造血功能衰竭。其主要发病机制是造血干细胞数量减少或质有缺陷。临床上以全血细胞减少为主要表现。n再障是一组异质性疾病，是一组综合征。n再障是一种自身免疫性疾病，其主要机制是T细胞功能亢进引起的造血组织损伤。n骨髓衰竭综合征不等于再障，再障只是该综合征中的一种病 因发病原因不明确，可能为：病毒感染：肝炎病毒
2、、微小病毒B19 化学因素：氯霉素、苯 放射线 免疫异常再障的发病机制再障的发病机制n种子/虫子/土壤假说n细胞免疫异常是AA发病机制的主要环节 1.T细胞异常：AA患者T细胞处于预激活状态，对外来刺激的激活潜能大；细胞毒性T细胞在抗原刺激下克隆性增殖，这些细胞的增殖可能有自身细胞抗原以共同的机制诱导；AA发病中免疫激活的过程同时伴有免疫耐受打破的过程。2.细胞因子的造血负调控：IFN-y、IL-2、TNF-a(由淋巴细胞分泌)；靶细胞受体上调；干组细胞凋亡。临床表现重型再障：快速进展的贫血；感染、发热；广泛出血，颅内出血危险 非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻 SAA呈重度全血细胞
3、WBC2109L N0.5109/L PLT20109L 网织红细胞绝对值15109L NSAA:达不到SAA的程度血象血象外周三系减少，淋巴细胞比例升高NSAANSAA血象：红细胞形态大致正常，血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板和血小板SAASAA血象：红细胞形态大致正常，血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少血小板极少 SAA多部位增生重度减低，巨核细胞缺乏 淋巴细胞、非造血细胞比例 骨髓活检：造血组织均匀减少 造血组织25，脂肪细胞75（正常11）骨髓象骨髓象SAASAA骨髓象：有核细胞增生骨髓
4、象：有核细胞增生重度减低重度减低NSAANSAA骨髓象：有核细胞增生骨髓象：有核细胞增生减低减低SAASAA骨髓象骨髓象:骨髓造血岛呈空网骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（状，仅见成纤维细胞（1 1）、）、淋巴细胞和大量网状纤维，未淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞见造血细胞NSAANSAA骨髓象骨髓象:淋巴细胞较多，可淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈高度致密，浓缩呈“炭核炭核”样样正常骨髓组织再障骨髓组织（脂肪组织填充）骨髓活检发病机制检查发病机制检查 CD4CD8 T细胞,Th1:T
5、h2 T细胞 血清IL2、IFN、TNF 骨髓细胞染色体核型正常，若核型异常，考虑诊断MDS，或AA发生转化为克隆性疾病 骨髓铁染色示贮铁，NAP染色强阳性 溶血检查均阴性再障的诊断标准再障的诊断标准n根据1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准，确定再障诊断标准如下：全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。一般无脾肿大。骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查）。能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血
6、病、恶性组织细胞病等。一般抗贫血药物治疗无效。再障的诊断标准再障的诊断标准n国内急性再障（亦称SAA-I型）的诊断标准临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下驻项中之两项：网织红细胞小于1%，绝对值小于15109/L；白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值小于0.5109/L;血小板小于20109/L。骨髓象：多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。n国内慢性再障的诊断标准(1)临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。(2)血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞
7、、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。(3)骨髓象：3系或2系减少，至少1个部位增生不良，巨核细胞明显减少；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。(4)病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同，称SAA型。再障的诊断标准再障的诊断标准n国外常用的是1979年Camitta所提出的标准，分为重型和轻型 重型再障诊断标准如下 (1)骨髓细胞增生程度正常的25；如正常的50，则造血细胞应30。(2)血象：须具备下列三项中的两项：粒细胞0.5109L；网织红细胞1或绝对值4109L；血小板20109L，若中性粒细胞02109L为极重型。轻型再障诊断标准如下。(1)骨髓增生减低。(2)
8、全血细胞减少。n英国皇家进修院Gordn-Smith于1983年提出的再障诊断标准 (1)全血细胞减少，网织红细胞减少，淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞都减少(儿童淋巴细胞可不减少)，中性粒细胞碱性磷酸酶增加。(2)骨髓应除外“微量白血病”。骨髓活检示增生减低，网状纤维不增加。(3)除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症及Faneconi贫血等。获得性获得性AA诊断的注意事项 nAA患者不合并感染时通常无肝脾肿大；n35岁，尤其伴身材矮小和骨骼发育异常的儿童和青少年AA患者应常规行细胞遗传学检查以排除先天性AA；n骨髓穿刺和活检结果对于AA患者具有重要的诊断价值，骨髓无网状纤维组织增生，不伴异常细胞浸润；
9、n大多数AA患者外周血呈典型的全血细胞减少，但于病程的早期阶段或不典型病例，其外周血可仅呈一系血细胞的减少，特别是血小板（和Ret）的减少；n部分AA患者可出现一定程度的血细胞形态学异常，如成熟红细胞的大小不等，中性粒细胞颗粒增粗，以及血小板体积的改变等。特殊类型再障AA伴PNH克隆 鉴于AA与PNH间的密切关联或重叠，诊断获得性AA时应常规行Hams试验、血细胞糖基磷脂酰肌醇锚链蛋白(GPI-AP)表达水平及 尿Rous试验以排除PNH。流式细胞术检测血细胞GPI-AP，如CD55及CD59，发现至少2025%的获得性AA患者存在PNH小克隆，但Hams试验()，这种小克隆多见于中性粒细胞和
10、单核细胞并具不确定性，其规模既可能较长时间内稳定地保留，也可能逐渐增加，减少甚或消失，故其临床意义有待进一步确认。特殊类型再障特殊类型再障病毒性肝炎相关性再障病毒性肝炎相关性再障(HAAA)为病毒性肝炎罕见且严重的并发症之一，常发生于肝炎恢复期或治愈后。肝炎病毒遗传物质可整合到宿主DNA中，对宿主细胞增殖及分化产生负调控效应，全部或大部分HSC可被破坏，从而导致骨髓造血功能衰竭。追问患者过去612月内有无病毒性肝炎史；肝功能检查；肝炎病毒抗原或抗体检测，但已知的肝炎病毒的检测通常是阴性。特殊类型再障妊娠期再障妊娠期再障n妊娠期一般骨髓造血旺盛。妊娠期间再障仅偶有发生。妊娠似乎易患再障的观点仍无
11、定论。n需要分析再障与妊娠何者在先，根据具体情况进行全面考虑作出安排处理。有认为大多数妊娠合并再障病人，可能原先就已有再障，只是由于妊娠使再障恶化才显露出来。妊娠前已发生再障的患者在妊娠期间病情常逐渐恶化。因此，再障患者应该避孕。n妊娠相关再障的治疗取决于胎儿年龄。若已受孕或是妊娠后才发现再障者，在妊娠头3个月内可进行人工流产；若发现时已在妊娠中晚期，可根据具体情况，加强监护，适当输新鲜血，维持病情稳定等待足月自然分娩，分娩后常常可使AA症状缓解。n偶有病人妊娠是再障的病因，产后病情即可见部份缓解或完全缓解，但再次妊娠又复发或恶化。这种妊娠引起的再障若病情严重时应及时进行人工流产或分娩，尽快中
12、止妊娠并劝告患者不要再次怀孕。n妊娠初期，常对绝大多数患者使用支持性治疗，但是在白细胞计数严重低下患者，特别是中性粒细胞减低的情况下，ATG是一个选择。先天性骨髓衰竭综合征先天性骨髓衰竭综合征n范尼可贫血 FA（染色体断裂检测法）n先天性角化不良 DC（流式-FISH检测血淋巴细胞亚型的端粒长度）nDiamond-Blackfan贫血 DBA（红细胞ADA检测）nShwachman-Diamond综合征 SDS（血清胰蛋白酶原检测(任何年龄)、异淀粉酶检测(三岁以后)）n严重先天性中性粒细胞减少症 SCN（排除周期性和免疫性中性粒细胞减少检测）n无巨核细胞血小板减少症 Amega（排除免疫性血
13、小板检测）n桡骨缺失血小板减少综合征 TAR（桡骨缺如鉴定）阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS）自身抗体介导的全血细胞减少 白细胞不增高性白血病 恶性组织细胞病 急性造血功能停滞 Fanconi贫血 鉴别诊断与全血细胞减少的其他疾病相鉴别 再障的鉴别诊断再障的鉴别诊断nPNH：可有轻度溶血性黄疸，Ret常轻度增高，骨髓中红系细胞增生多活跃，Hams试验及尿Rous试验常阳性，如有发作性血红蛋白尿则不难鉴别。但对于受累红细胞10%的PNH，溶血检查常为阴性，不能检测出PNH克隆的存在。补体敏感试验（mCLST）提高了检测PNH的灵敏度，但mCLST只局限于检测受累红细胞，
14、对早期或红细胞未受累的PNH仍无法凭其确定诊断。目前认为PNH克隆是从粒细胞逐渐发展到红细胞，首先受累的是造血祖细胞；当外周血细胞尚无GPI-AP分子缺陷时，骨髓细胞可能已有GPI-AP分子缺陷，因此检测骨髓细胞比外周血细胞更有意义。nMDS：周围血单核细胞往往增多，并可见幼稚细胞；骨髓两系或三系细胞呈病态造血，部分患者骨髓活检显示网硬蛋白增生及不成熟前体细胞异常定位（ALIP）现象。另外，通过有核红细胞糖原染色、小巨核酶标、CFU-L及染色体核型等实验室检查亦有助于二者间的鉴别。发作性睡眠后血红蛋白尿 血Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性 蛇毒因子溶血试验阳性 微量补体溶血敏感
15、试验（MCLST）阳性 骨髓或外周血CD55、CD59细胞阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDS）临床表现：临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著检查：检查：1.外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞 2.骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等 3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位（ALIP现象）4.细胞遗传学检查：
16、染色体异常者约半数以上，常见的有5q-，-7,+8等 5.造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少 MDS病态造血Pelger-Het畸形 环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞巨核系病态造血 淋巴样小巨核细胞RAS骨髓象再障的鉴别诊断再障的鉴别诊断nIRP（免疫相关性全血细胞减少症）n急性自限性纯红再障 可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后者骨髓象中可出现巨原红细胞。n纯红细胞再生障碍性贫血 进行性严重贫血，呈正常红细胞性或轻度大红细胞性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，周围血白细胞和血小板数正常或接近正常；骨髓有核细胞并不减少，粒细胞和巨核细胞系列增生正常，但幼红细胞系列显著
17、减少，甚至完全缺乏。个别病例可见幼红细胞系列成熟停顿于早期阶段，出现原红细胞小簇且伴巨幼样变，但缺乏较成熟的幼红细胞。铁动力学测定，显示其本质是红细胞生成障碍。n溶血性贫血的再障危象 n骨髓纤维化n低增生性急性白血病、毛细胞白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等治疗治疗n对症支持治疗对症支持治疗n免疫抑制治疗免疫抑制治疗 Immunosuppressive therapy(IST)n异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 Allo-HSCTn雄激素雄激素 Androgenn造血细胞生长因子：造血细胞生长因子：Hematopoietic Growth Factors（HGFs）对症支持治疗对症支持治
18、疗n贫血：贫血：浓缩浓缩RBC输注，尤其输注，尤其Hb60g/Ln感染：感染：WBC1109/L时应注意，尤其时应注意，尤其WBC0.5109/L时时隔离病房，消毒隔离病房，消毒广谱抗菌素，必要时用抗真菌剂广谱抗菌素，必要时用抗真菌剂静脉静脉IgGG(M)-CSFWBC输注通常不用输注通常不用n出血：出血：发生严重出血或发生严重出血或血小板血小板6个月，或外周血细胞水平完全恢复后CsA缓慢减量；如3个月时无治疗反应者，可考虑行第二疗程ATG治疗，如第二疗程ATG治疗3个月时仍无治疗反应，或疾病进展为SAA，则按SAA治疗。SAA治疗策略治疗策略 SAA宜及早行HLA匹配同胞供体的Allo-BM
19、T或ATG+CSA的IIST：40岁，选择ATG+CSA治疗，ATG+CSA、后续治疗同Non-SAA，如第二疗程ATG治疗3个月时仍无治疗反应，40岁患者可考虑行第三个疗程ATG治疗、或其他处于临床研究的试验性疗法、或支持治疗维持。AA的ISTnIST适用于以下患者：Non-SAA依赖血制品输注；年龄3045岁SAA或VSAA；30岁SAA或VSAA但无HLA匹配同胞供者。nIST疗效反应率似不受病因学（如肝炎、病毒接触史、PNH/AA综合征）的影响，但由于联合治疗的疗效优于任何单一用药，ATG+CsA的联合方案已成为目前AA的标准疗法，具体用法为马ATG（20mgkg-1d-14d），或兔
20、ATG（3.5 mgkg-1d-15d）联合CsA（1215 mgkg-1d-1，分2次口服，连续6月）。NIH和欧洲多中心研究表明其有效率7080，5年生存率8090；另外，新近研究显示接受ATG+CsA治疗儿童VSAA疗效优于Allo-BMT。nATG治疗反应一般发生于6个月内，通常在12个月可观察到病情的好转，23月脱离血制品输注，但也有较晚起效者。IST有效者应继续服用CsA，逐渐减量至可维持满意血细胞水平的最小剂量，早期或骤然停用CsA可致病情加重或反复。加用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可缩短粒细胞缺乏期，但不能降低早期感染相关死亡率、亦不能加速造血恢复及提高治疗反应率。n在我国
21、Non-SAA的治疗主要为CsA联合雄性激素，同时辅以中医中药治疗，多数患者坚持正规的治疗亦能够取得满意的疗效，达到长期缓解或基本治愈。IST难治性AAnIST难治性病例即为首次IST后不能获得治疗反应者，约占临床病例的1/41/3。n目前IST治疗失败的原因主要包括：IST（特别是ATG）剂量不足；HSC储备耗竭；非免疫因素导致骨髓衰竭，如Fanconi 贫血、先天性角化不良症等先天性骨髓衰竭综合征；诊断性偏差。n目前关于AA患者IST治疗反应的评价标准及其评价时间尚未完全统一。关于何时评价IST疗效、哪些病例需要进行解救治疗、如何预测难治病例等均为十分具有临床价值的研究课题。n对于首次IS
22、T无效的难治SAA可以进行第二疗程的IST治疗。难治病例若有合适供者，可选择同胞供者Allo-BMT，但有大量血制品输注史者需谨慎处理。对某些二次ATG后仍无效的难治病例，还可考虑在取得患者知情同意的前提下进行如IL-2受体的单克隆抗体（MoAb）daclizumab等新药的临床试验。AA IST后复发nAA患者IST后临床复发是指IST获得缓解后，出现任一系列的外周血细胞计数下降至缓解期中位水平的50以下、或需要血液制品输注、或再次降至SAA诊断水平。n临床复发包括以下几类：真正意义的SAA复发；IST后进展为克隆性疾病，包括 PNH、MDS或AML，导致血细胞计数减少；CsA依赖，即CsA
23、停用或减量后血象下降，加用CsA后血象恢复正常。nISH治疗复发风险约30%。过早停用免疫抑制剂CsA是AA复发的重要原因。n由于多数复发患者通常对再次IST有效，故复发并不影响总体生存率；复发病例的预后与初次IST治疗后的缓解程度相关。n一般情况下，患者血象出现下降可先接受CsA治疗，无效则应重复使用ATG治疗。再次ATG治疗的疗效与首次ATG疗效相当，但应换用其他动物来源的ATG制剂，以及注意过敏反应的预防和治疗。再障远期并发症再障远期并发症n克隆演变和第二肿瘤克隆演变和第二肿瘤：大约10%的患者在ISH治疗后7年内进展为克隆性疾病（部分可能是AA的自然病程发展）。接受ISH治疗患者，发生
24、MDS/AML风险显著高于BMT治疗患者。BMT治疗患者中移植前接受辐射治疗这第二肿瘤发生率较未接受者高。nPNH：对于PNH-AA综合征，治疗类似AA，主要致力于改善造血。疗效考核n1.患者的免疫抑制情况：T细胞亚群数量、比例及其分泌的造血负调控因子水平是否恢复正常。n2.造血功能恢复程度：输成分血频度、出血及感染频度、血象、骨髓涂片及活检、造血干祖细胞集落培养n3.并发症和生活质量n4.药物的毒副作用：肝肾功能等疗效标准n1.国内疗效标准 （1）基本治愈：贫血和出血症状消失。血红蛋白HGB男:达120g/L、女:达100g/L，白细胞WBC:达4109/L，血小板PLT:达80109/L，
25、随访1年以上未复发。（2）缓解：贫血和出血症状消失，血红蛋白HGB男:达120g/L、女:达100g/L，白细胞WBC:达3.5109/L左右，血小板也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。（3）明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月。判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。（4）无效：经充分治疗后，症状、血象未达明显进步。n2.国外疗效标准（1976年Camitta标准）（1）完全缓解：所有血细胞恢复正常水平。（2）部分缓解：患者不须输血，血象有改善，血象和骨髓象均不符合重型再障诊断标准。再障的预后再障的预后n慢性再障起病相对缓和，并发感染出血症状不甚严重，但治疗显效时间较长，予以中药和/或雄激素治疗，大部分患者可使病情缓解，有效率在80%左右，预后良好；但若误于施治，可迁延不愈，甚可转为重型再障，严重影响患者的生存。n急性再障常伴内脏出血、严重感染，常危及生命，预后不良。
