1、大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌包括药物 当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-11223 类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）全耐药（包括多粘菌素和替加环素）肠杆菌中产肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高，菌株检出率高，一半以上的大肠埃希菌产一半以上的大肠埃希菌产ESBLo 2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;
2、8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年产ESBL大肠埃希菌(%大肠杆菌)38.951.75556.256.556
3、.250.755.3产ESBL克雷伯菌属(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.9产ESBL奇异变形杆菌(%奇异变形杆菌)618.116.416.9165.513.820.7ESBLS的基本概念产生菌株产生菌株 大肠、肺克杆菌，目前扩展到其大肠、肺克杆菌，目前扩展到其 它它G G-杆菌如绿脓、沙雷氏菌杆菌如绿脓、沙雷氏菌ESBLS菌株感染治疗原则1.1.碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；2.2.复合制剂（舒普深或特治星等）：应用时剂量复合制剂（舒普深或特治星等）：应用时剂量应适当加大，但有少部分病例无效；
4、应适当加大，但有少部分病例无效；3.3.头霉素类也可应用，但有头霉素类也可应用，但有30%30%的菌株无效；的菌株无效；4.4.环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。AMPC菌株感染治疗原则可以用：可以用：碳青酶烯类抗生素（碳青酶烯类抗生素（MEMMEM，IMPIMP）第第4 4代头孢菌素代头孢菌素避免用：避免用：青霉素类、青霉素类、1-31-3代头孢菌素和氨曲南、头霉素代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、类、B-B-内酰胺内酰胺/酶抑制剂酶抑制剂 Ramn y Cajal大学医院肠杆菌合并VIM(n=43)或KPC(n=13)感染耐药率（耐药率（%）萘
5、啶酸环丙沙星左氧氟沙星庆大霉素米诺环素替加环素托普霉素阿米卡星磷霉素磺胺甲基异恶唑黏菌素8产NDM-1细菌对抗菌药的敏感性Kumarasamy KK,Lancet Infect Dis 2010;10(9):597-602.英国英国金奈金奈哈里亚纳邦哈里亚纳邦敏感率*敏感率*敏感率*亚胺培南美罗培南哌拉西林-他唑巴坦头孢噻肟头孢匹罗环丙沙星妥布霉素米诺环素粘菌素头孢他啶氨曲南庆大霉素阿米卡星替加环素MIC=最小抑菌浓度.*敏感性由英国抗菌化疗和欧洲委员会抗菌素敏感性测定；强力霉素折点用于米诺环素.9耐碳青霉烯肠杆菌科细菌碳青酶烯类治疗失败率可达75%Tzouvelekis LS,Clin Mi
6、crobiol Rev 2012,25:682.15项研究项研究a中中50例碳青霉烯类单药治疗的例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果感染结果碳青霉烯类药物MIC(ug/ml)患者例数治疗成功患者例数治疗失败患者例数治疗失败率(%)总数小计a 见参考文献25,64,67,81,113,143,153,159,162,240,252,257,258,269和275.b P=0.02,OR=7.5,95%置信区间=1.32-42.52.10碳青霉烯类药物作用于产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌可通过下列方式：可通过下列方式：碳青霉烯类碳青霉烯类 MIC4mcg/mL高剂量、延长输注方案高剂量、延长输注方案若情
7、况允许，可与另一种活性化合物联合使用若情况允许，可与另一种活性化合物联合使用Daikos&Markogiannakis Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.11近期支持联合治疗产近期支持联合治疗产KPC酶菌的研究酶菌的研究4141例菌血症患者的回顾性研究例菌血症患者的回顾性研究联合治疗组联合治疗组2828天死亡率为天死亡率为13.3%13.3%，而单药治疗组，而单药治疗组2828天死亡天死亡率为率为57.8%(57.8%(P P=0.01)=0.01)多变量分析显示，联合方案治疗是增加生存率的独立因多变量分析显示，联合方案治疗是增加生存率的独立因素素(OR(O
8、R值值0.070.07，P P=0.02)=0.02)最常使用的联合治疗方案为最常使用的联合治疗方案为粘菌素或替加环素联合碳青粘菌素或替加环素联合碳青霉烯类药物霉烯类药物(死亡率为死亡率为12.5%)12.5%)Qureshi ZA,Antimicrob Agents Chemother.2012;56(4):2108-13.12近期支持联合治疗产近期支持联合治疗产KPC酶菌的研究酶菌的研究Tumbarello M,Clin Infect Dis.2012 Oct;55(7):943-50.因产因产KPC酶酶Kp菌所致血流感染菌所致血流感染(BSIs)的的ICU患者患者125例例30天死亡率为
9、天死亡率为41.6%单药治疗患者死亡率为单药治疗患者死亡率为54.3%，显著高于接受联合治疗的患者，显著高于接受联合治疗的患者(死亡死亡率为率为34.1%，P=0.02)替加环素、粘菌素和美罗培南三种药物联合治疗的患者替加环素、粘菌素和美罗培南三种药物联合治疗的患者死亡率更低死亡率更低(OR,0.11;95%CI,0.02-0.69;P=0.01)13各治疗方案对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的失败率A.2种抗菌药联合，种抗菌药联合，包括碳青霉烯类包括碳青霉烯类B.2种抗菌药联合，种抗菌药联合，不包括碳青霉烯类不包括碳青霉烯类 C.单用氨基糖苷类单用氨基糖苷类D.单用碳青霉烯类单用碳青霉烯类E.
10、单用替加环素单用替加环素F.单用黏菌素单用黏菌素G.无有效治疗药物无有效治疗药物Clin Microbiol Rev 2012;25:6827.失败率失败率(%)治疗方案治疗方案2011年：年：MDR-专家共识推荐替加环素治疗专家共识推荐替加环素治疗产碳青霉烯酶肠杆菌感染产碳青霉烯酶肠杆菌感染Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc.2011;86(3)250-259.对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议病原体一线治疗方案二线治疗方案经验性治疗推荐方案：单一感染单一感染碳青霉烯；替加环素单药或联合抗铜绿碳青霉烯；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗药物假单胞菌药物治疗药
11、物哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦，多粘菌素他唑巴坦，多粘菌素混合阳性菌和阴性菌感混合阳性菌和阴性菌感染染抗抗MRSA药物联合碳青霉烯类；药物联合碳青霉烯类；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗物治疗抗抗MRSA药物联合哌拉西林药物联合哌拉西林/他他唑巴坦；抗唑巴坦；抗MRSA药物联合多粘药物联合多粘菌素菌素目标性治疗推荐方案：产产ESBLs肠杆菌肠杆菌碳青霉烯类；哌拉西林碳青霉烯类；哌拉西林/他唑巴坦；磷霉他唑巴坦；磷霉素素替加环素替加环素；氟喹诺酮类；多粘菌；氟喹诺酮类；多粘菌素素产碳青霉烯酶肠杆菌替加环素；多粘菌素磷霉素MDR铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌抗铜绿
12、假单胞菌药物抗铜绿假单胞菌药物(碳青霉烯，如美罗碳青霉烯，如美罗培南等培南等)多粘菌素；联合治疗方案多粘菌素；联合治疗方案 XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.两药联合两药联合三药联合三药联合替加环素替加环素为基础的联合：替加环素+氨基糖苷类 替加环素+碳青霉烯类 替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素多粘菌素为基础的联合：多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+替加环素 多粘菌素+磷霉素其他联合：磷霉素+氨基糖苷类（头孢他啶或头孢吡肟）+阿莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类1635项临床研究中治疗项临床研究中治疗77例感染产碳青霉烯
13、酶肺炎克雷伯例感染产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌重症患者的临床有效性菌重症患者的临床有效性失败率失败率替加环素单药治疗替加环素单药治疗(24)45.8%替加环素替加环素+粘菌素粘菌素(33)15%替加环素替加环素+氨基糖苷类氨基糖苷类(14)0%替加环素替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类(6)33%Daikos GL Clin Microbiol Rev(submitted)17磷霉素治疗产磷霉素治疗产KPC酶肺炎克雷伯菌的体外活性，酶肺炎克雷伯菌的体外活性，包括替加环素和包括替加环素和/或粘菌素不敏感菌株或粘菌素不敏感菌株*CLSI：64ug/ml定义为敏感定义为敏感 EUCAST：32ug/ml定义
14、为敏感定义为敏感Endimiani A,et al.AAC 2010;54:526-9.Falagas ME,et al.UAA 2010;35:240.18希腊应用磷霉素治疗希腊应用磷霉素治疗ICU中中XDR-PDR菌菌感染患者的经验感染患者的经验52例患者：例患者：50%为菌血症，为菌血症，32%为为VAP；24%为为CIAI；4%为为UTI40%为脓毒性休克，为脓毒性休克，60%为脓毒症为脓毒症平均平均APACHE 评分评分(SD)为为19.8(7.6)磷霉素剂量为磷霉素剂量为24g/日，通常联合粘菌素日，通常联合粘菌素(72%)、替加环素、替加环素(40%)、碳青霉烯类碳青霉烯类(24
15、%)、氨基糖苷类、氨基糖苷类(32%)PDR或或XDR肺炎克雷伯菌为肺炎克雷伯菌为30pts在第在第14天：天：临床有效率为临床有效率为52%临床失败率为临床失败率为32%不确定结果为不确定结果为16%细菌清除率为细菌清除率为58%耐药性增加率为耐药性增加率为16%19氨曲南与Avibactam(NXL-104)联合对产NDM-1肠杆菌科细菌有效Livermore D,AAC 2011;55:390.NXL-104与氨曲南的合剂与氨曲南的合剂对对17株产株产NDM-1细菌的细菌的MIC4mg/L利奈唑酮利奈唑酮替加环素替加环素达巴万星达巴万星 头孢吡普头孢吡普达托霉素达托霉素替拉万星替拉万星奥
16、利万星奥利万星艾拉普林艾拉普林 21BAL30072o 铁载体单酰胺类铁载体单酰胺类 siderophore monobactam 或 siderophore monosulfactam(sulfactam)o 铁载体结合于肟基侧链，使药物通过细菌表面的铁载体受体铁载体结合于肟基侧链，使药物通过细菌表面的铁载体受体进入菌体内进入菌体内o 对产对产B、C及及D 类类内酰胺酶内酰胺酶包括部分产碳氢霉烯酶糖非发酵包括部分产碳氢霉烯酶糖非发酵菌具抗菌活性菌具抗菌活性 o 因本品因本品对金属酶稳定对金属酶稳定，近年来其研发受到重视，近年来其研发受到重视o BAL300072已进入已进入I期临床试验期临床
17、试验 22头孢他啶与Avibactam(NXL104)o 对对A类及类及C类类内酰胺酶具广谱抑制作用包括内酰胺酶具广谱抑制作用包括KPC碳氢酶烯碳氢酶烯酶酶o NXL-104与头孢他啶的合剂对多重耐药肠杆菌科细菌包括与头孢他啶的合剂对多重耐药肠杆菌科细菌包括产产ESBL及丝氨酸碳氢霉烯酶及丝氨酸碳氢霉烯酶KPC有效有效o NXL-104与头孢他啶的合剂已进入治疗复杂性尿路感染的与头孢他啶的合剂已进入治疗复杂性尿路感染的II期临床试验期临床试验o NXL-104与与ceftaroline的合剂正在进行治疗复杂性尿路的合剂正在进行治疗复杂性尿路感染及复杂性腹腔感染的感染及复杂性腹腔感染的II期临床
18、试验期临床试验 2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗原治疗原则则3.联合用药，联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药感染常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PD原理设定给药方案，如增原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调抗菌药物的剂量应作适当调整整6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植
