1、许明智 博士 广东省精神卫生中心，精神卫生研究所主要内容主要内容 广泛性焦虑症流行病学与临床特征广泛性焦虑症流行病学与临床特征 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础 广泛性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据GAD发病率高发病率高Kroenke K,et al.Ann Intern Med.2007;146:317-325.2004年年11月月2005年年6月美国月美国965例初级保健患者的调查结果例初级保健患者的调查结果*至少存在一种焦虑障碍的患者比例至少存在一种焦虑障碍的患者比例GAD是
2、我国常见的焦虑障碍是我国常见的焦虑障碍2001-2005年间对中国年间对中国4个省市个省市63004人进行的随机抽样调查人进行的随机抽样调查GAD(23.4%)焦虑障碍患病率为5.628%，其中23.4%为GAD(占总样本数1.316%)Phillips MR,et al.Lancet.2009;373(9680):2041-53.GAD常见症状常见症状章迎春,等.全科医学临床与教育.2009;7(3):211-212无故担心、恐惧、紧张、常有恐慌预感无故担心、恐惧、紧张、常有恐慌预感精神性不安精神性不安运动性不安运动性不安躯体症状躯体症状易激怒、注意力不集中、记忆力下降等易激怒、注意力不集中
3、、记忆力下降等搓手顿足、不能静坐、小动作增多搓手顿足、不能静坐、小动作增多肌紧张症状、不安宁、易疲乏等肌紧张症状、不安宁、易疲乏等心悸、面色潮红、胸闷、呼吸迫促、便秘心悸、面色潮红、胸闷、呼吸迫促、便秘月经不调、尿频尿急、性功能障碍等月经不调、尿频尿急、性功能障碍等过分警觉过分警觉惶恐，易惊吓，对外界刺激出现惊跳反应惶恐，易惊吓，对外界刺激出现惊跳反应睡眠障碍睡眠障碍注意力注意力食欲/体重自罪/无价值精神性运动 疲乏疲乏 自杀 抑郁症抑郁症担心兴趣/乐趣抑郁抑郁 焦虑障碍焦虑障碍睡眠睡眠易激惹肌肉紧张注意力注意力睡眠睡眠 疲乏疲乏 强迫 焦虑焦虑惊恐发作恐惧回避警觉焦虑障碍与抑郁症状存在重叠焦
4、虑障碍与抑郁症状存在重叠司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;621GAD的诊断的诊断ICD-10国际疾病分类手国际疾病分类手册第册第10版版DSM-美国精神障碍诊断美国精神障碍诊断和统计手册第和统计手册第4版版CCMD-3中国精神疾病与中国精神疾病与诊断标准第诊断标准第3版版GAD的诊断主要依靠诊断标准和量表的评定的诊断主要依靠诊断标准和量表的评定诊断标准包括症状标准、严重标准、病程标准和排除标准诊断标准包括症状标准、严重标准、病程标准和排除标准中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准第3版.山东科学技术出版社.200
5、1;53 GAD诊断标准诊断标准中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准第3版.山东科学技术出版社.2001;53 小结小结 GAD是常见焦虑障碍是常见焦虑障碍 GAD常见症状包括精神性不安、运动性不安、常见症状包括精神性不安、运动性不安、躯体症状、过分警觉躯体症状、过分警觉 焦虑障碍与抑郁症状存在重叠焦虑障碍与抑郁症状存在重叠 GAD的诊断标准包括症状标准、严重标准、的诊断标准包括症状标准、严重标准、病程标准和排除标准病程标准和排除标准主要内容主要内容 广泛性焦虑症流行病学与临床特征广泛性焦虑症流行病学与临床特征 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础 广泛
6、性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据GAD相关脑区与通路相关脑区与通路Stahl SM,Grady MM.Stahls Illustrated Anxiety,Stress,and PTSD.2009;3高警觉高警觉担心担心颞叶颞叶自主活动改变自主活动改变基底核基底核坐立不安坐立不安丘脑丘脑额叶额叶/丘带皮质丘带皮质与与GAD相关症状产生有关的大脑环路相关症状产生有关的大脑环路吴东辉,刘少文.国外医学精神病学分册.2003;30(2):124-126.GAD症状的发生与某些神经递质相关症状的发生与某些神经递质相关St
7、ahl SM.Stahls Essential Psychopharmacology:Depression and Bipolar Disorder,3rd Edition.2008:40-47,194,197GAD的的NE系统系统吴东辉,刘少文.国外医学精神病学分册.2003;30(2):124-126.NE能能神经神经蓝斑蓝斑发出发出参与焦虑和恐惧的脑区：参与焦虑和恐惧的脑区：丘脑、大脑皮质、杏仁核、海丘脑、大脑皮质、杏仁核、海马和下丘脑等马和下丘脑等+促肾上腺促肾上腺皮质激素皮质激素释放激素释放激素神经元神经元组成组成蓝斑蓝斑-NE-交感神经交感神经系统系统蓝斑蓝斑过度兴奋过度兴奋NE释
8、放增加释放增加焦虑和恐惧焦虑和恐惧症状症状参与参与应激反应应激反应GAD的的5-HT系统系统吴东辉,刘少文.国外医学精神病学分册.2003;30(2):124-126.5-HT发出发出背缝核背缝核 杏仁核杏仁核 额叶皮质额叶皮质隔海马结构隔海马结构属边缘系统属边缘系统5-HT能神经能神经条件性恐惧条件性恐惧激活行为抑激活行为抑制环路制环路在在GAD发病中发病中起到重要作用起到重要作用系统中系统中5-HT缺乏可引起缺乏可引起GAD参与参与5-HT神经元NE神经元胞体和树突轴突末梢5-HTNE2受体1受体突触NE神经元对神经元对5-HT的调节的调节刹车闸加速进程司天梅,主译.Stahl精神药理学精
9、要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;4885-HT神经元NE神经元胞体和树突轴突末梢5-HTNE2受体1受体突触NE神经元对神经元对5-HT的调节作用导致焦虑的机制的调节作用导致焦虑的机制司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;488激活5-HT功能下调焦虑焦虑小结小结 大脑多个脑区与通路参与了大脑多个脑区与通路参与了GAD的发生的发生 GAD症状的发生与某些神经递质相关症状的发生与某些神经递质相关 NE和和5-HT系统在系统在GAD发病中起到重要作用发病中起到重要作用主要内容主要内容 广泛性焦虑症
10、流行病学与临床特征广泛性焦虑症流行病学与临床特征 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础 广泛性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据GAD的治疗药物的治疗药物辅助治疗二线一线GAD治疗药物选择治疗药物选择司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;661纳曲酮安眠药米氮平认知行为疗法阿坎酸钙拉莫三嗪托吡酯阻断剂1拮抗剂SDA/DPA加巴喷丁/普加巴林BZTCAMAOISSRISNRISNRIs药物药物文拉法辛文拉法辛去甲文拉法辛去甲文
11、拉法辛米那普伦米那普伦度洛西汀度洛西汀西布曲明西布曲明LuAA34893(加加5-HT2A、1A、5-HT6特特性性)司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;477焦虑障碍的药物治疗建议焦虑障碍的药物治疗建议 SSRIs和SNRIs是治疗焦虑性障碍的一线药物(A)BDZs 治疗多数焦虑性障碍有效，但需要短期应用，难治性案例除外，主要原因是副反应和依赖问题(C)TCAs、MAOIs和抗精神病药物、抗惊厥药物应用需要根据各种焦虑性障碍循证依据，同时注意评价风险和益处(S)抗抑郁药物，注意检测初期的副反应(S)治疗1周后停用抗抑郁药物和
12、BDZs注意检测撤药反应(S)Baldwin DS,et al.J Psychopharmacol.2005;19(6):567-96.GAD治疗流程治疗流程Rynn MA,Brawman-Mintzer O.CNS Spectr.2004;9(10):716-23.急性短暂发作急性短暂发作持续治疗持续治疗BZsSSRIsSNRIsCBT治疗治疗8周周有效有效无效无效治疗治疗6个个月月1年年换用其它一线换用其它一线药物治疗药物治疗.抗抑郁药物治疗焦虑症长期效果更佳抗抑郁药物治疗焦虑症长期效果更佳Nutt DJ,et al.CNS Spectr.2005;10(1):49-56.焦虑严重程度抗抑
13、郁药物苯二氮卓类丁螺环酮治疗期停药期时间(周)小结小结 GAD治疗药物种类繁多治疗药物种类繁多 SNRI和和SSRI类药物是类药物是GAD长期治疗推荐一线长期治疗推荐一线用药用药 SNRI和和SSRI类药物治疗焦虑症长期效果更佳类药物治疗焦虑症长期效果更佳主要内容主要内容 广泛性焦虑症流行病学与临床特征广泛性焦虑症流行病学与临床特征 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础 广泛性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据中国唯一拥有中国唯一拥有GAD适应症适应症的抗抑郁药的抗抑郁药怡诺思怡诺思目前常
14、用抗抑郁药在中国批准的适应症目前常用抗抑郁药在中国批准的适应症药品名称药品名称抑郁症抑郁症GAD强迫症强迫症神经性厌食症神经性厌食症文拉法辛舍 曲 林帕罗西汀西酞普兰氟 西 汀盐酸文拉法辛缓释胶囊（怡诺思）药品说明书盐酸舍曲林片药品说明书盐酸帕罗西汀片药品说明书盐酸西酞普兰片药品说明书盐酸氟西汀片药品说明书怡诺思怡诺思为为GAD治疗推荐一线用药治疗推荐一线用药Nutt DJ,et al.CNS Spectr.2005;10(1):49-56.焦虑类型焦虑类型一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗其他治疗其他治疗合并药物合并药物GAD文拉法辛缓释剂75-150mg/dSSRI(例如：帕罗西汀20mg/
15、d,艾司西酞普兰10mg/d)丙咪嗪150mg/d丁螺环酮15-630mg/d地西泮5-30mg/d羟嗪 200-400mg/d苯二氮卓类(例如：地西泮5-30mg/d)GAD的联合治疗的联合治疗Rynn MA,Brawman-Mintzer O.CNS Spectr.2004;9(10):716-23.联合指南推荐：指南推荐：怡诺思怡诺思作为治疗作为治疗GAD的一线用药之一的一线用药之一加拿大焦虑障碍管理临床实践指南推荐加拿大焦虑障碍管理临床实践指南推荐 2文拉法辛文拉法辛作为治疗作为治疗GAD的的一线用药一线用药之一之一加拿大精神医疗学会加拿大精神医疗学会中国焦虑障碍防治指南推荐中国焦虑障
16、碍防治指南推荐 1文拉法辛文拉法辛作为治疗作为治疗GAD的的一线药物一线药物之一之一1.吴文源.焦虑障碍防治指南.北京:人民卫生出版社,2010:1292.Canadian Psychiatric Association.Clinical Practice Guidelines:Management of anxiety disorders (2006)5-HT神经元NE神经元胞体和树突轴突末梢5-HTNE2受体1受体突触怡诺思治疗焦虑的机制怡诺思治疗焦虑的机制司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;4881.Stahl SM.S
17、tahls Essential Psychopharmacology:Depression and Bipolar Disorder,3rd Edition M.2008:92-932.童晓欣,童萼塘.抗抑郁药历史与研究进展.医药导报,2009;28:135-139怡诺思怡诺思通过通过“两个半作用两个半作用”机制更好治疗焦虑机制更好治疗焦虑通过抑制通过抑制5-HT和和NE的再摄取作用于的再摄取作用于5-HT和和NE递质系统递质系统1,2在前额叶，通过抑制在前额叶，通过抑制NE转运体，转运体，同时抑制同时抑制NE和和DA再摄取再摄取1怡诺思怡诺思治疗治疗GAD 1周快速起效周快速起效为期为期10
18、周的，针对周的，针对GAD患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。治疗第治疗第1周起，文拉法辛组周起，文拉法辛组HAMA总分减分值显著优于安慰剂组。总分减分值显著优于安慰剂组。LOCF：末次观察结转分析HAMA：汉密尔顿焦虑量表*P0.05 文拉法辛 vs 安慰剂*P0.001 文拉法辛 vs 安慰剂文拉法辛剂量：75-225mg/dNicolini H,et al.Psychol Med,2009;39(2):267-276Nicolini H,et al.Psychol Med,2009;39(2):267-276有效：有效：HAMA总分
19、下降总分下降50%为期为期10周的，针对周的，针对GAD患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。治疗第治疗第1周起，文拉法辛组周起，文拉法辛组HAMA总分减分值显著优于安慰剂组。总分减分值显著优于安慰剂组。临床研究结果显示：临床研究结果显示：怡诺思怡诺思快速有效治疗快速有效治疗GAD2项为期项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例例GAD患患者。者。文拉法辛组的有效率显著高于安慰剂组。文拉法辛组的有效率显著高于安慰剂组。Montgomery SA,et al.J Ps
20、ychiatr Res,2002;36(4):209-217有效：有效：HAMA总分下降总分下降50%合并分析结果显示：合并分析结果显示：怡诺思怡诺思有效治疗有效治疗GAD临床研究结果显示：临床研究结果显示：怡诺思怡诺思治疗治疗GAD持续有效持续有效为期为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究。共纳入个月的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究。共纳入238例例GAD患者。患者。第第1周起，文拉法辛组有效率显著高于安慰剂组。周起，文拉法辛组有效率显著高于安慰剂组。文拉法辛剂量：75-225mg/d有效：有效：HAMA总分下降总分下降40%，或者临床疗效总评量表或者临床疗效总评量表-疗效总疗效总评
21、评(CGI-I)评分评分=1或或2*P0.01 文拉法辛 vs 安慰剂*P0.001文拉法辛 vs 安慰剂Gelenberg AJ,et al.JAMA,2000;283:3082-3088临床研究结果显示：临床研究结果显示：怡诺思怡诺思有效改善有效改善GAD患者的躯体症状患者的躯体症状为期为期10周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入581例例GAD患者。患者。治疗治疗2周，文拉法辛组周，文拉法辛组HAMA躯体因子评分下降值显著优于安慰剂组。躯体因子评分下降值显著优于安慰剂组。Nicolini H,et al.Psychol Me
22、d,2009;39(2):267-276HAMA躯体焦虑因子包括HAMA条目7-13，分别为：躯体症状（肌肉）、躯体症状（感觉）、心血管系统症状、呼吸系统症状、消化系统症状、泌尿生殖系统症状以及植物神经系统症状。临床研究结果显示：临床研究结果显示：怡诺思怡诺思治疗治疗GAD临床治愈率高临床治愈率高为期为期10周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入581例例GAD患者。患者。文拉法辛组的临床治愈率显著高于安慰剂组。文拉法辛组的临床治愈率显著高于安慰剂组。Nicolini H,et al.Psychol Med,2009;39(2):2
23、67-276临床治愈：临床治愈：HAMA评分评分 7合并分析结果显示：合并分析结果显示：怡诺思怡诺思治疗治疗GAD临床治愈率高临床治愈率高2项为期项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例例GAD患患者。者。文拉法辛组的临床治愈率显著高于安慰剂组。文拉法辛组的临床治愈率显著高于安慰剂组。Montgomery SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217临床治愈：临床治愈：HAMA评分评分 7合并分析结果显示：合并分析结果显示：怡诺思怡诺思治疗治疗GAD可获得持续的临床治愈可获得持
24、续的临床治愈2项为期项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例例GAD患患者。者。第第2周起，文拉法辛组临床治愈率显著高于安慰剂组。周起，文拉法辛组临床治愈率显著高于安慰剂组。Montgomery SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217临床治愈：临床治愈：HAMA评分评分 7*P0.05 文拉法辛 vs 安慰剂*P0.001文拉法辛 vs 安慰剂合并分析结果显示：合并分析结果显示：怡诺思怡诺思有效降低有效降低GAD复燃率复燃率2项为期项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究
25、的合并分析，共纳入个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例例GAD患患者。者。文拉法辛组文拉法辛组GAD复燃率显著低于安慰剂组。复燃率显著低于安慰剂组。Montgomery SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217合并分析结果显示：合并分析结果显示：怡诺思怡诺思有效延长至复燃时间有效延长至复燃时间2项为期项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例例GAD患患者。者。文拉法辛组文拉法辛组GAD复燃发生时间显著晚于安慰剂组。复燃发生时间显著晚于安慰剂组。Mont
26、gomery SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217怡诺思怡诺思对肝细胞色素酶系对肝细胞色素酶系抑制作用弱，药物相互作用小抑制作用弱，药物相互作用小常用抗抑郁药对肝细胞色素P450(CYP)酶系的抑制作用：酶酶药物药物 CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4氟氟 西西 汀汀+/+/+帕罗西汀帕罗西汀+氟伏沙明氟伏沙明+西酞普兰西酞普兰000+0文拉法辛文拉法辛000+00:很少或没有抑制；很少或没有抑制；+：轻度抑制；：轻度抑制；+：中度抑制；：中度抑制；+：重度抑制：重度抑制Spina E,et al.Clin Ther,2008;30(7):1206-1227总结总结 指南推荐：怡诺思指南推荐：怡诺思为治疗为治疗GAD的一线用药的一线用药 怡诺思怡诺思治疗治疗GAD 1周快速起效周快速起效 怡诺思怡诺思有效治疗有效治疗GAD，临床治愈率高，临床治愈率高 怡诺思怡诺思有效预防有效预防GAD复燃复燃怡诺思怡诺思 中国唯一拥有治疗中国唯一拥有治疗GAD适应症的抗抑郁药适应症的抗抑郁药
