1、急性冠脉综合征的抗凝治疗急性冠脉综合征的抗凝治疗新进展新进展急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACS):全身全身性和进展性和进展性的疾病性的疾病ACS,acute coronary syndrome;MI,myocardial infarction;UA,unstable angina;NSTEMI,nonST-segment elevation myocardial infarction;STEMI,ST-segment elevation myocardial infarction;PCI,percutaneous coronary intervention.Cannon CP.J Thro
2、mb Thrombolysis.1995;2:205-218.动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓动脉粥样硬化血栓形成形成稳定心绞痛稳定心绞痛 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 非非ST段抬高心梗段抬高心梗 ST段抬高心梗段抬高心梗 动脉粥样硬化血栓形成是全身性疾病动脉粥样硬化血栓形成是全身性疾病危险因素危险因素动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成Adapted from Libby P.Circulation 2001;104:365372动脉粥样硬化动脉粥样硬化全球每全球每3例死亡事件中就有例死亡事件中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成例死于动脉粥样硬化血栓形成心肌梗死心绞痛 稳定 不稳定外
3、周动脉疾病:间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死缺血性卒中短暂性脑缺血发作2004 年年AHA/ACC 指南指南-ST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死再灌注抗凝治疗再灌注抗凝治疗肝素 I类指征类指征 PCI血运重建（C）用纤维蛋白选择性溶栓剂（60U/kg,最大量4000U，12U/kg/小时,最大量1000U/小时）(B)用非纤维蛋白选择性溶栓剂有体循环血栓高危者（大面积心梗，房颤，栓塞史和左心室血栓)（6h后再给）(B)低分子肝素在低分子肝素在AMI中溶栓辅助抗凝中的应用中溶栓辅助抗凝中的应用2B：利/弊比不清楚 RCTs,方法学有重要局限性（结果不一致，方法学有缺陷）弱的建议，在某些情况的某些病人
4、，其它治疗选择可能更好2004 年年ACCP 指南指南CHEST 中文版中文版 VOLUEM 126/NUMBER 3(SUPPL)/SEPTEMBER,2004UA/NSTEMI病人病人 LMWH治疗治疗距最后一次距最后一次注射注射12 h 传统抗凝治疗传统抗凝治疗UFH（证据证据2C）2CSTEMI undergoing primary PCI:UFH is the standard therapy.Stable CAD patients during PCI:the data on LMWHs is limited.NSTE-ACS patients:UFH is to be prefe
5、rred:in high risk with planned invasive strategy in lower-risk patients with planned conservative strategyESC Guideline for PCI 2005 April目的目的 对计划行早期介入治疗的高危对计划行早期介入治疗的高危UA或或NSTEMI患者（给予包括患者（给予包括GP IIb/IIIa 抑制剂抑制剂和和ASA在内的既定治疗方案在内的既定治疗方案)评价评价依诺肝素依诺肝素和普通肝素（和普通肝素（UFH）相比）相比的有效性和安全的有效性和安全性性UFH：未分段肝素，普通肝素NS
6、TEMI：非ST段抬高心梗 下列3项至少符合2项：年龄 60岁 ST 或暂时性 ST +CK-MB 或 肌钙蛋白依诺肝素IV 肝素主要终点：30天的死亡或心梗高危的ACS患者随机化(n=10,027)ASA鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等)60 IU/kg 12 IU/kg/hr(PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒)1 mg/kg 皮下注射，每12小时PCI如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注SYNERGY Executive Co
7、mmittee Am Heart J 2002;143:952-60.SYNERGY:2 组人群组人群 连贯治疗组连贯治疗组 6138 名患者名患者 随机治疗期间随机治疗期间 同样同样的药物的药物 不连贯治疗组不连贯治疗组 随机治疗期间使用随机治疗期间使用的抗凝药物与随机的抗凝药物与随机之前的不一致之前的不一致 由于大约四分之三的患者在进入该研究之前接受由于大约四分之三的患者在进入该研究之前接受了普通肝素或依诺肝素治疗，这些患者中的部分了普通肝素或依诺肝素治疗，这些患者中的部分在随机化后接受了另一种药物从而改变了治疗方在随机化后接受了另一种药物从而改变了治疗方案，案，使研究结果变的复杂使研究结
8、果变的复杂30天死亡和心梗，连贯治疗克赛组风险降低17.9对所有病人（含不连贯治疗组）的安全性评价对所有病人（含不连贯治疗组）的安全性评价EnoxaparinUFHp-value(n=4993)(n=4985)GUSTO严重出血严重出血 2.92.40.107需要输红细胞需要输红细胞17.016.00.155总的总的TIMI 大出血大出血9.17.60.008与与CABG有关有关6.85.90.081与与CABG无关无关2.41.70.025ICH0.10.1NS Mahaffey K,Ferguson J.ACC Scientific Sessions;Mar 7-10,2004;New O
9、rleans,LA.交替使用交替使用LMWH容易引起出血！容易引起出血！在在ACSACS的采取早期干预治疗策略高危人群的采取早期干预治疗策略高危人群,在减少在减少3030天死亡天死亡/心梗上心梗上,依诺肝素至少和普通肝素一样依诺肝素至少和普通肝素一样有效有效 按照研究方案按照研究方案,持续用同样药物治疗的持续用同样药物治疗的5,637 5,637 的病的病人分析得出人分析得出,在在3030天死亡天死亡/心梗事件发生率上心梗事件发生率上,使用使用依诺肝素的病人较普通肝素减少依诺肝素的病人较普通肝素减少 17.9%.17.9%.在在TIMITIMI严重出血以及严重出血以及GUSTOGUSTO严重出
10、血方面没有显著严重出血方面没有显著差异差异连贯治疗克赛组风险降低连贯治疗克赛组风险降低17.917.9，与，与UFHUFH安全性相当安全性相当 Data presented at ACC Scientific Sessions;Mar 7-10,2004;New Orleans,LA.2006年 ACC 公布了ExTRACT TIMI 25STEMI抗凝治疗的里程碑研究1北京北京高润霖高润霖中国医学科学院阜外心血管医院中国医学科学院阜外心血管医院 心内科心内科上海上海葛均波葛均波复旦大学中山医院复旦大学中山医院 心内科心内科2北京北京霍勇霍勇北京大学第一医院北京大学第一医院 心内科心内科上海上
11、海范维琥范维琥复旦大学华山医院复旦大学华山医院 心内科心内科3北京北京毛节明毛节明北京大学第三医院北京大学第三医院 心内科心内科上海上海魏盟魏盟上海第六人民医院上海第六人民医院4北京北京朱文玲朱文玲北京协和医院北京协和医院 心内科心内科上海上海孙宝贵孙宝贵上海第一人民医院上海第一人民医院5沈阳沈阳李占全李占全辽宁省人民医院辽宁省人民医院 心内科心内科哈尔滨哈尔滨李为民李为民哈尔滨医科大学附属第一医院哈尔滨医科大学附属第一医院6北京北京胡大一胡大一首都医科大学北京同仁医院首都医科大学北京同仁医院 心内科心内科哈尔滨哈尔滨于波于波哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨医科大学附属第二医院7北京北京贾三庆
12、贾三庆首都医科大学北京友谊医院首都医科大学北京友谊医院 心内科心内科大连大连周旭晨周旭晨大连医科大学附属第一医院大连医科大学附属第一医院8北京北京杨新春杨新春首都医科大学北京朝阳医院首都医科大学北京朝阳医院 心内科心内科天津天津赵丙让赵丙让天津胸科医院天津胸科医院9北京北京吴其明吴其明首都医科大学北京天坛医院首都医科大学北京天坛医院 心内科心内科天津天津党群党群天津第一中心医院天津第一中心医院10北京北京吕树铮吕树铮首都医科大学北京安贞医院首都医科大学北京安贞医院 心内科心内科11北京北京盖鲁粤盖鲁粤中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院12广州广州马虹马虹中山大学附属第一医院中山大学附属第
13、一医院 心内科心内科13广州广州陈纪言陈纪言广东省人民医院广东省人民医院 心内科心内科14沈阳沈阳韩雅玲韩雅玲沈阳军区总医院沈阳军区总医院15武汉武汉朱国英朱国英武汉亚洲心脏病医院武汉亚洲心脏病医院全球首个大型全球首个大型STEMI 溶栓辅助抗凝溶栓辅助抗凝研究研究 48个国家，个国家，674个中心，个中心，20，506例患者的随机研究例患者的随机研究中国有24个中心，贡献了420个病例ExTRACT-TIMI 25STEMI 6 小时小时符合溶栓指征符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以
14、上 依诺肝素依诺肝素 75 y:30 mg 负荷剂量负荷剂量 皮下皮下 1.0 mg/kg q12h(Hosp DC)75 y:无负荷剂量无负荷剂量 皮下皮下 0.75 mg/kg q12h(Hosp DC)CrCl 30:1.0 mg/kg q24 h双盲双模拟期30天随访天随访主要有效性终点：死亡或非致命性卒中主要有效性终点：死亡或非致命性卒中主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件阿司匹林(ASA)TNK:Tenecteplase;TPA:Tissue plasminogen activator;rPA:Reteplase;SK:Streptokinase;UFH
15、:Unfractionated heparin;CrCl:Creatinine clearance STEMI:ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction;TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction_97%在溶栓治疗开始在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，内接受了研究药物治疗，平均住院时间平均住院时间10天天溶栓药物及其他心血管药物使用情况溶栓药物及其他心血管药物使用情况 特点特点依诺肝素依诺肝素(N=10,256)普通肝素普通肝素(N=10,223)溶
16、栓剂溶栓剂 纤维蛋白特异性纤维蛋白特异性(%)链激酶链激酶(%)802080203小时内使用过普通肝素小时内使用过普通肝素(%)1616住院期间使用的药物住院期间使用的药物阿司匹林阿司匹林(%)氯比格雷氯比格雷(%)Beta阻滞剂阻滞剂(%)ACE 抑制剂抑制剂/ARB(%)他汀类他汀类(%)95278680709529867970ACE:Angiotensin-converting enzyme;ARB:angiotensin receptor blocker 相对风险相对风险:0.83,(0.770.90)p0.0001 依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素051015202530天天0369
17、1215主要终点事件主要终点事件 (%)相对风险相对风险:0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险:0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%3 例失访例失访 RRR17%*ITT:Intent-to-treat与与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或相比依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或非致命性心梗）非致命性心梗）17在预先定义的各个亚组中，在预先定义的各个亚组中，依诺肝素显示出一致的疗效依诺肝素显示出一致的疗效患者人数患者人数年龄年龄 中位数时间中位数时间9,89910,394糖尿病糖
18、尿病无无是是17,1893,060既往心梗既往心梗史史无既往心梗史无既往心梗史有既往心梗史有既往心梗史17,7452,659合计合计20,4790.51相对风险相对风险2依诺肝素更优依诺肝素更优普通肝素更优普通肝素更优2067.924.89.926.318168.215.410.118.3112312.57.914.010.2131810.29.811.812.023128.711.011.312.517219.213.611.117.117209.214.311.117.8179.912.0风险降低风险降低(%)依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素出现终点事件的患者出现终点事件的患者(%)The
19、 overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol(left and right edges represent 95%confidence interval)and the dotted vertical line每每1000例接受克赛治疗的患者例接受克赛治疗的患者,与普通肝素相比与普通肝素相比多减少缺血事件多减少缺血事件28次，仅增加次，仅增加4次次TIMI非致命性出血风险非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件事件/1000 患者患者非致命性心梗非致命
20、性心梗紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡TIMI 严重出血严重出血(非致命非致命)(不增加非致命性颅内出血！不增加非致命性颅内出血！)Antman EM et al.N Engl J Med 2006;354(14)1477-68依诺肝素与依诺肝素与UFH相比出血风险较高，但相比出血风险较高，但这种这种严重出血的发生率是严重出血的发生率是既往研究中最低的既往研究中最低的ICH:Intracranial hemorrhage依诺肝素依诺肝素(n=10,176)普通肝素普通肝素(n=10,151)p0.0001 p0.0001 p=0.14 2.10.81.41.80.72.6010严重出血严重出血
21、*轻微出血轻微出血颅内出血颅内出血Patients(%)*Major hemorrhage includes intracranial hemorrhage%出现严重出血的患者出现严重出血的患者住院期间住院期间(荟萃分析荟萃分析)30 天天ExTRACT-TIMI 25普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素6项随机对照临床研究的荟萃分析 Eikelboom Circulation 20051住院期间住院期间(荟萃分析荟萃分析)30 天天ExTRACT-TIMI 25依诺肝素依诺肝素 44%36%1 Eikelboom JW et al.Circulation 2005;112:385567两组间
22、颅内出血风险无差异两组间颅内出血风险无差异接受接受PCI的患者的患者，依诺肝素与依诺肝素与UFH相比，相比，降低降低30天死亡天死亡/非致命性卒中的风险非致命性卒中的风险达达23%在接受PCI的患者中，依诺肝素与普通肝素相比，能降低死亡/非致命性卒中的风险23%,同时不增加严重出血风险终点事件终点事件依诺肝素依诺肝素(%)普通肝素普通肝素(%)RRP单纯药物治疗单纯药物治疗死亡死亡/心梗心梗严重出血严重出血9.72.111.51.20.841.80.0030.001任何类型的任何类型的PCI(n=4 676)死亡死亡/心梗心梗严重出血严重出血10.71.413.81.60.770.870.00
23、10.56同时不增加严重出血风险同时不增加严重出血风险!结论结论1：依诺肝素与：依诺肝素与UFH相比对相比对STEMI病人，无论病人，无论PCI与与否，均可显著获益否，均可显著获益在超过在超过2 2万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射UFHUFH相比，相比，3030天时天时的联合终点（死亡和非致死性再次心梗）的联合终点（死亡和非致死性再次心梗）显著减少显著减少1717（9.9%9.9%对对12.0%12.0%，P=0.0001P=0.0001）。）。这种作用这种作用见于早期（见于早期（4848小时），小时），所有亚组均可一致观察到这一结果。所有亚组均可一
24、致观察到这一结果。接受接受PCIPCI的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果（的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果（n=4676n=4676），），3030天死天死亡或非致死性心梗的相对危险下降亡或非致死性心梗的相对危险下降23%23%，而出血危险相当，而出血危险相当 （TIMITIMI大出大出血率在依诺肝素组为血率在依诺肝素组为 1.4%1.4%，在普通肝素组为，在普通肝素组为 1.6%1.6%）。）。依诺肝素组依诺肝素组TIMITIMI大出血发生率轻度升高，有统计意义大出血发生率轻度升高，有统计意义（2.1%2.1%对对1.4%1.4%）。）。必须注意的是，这种严重出血的发生率必须注意的是，这种
25、严重出血的发生率是既往临床试验报告的最低者。是既往临床试验报告的最低者。就颅内出血（就颅内出血（ICHICH）（最）（最严重的出血类型）而言，两治疗组之间没有显著差异严重的出血类型）而言，两治疗组之间没有显著差异 (依依诺肝素的诺肝素的 0.8%0.8%对普通肝素的对普通肝素的0.7%0.7%）。）。对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致残对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致残性卒中）进行平衡后得出的性卒中）进行平衡后得出的总临床净获益以依诺肝素治疗总临床净获益以依诺肝素治疗组显著获益组显著获益，相对危险下降，相对危险下降18%18%（P=0.0001P=0.0001）。
26、）。结论结论2：综合有效性安全性，依诺肝素治疗：综合有效性安全性，依诺肝素治疗策略优于策略优于UFH策略策略克赛与急性心梗溶栓再灌注治疗克赛与急性心梗溶栓再灌注治疗ExTRACT-TIMI 25研究研究经皮冠脉介入亚组研究经皮冠脉介入亚组研究 主要结果主要结果在在EXTRACTTIMI 25研究中，比较在研究中，比较在ST段抬高心梗（段抬高心梗（STEMI）溶栓后给予克赛治疗的患者与给予普通肝）溶栓后给予克赛治疗的患者与给予普通肝素治疗的患者经皮冠脉介入（素治疗的患者经皮冠脉介入（PCI）的预后结果）的预后结果 在随机分组后48小时内不推荐进行择期PCI 如需进行治疗时，仅能使用研究提供的双盲
27、药物 无交叉用药使用克赛的患者在接受PCI时，仍然继续使用克赛-最后一次皮下注射给药后8小时内进行PCI球囊扩张时，不必额外追加负荷剂量 -如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量克赛ExTRACT-TIMI 25 用药原则用药原则ExTRACT-TIMI 25研究中共有研究中共有 20479例患者被随机分组例患者被随机分组接受接受PCI的患者群：的患者群：ExTRACT-TIMI 25研究中研究中共有共有4676例患者（例患者（23）接受了）接受了PCI治疗治疗Days051015202530死亡或心梗再发患者的百分比死亡或心梗再发患者的百分比(%)RR 0.7
28、7ORadj 0.7295%CI 0.60-0.87 p=0.001两两组组患者在年患者在年龄龄、先前是否接收、先前是否接收过过ASA治治疗疗、接受、接受PCI治治疗疗的的时间时间、是否吸烟、从症状、是否吸烟、从症状发发作到溶栓治作到溶栓治疗疗的的时间时间、以及接受、以及接受PCI治治疗疗的可能性大小等方面完全一致的可能性大小等方面完全一致13.8%普通肝素普通肝素 克克赛赛 10.7%051015在接受在接受PCI治疗的患者中，克赛与普通肝素相比，显著治疗的患者中，克赛与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险达降低死亡和心梗再发的风险达23 普通肝素普通肝素克赛克赛05101520253
29、0非致命性心梗复发患者的百分率非致命性心梗复发患者的百分率(%)7.8%10.9%RR 0.72ORadj 0.6995%CI 0.56-0.85 p中位值中位值27851858链激酶链激酶特异性溶栓药特异性溶栓药9763678从开始到接受从开始到接受 PCI治疗的时间治疗的时间5天天从开始到接受从开始到接受 PCI治疗的时间治疗的时间25 天天从开始到接受从开始到接受 PCI治疗的时间治疗的时间48小时小时213911851110未使用未使用GP llb/llIa拮抗剂拮抗剂使用了使用了GP llb/llIa拮抗剂拮抗剂3865811未使用氯吡格雷未使用氯吡格雷使用了氯吡格雷使用了氯吡格雷1
30、5163160在所有接受在所有接受PCI手术治疗的亚组中，克赛同样有效手术治疗的亚组中，克赛同样有效事件事件克赛克赛普通肝素普通肝素 比值比比值比P值值 n=2,236 n=2,375TIMI 大出血大出血1.4%1.6%0.87(0.55-1.39)0.561TIMI轻度出血轻度出血3.3%2.4%1.34(0.95-1.88)0.093TIMI大出血或轻度出血大出血或轻度出血 4.6%4.0%1.15(0.88-1.51)0.310 颅内出血颅内出血 0.2%0.4%0.42(0.13-1.35)0.182 卒中卒中0.3%0.9%0.30(0.12-0.75)0.006 与普通肝素相比，
31、克赛不增加严重出血风险，与普通肝素相比，克赛不增加严重出血风险，且显著降低卒中的发生率且显著降低卒中的发生率事件发生百分率事件发生百分率相对危险相对危险 0.77P=0.002接受接受 PCI的中的中位时间位时间63.6 小时小时58.7 小时小时 vsP=0.4516.72.413.01.805101520普通肝素普通肝素(n=1,075)克赛克赛(n=1,103)死亡或非致命性心梗再发死亡或非致命性心梗再发大出血大出血 相对危险相对危险 0.75P=0.33在在2178例接受例接受PCI治疗的患者中进行的双盲试验结果显示：治疗的患者中进行的双盲试验结果显示：与普通肝素相比，克赛显著降低死亡
32、和非致命性心梗的与普通肝素相比，克赛显著降低死亡和非致命性心梗的风险达风险达23%，且不增加严重出血的风险，且不增加严重出血的风险 在在PCI-ExTRACT TIMI 25研究的研究的4,976例患者中，克赛的疗效显例患者中，克赛的疗效显著优于普通肝素，且安全性相似著优于普通肝素，且安全性相似 与普通肝素相比，克赛具有卓越疗效:-显著降低30天死亡或心梗再发风险达23%-克赛组需行PCI术的时间延迟，并且需要行PCI的患者明显少与普通肝素组-在所有患者亚组分析中，临床的预后结果都有明显改善 克赛的安全性特征与普通肝素相似：-在出血事件方面，两者没有明显差异-与普通肝素相比，克赛明显降低了卒中
33、发生的风险（0.9%vs 0.3%，P=0.006）ExTRACT-TIMI 25研究中研究中接受接受PCI治疗的患者亚组研究的结论治疗的患者亚组研究的结论需要接受需要接受PCI治疗的急性冠脉综合征治疗的急性冠脉综合征是克赛的一种重要的临床指征是克赛的一种重要的临床指征在患者进入心导管室过程中，使用克赛时无需交叉使用其它药物在PCI前及PCI过程中，克赛作为抗凝剂可以单独使用，且不需要额外的抗凝血酶抑制剂或更换药物当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外追加负荷量如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量克赛在导管室中，与普通肝素相比，克赛是一种更为有效
34、且更为实用的药物（根本不需要进行ACT*的监测）*ACT 活化凝血时间 ExTRACT-TIMI 25研究中研究中接受接受PCI治疗的患者亚组研究的结论治疗的患者亚组研究的结论STEEPLE 试验Safety and Efficacy of Intravenous Exoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention:An International Randomized Evaluation试验设计试验设计3528例拟行择期经股动脉例拟行择期经股动脉PCI 病人病人随机化分组（随机化分组（1：1：1）按是否将使用糖蛋白（按是否将使
35、用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂分层抑制剂分层IV.依诺肝素依诺肝素 0.5mg/kgIV.依诺肝素依诺肝素 0.75mg/kgIV.普通肝素普通肝素70-100IU 不使用不使用GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂（ACT（凝血活化时间）（凝血活化时间）300-350秒）秒）50-70IU 使用使用GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂（ACT 200-300秒）秒）N=1070人人N=1228人人N=1230人人主要终点主要终点 PCI术后术后48小时内、非小时内、非CABG（冠脉搭桥术）相关的严重及轻（冠脉搭桥术）相关的严重及轻度出血发生率度出血发生率次要终点次要终点 PCI 手术始末抗
36、凝血水平（手术始末抗凝血水平（Anti-X、ACT达标）达标）复合终点：术后复合终点：术后48小时内非小时内非CABG相关的出血、相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、天内死亡、非致命性心梗、接受急诊血管成形术的接受急诊血管成形术的发生率发生率复合终点：术后复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率天内死亡、非致命性心梗发生率复合终点：术后复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率成形术的发生率Luis Gruberg,European Society of Cardiology 2005 Congress主要终点主要终点非非CABG相关的出
37、血发生率相关的出血发生率严重出血轻度出血严重和轻度出血病人比例（）依诺肝素组（依诺肝素组（0.5mg/kg和和0.75mg/kg）严）严重出血的病人比例较普通肝素组下降重出血的病人比例较普通肝素组下降57Luis Gruberg,European Society of Cardiology 2005 Congress次要终点次要终点Anti-Xa达标，达标，ACT达标达标手术开始手术开始手术结束手术结束 手术开始手术结束手术开始手术结束依诺肝素组抗凝血水平达标的病人比例是普通肝素组的依诺肝素组抗凝血水平达标的病人比例是普通肝素组的4倍倍Luis Gruberg,European Society
38、 of Cardiology 2005 Congress次要终点次要终点术后术后30天内缺血性事件发生率天内缺血性事件发生率STEEPLE研究表明在择期研究表明在择期PCI治疗的病人中使用依诺治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件在择期在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件，尤其是重度的出血事件事件，尤其是重度的出血事件在择期在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝血效果和普通肝素相似治疗的病人中，依诺肝素的抗凝血效果和普通肝素相似在临床上，依
39、诺肝素比普通肝素使用更方便在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便 PCI开始前只需静脉使用一次开始前只需静脉使用一次 不论使用或不用不论使用或不用GP IIb/IIIa抑制剂的病人，无需调整剂量抑制剂的病人，无需调整剂量 无需监测抗凝指标无需监测抗凝指标在导管手术中使用普通肝素需监测在导管手术中使用普通肝素需监测ACT这一并不很可靠的指标，因此依诺肝这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择素是替代普通肝素的选择 在介入术中在介入术中LMWH是未来抗凝治疗的标准？是未来抗凝治疗的标准？20,000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者2/3：年龄大于60岁，ST，心肌标志物阳性
40、OASIS-5OASIS-5主要终点:疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血 安全性：严重出血 危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡）预期：首先检验非劣效性，然后检验其优效性结果死亡/心梗/难治性缺血/严重出血：第30天天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730风险比风险比 0.8395%CI 0.76-0.90p0.00001依诺肝素磺达肝癸钠死亡或心梗：6个月天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.060.080.100.120204060801001
41、20140160180风险比风险比 0.9195%CI 0.84-0.99p=0.036依诺肝素磺达肝癸钠6个月时的联合终点死亡、心梗、顽固性缺血或严重出血天数累计风险比累计风险比0.00.050.100.15020406080100120140160180依诺肝素磺达肝癸钠风险比风险比 0.8795%CI 0.81-0.93p0.00001OASIS-5 结 论1.与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2.出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。3.在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死
42、亡率显著降低磺达肝癸钠组的死亡率显著降低4.磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降5.在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致OASIS-6评价Fondaparinux钠盐与对照治疗对比以及葡萄糖胰岛素钾输注与对照对比在ST段抬高的急性心肌梗死患者中的疗效和安全性的国际随机研究12,000 STEMI 患者患者 1.8,妊娠妊娠,ICH12 mo.无普通肝素适应症无普通肝素适应症OASIS-6试验设计:随机,双盲,双模拟溶栓溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接直接 PCI 或无再灌注治疗或无再灌注治
43、疗(如来诊时间晚如来诊时间晚)分层分层有普通肝素适应症有普通肝素适应症随机随机随机随机磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg安慰剂安慰剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mgUFH主要疗效终点：30天死亡/MI天天Cumulative Hazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR 0.86 95%CI 0.77-0.96P=0.008试验结束时死亡/再梗(3-6个月)天Cumulative Hazard0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.1201836547290108126144162180
44、普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR 0.88 95%CI 0.79-0.99P=0.029直接PCI与非直接PCI（层II）试验结束时死亡/再梗事件数事件数(%)普通肝普通肝素素磺达磺达HR95%CIPInteractn死亡或再梗死亡或再梗无 1o PCI(n=2666)19.014.90.770.64-0.930.0081o PCI(n =3772)8.28.51.060.84-1.330.6140.037死亡死亡No 1o PCI15.111.90.790.64-0.970.0261o PCI5.96.11.040.79-1.360.7870.113再梗再梗No 1o PCI6.54.00.6
45、10.43-0.880.0091o PCI3.23.21.010.69-1.480.9510.061不同再灌注治疗180天严重出血 事事 件件 数数对照组对照组磺达肝磺达肝癸钠组癸钠组HR95%CIP无无1.8%1.6%0.840.47-1.500.55溶栓溶栓2.3%1.6%0.660.44-0.980.04直接直接PCI1.0%1.2%1.180.63-2.220.60OASIS 6结论:1.与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。2.严重出血有减少
46、的趋势。严重出血有减少的趋势。2.疗效从治疗第疗效从治疗第9天出现，一直持续到天出现，一直持续到180天。天。3.直接直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。4.在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显(30天天21%RRR)。5.死亡率明显降低死亡率明显降低.新的试验证据新的试验证据 对不稳定高危病人行PCI时，LMWH与UFH相比可以降低事件风险17-23%，出血危险不增加。对择期PCI患者，LMWH与UFH相比可以降低出血风险。对于溶栓病人，LMWH与UFH相比可以降低18%事件风险，略增加出血危险，净效应是增加的。谢谢！谢谢！
