1、胰腺癌药物治疗现状及进展胰腺癌药物治疗现状及进展演讲专家：演讲专家：概概 述述 胰腺癌的发病率在中国逐年升高胰腺癌的发病率在中国逐年升高;20052005年年 :3.6:3.6 例例/10/10万；万；预计预计20102010年：年：4.25 4.25 例例/10/10万；万；新发病例将达：新发病例将达：6 6万例；万例；诊断分期情况：诊断分期情况：转移性胰腺癌病人 83%转移性胰腺癌病人 83%Yang L,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(1):243-250.治疗现状治疗现状临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社 2007.综合治
2、疗是未来的趋势综合治疗是未来的趋势 手术手术 仍然是唯一根治手段仍然是唯一根治手段 辅助化疗的效果趋于肯定；辅助化疗的效果趋于肯定；晚期胰腺癌的化疗晚期胰腺癌的化疗健择健择-标准一线方案！标准一线方案！联合方案联合方案?靶向治疗靶向治疗?可手术切除胰腺癌的辅助治疗可手术切除胰腺癌的辅助治疗 手术是胰腺癌唯一可能根治的方法；手术是胰腺癌唯一可能根治的方法；术后复发较高预后不佳；术后复发较高预后不佳；术后辅助治疗的生存益处：术后辅助治疗的生存益处：由争议趋于肯定；由争议趋于肯定；以以5FU5FU为基础的辅助治疗为基础的辅助治疗IIIIII期试验比较期试验比较试验试验人数人数中位生存期中位生存期(月
3、月)P 值值观察组观察组辅助治疗组辅助治疗组观察组观察组 vs 辅助辅助放化疗放化疗(5-FU为基础的同期放化疗为基础的同期放化疗)GITSG4311200.035EORTC11412.617.10.099ESPAC-128917.915.90.05观察组观察组 vs 单纯化疗单纯化疗(5-FU/CF)证实获益证实获益EAPAC-128915.520.10.009结结论论相相反反注意：ESPAC-1：辅助化疗可改善生存，但和放疗同时进行的术后辅助化疗对生存无益，甚至不利新的药物应用证实了辅助化（放）疗获益新的药物应用证实了辅助化（放）疗获益 Neuhaus:Proc ASCO.2005(Abs
4、tract 4013)Neuhaus:Proc ASCO.2005(Abstract 4013)Regine:Proc ASCO.2006(Abstract 4007)Regine:Proc ASCO.2006(Abstract 4007)全身化疗可用于胰腺癌的术后辅助治疗，新药全身化疗可用于胰腺癌的术后辅助治疗，新药物的临床研究证实：物的临床研究证实：6 6个月的辅助化疗能显著获益个月的辅助化疗能显著获益；但是仍需要进一步的多中心、前瞻性、随机对但是仍需要进一步的多中心、前瞻性、随机对照的大型临床研究，以期得出权威性的结论。照的大型临床研究，以期得出权威性的结论。趋于肯定争论 显著延长生存时
5、间：提高生存3.55个月最佳支持治疗的中位生存时间：2.25月3.75月含健择化疗的中位生存时间：5.7月9月提高生活质量也是治疗的重要目的；化疗对生存期和改善生活质量的影响很小；晚期胰腺癌化疗的必要性晚期胰腺癌化疗的必要性Mallinson CN.Chemotherapy in pancreatic cancer:results of a controlled,prospective,randomised,multicentre trial 1980Andersen JR.A controlled trial of combination chemotherapy with 5-FU and
6、 BCNU in pancreatic cancer 1981(8)Frey C.Randomized study of 5-FU and CCNU in pancreatic cancer:report of the Veterans Administration Surgical Adjuvant Cancer Chemotherapy Study Group 1981(1)Palmer KR.Chemotherapy prolongs survival in inoperable pancreatic carcinoma 1994(6)Glimelius B.Chemotherapy i
7、mproves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer 1996(6)药物 有效率（%）5-FU 1628 MMC 2133 Streptozotocin 27 ADM 8 CCNU 16 IFO 322 EPI 024 DDP 21有效单药中有效单药中5FU5FU是最重要的突破是最重要的突破 5-FU5-FU单药与联合方案的单药与联合方案的期对照研究表明：期对照研究表明：前期的联合方案未能超越单药前期的联合方案未能超越单药5FU5FU方案方案研究者方案nRR（%）MST（m）Cullinan
8、（1985）5-FU50305.1FAM507.64.7FA44304.7Cullinan（1990）5-FU6474.5FAP59153.55-FU+CTX+MTX+VCR+MMC61214.5Rougier（1999）5-FU10301年OS 9%FP104121年OS17%（P=0.08）Maisey（2001）5-FU1068.35.15-FU+MMC10220 6.5Cullinan.JAMA 1985;253:2061-7.Cullinan.Cancer 65:2207-2212,1990.Rougier.Pro Am Soc Clin Oncol 18:A1050,1999.Ma
9、isey.Proc Am Soc Clin Oncol 20:A507,2001.健择 5-FU P值病例数 63 63PR 5.4%0%SD 39.3%19%CBR 24%5%0.0022MST 5.7 月 4.2月 0.0025TTP 2.1 月 0.9月 0.00131年生存率 18%2%0.0009 Burris,et al.J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.健择单药是新的突破，进一步提高了疗效：健择单药是新的突破，进一步提高了疗效：临床研究证实健择优于临床研究证实健择优于5-FU5-FU12Burris Ha 3rd,Moore MJ,Anderson J
10、,et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol,1997;15(6):2403-13随机随机IIIIII期临床研究设计期临床研究设计晚期晚期PCPC患者患者N=126N=126主要研究终点：主要研究终点：CBRCBR次要研究终点：次要研究终点：RRRR、TTPTTP、OSOS13健择组的1年生存率比5-FU组提高
11、9倍Burris Ha 3rd,Moore MJ,Anderson J,et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol,1997;15(6):2403-1350%40%30%20%10%0%46%46%31%31%24%24%6%6%2%2%n=30n=19n=14n=4n=9 n=26 months9 month
12、s12 months时间健择 n=63生存率5-FU n=6314临床受益反应(Clinical Benefit Response,CBR)定义为：至少下列一项指标好转(持续4周或以上)，并且无任一项指标恶化：镇痛药用量减少50%+疼痛强度减轻50%=体力状况改善20分 体重增加7%无体液潴留+每日记录，每周总结 每周评估，用KPS评分=每日评价，用MPAC卡每周总结 每周称体重临床受益反应临床受益反应胰腺癌的一项新的化疗评估标准胰腺癌的一项新的化疗评估标准15Burris Ha 3rd,Moore MJ,Anderson J,et al.Improvements in survival an
13、d clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol,1997;15(6):2403-1340%30%20%10%0%4.8%4.8%n=15n=3p=0.0022p=0.0022获得CBR的病人百分率病人数健择 n=635-FU n=63临床受益反应的意义临床受益反应的意义 减轻病人的疼痛；减轻病人的疼痛；提高病人的生活质量；提高病人的生活质量；增强病人战胜疾病的信心；增强病人战胜疾
14、病的信心；各种健择和各种健择和5-FU5-FU联合方案的临床研究迅速增加联合方案的临床研究迅速增加 5-FU5-FU的用法差异大（的用法差异大（BolusBolus给药，标准剂量持续给药，标准剂量持续输注，高剂量输注，高剂量24-4824-48小时持续输注），难以评价小时持续输注），难以评价结果结果 总的总的RRRR为为3.7-25%3.7-25%，中位生存期，中位生存期4.4-10.34.4-10.3月月健择联合健择联合5-FU5-FU是否优于健择单药？是否优于健择单药？2 2个随机研究：个随机研究：期研究中期研究中RRRR没有差异没有差异 期研究中期研究中MST MST 分别为分别为6.7
15、6.7比比5.45.4月（月（P=0.11P=0.11），），联合组仅有改善生存期的倾向联合组仅有改善生存期的倾向 不支持健择联合不支持健择联合5-FU5-FU，无论给药方式如何，无论给药方式如何 Di Costanzo.Ann Oncol 11:61,2000(suppl 4)(abstr278)Berlin.J Clin Oncol.2002;20(15):3270-5.顺铂顺铂v顺铂单药有效率21%v多项研究显示，与吉西他滨联合RR 9%31%，MST 5.6月9.6月v部分研究显示健择联合DDP能够改善RR，但与健择单药的CBR和生存期相似vDDP的加入增加了骨髓抑制和胃肠 道毒性健择
16、联合顺铂健择联合顺铂方案方案GEM+DDP vs GEM 期临床GEM+DDP组GEM组P值MST 7.5月6.0月0.15PFS 5.3月3.1月0.053CBR60.2%40.2%0.01Heinemann:J Clin Oncol,2006,24(24)进一步分层分析进一步分层分析 Boeck等对Heinemann研究资料进一步分层分析，发现KPS评分是影响中位总生存期的一个重要因素。KPS评分较好的患者更有可能从接受GP方案化疗中获益，而KPS评分较差的患者则无法取得。中位总生存期统计G+PGEMPKPS90100322天206天0.051KPS7080143天147天0.64Boec
17、k S:Proc Am Soc Clin Oncol，2005（Abstract 4105）没有显著性差异GEMOXGEMOX与健择单药的比较与健择单药的比较 (III(III期研究期研究)转移性胰腺癌患者JCO 2005.N=313GEMOX健择单药健择单药PRR26.8%17.3%0.04DCR38.2%26.9%0.03PFS(月月)5.83.70.04MST(月月)9.07.00.13GEMOXGEMOX未能超越健择单药的疗效未能超越健择单药的疗效JCO 2005.局部晚期或转移性胰腺癌患者GERCOR/GISCAD Intergroup 中位生存期(月)P=0.13;HR=1.209
18、5%CI:0.95-1.54 P=0.17;HR=1.2195%CI:0.91-1.63 P=NS 结论：相比健择单药，GEMOX未能显著延长总生存期健择联合铂类健择联合铂类方案方案生存没有获益生存没有获益 Louvet将GERCOR/GISCAD的期临床研究和德国的一项期研究（GEM+铂类vs GEM）的结果进行了汇总分析。GEM+铂类药物（PDD/L-OHP）GEMPHRn252251中位PFS5.5月3.5月 0.003 1.34PS=00.013 1.56中位MST8.3月6.7月 0.031 1.23PS=00.063 1.38Louvet C，Proc Am Soclin Onco
19、l，2006（Abstract 4003）没有显著性差异伊立替康联合健择未能超越健择单药伊立替康联合健择未能超越健择单药转移性胰腺癌患者ASCO 2005.N=180健择伊立替康健择伊立替康健择单药健择单药RR16.1%4.4%TTP(月月)3.53.0局部晚期局部晚期TTP(月月)7.73.9MST(月月)6.36.626胰腺癌荟萃分析胰腺癌荟萃分析(2003&2008)(2003&2008)27主要研究终点：中位生存期主要研究终点：中位生存期 M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,et al.Survival benefit of chemotherapy trea
20、tment in advanced pancreatic cancer:A meta-analysis.Proceeding of the ASCO 2003;1155a胰腺癌胰腺癌20032003年荟萃分析年荟萃分析-研究设计研究设计晚期胰腺癌Meta分析10项临床试验（2112例患者）5-FU5-FU健择单药基于健择的联合方案基于健择的联合方案新药新药28健择健择 单药治疗晚期胰腺癌 生存期明显优于传统药物和新药，未被基于健择的联合方案所超越 健择健择 是目前治疗晚期胰腺癌的标准药物注：对照组用于危险比的计算 M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,et al.Sur
21、vival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer:A meta-analysis.Proceeding of the ASCO 2003;1155a胰腺癌胰腺癌20032003年荟萃分析年荟萃分析-研究结果研究结果29Yang Q et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌胰腺癌20082008年荟萃分析年荟萃分析-研究设计研究设计 入组入组18项研究3881例晚期胰腺癌病例 主要研究终点主要研究终点6个月/12个月总生存率方案方案含健择联合组含健择
22、联合组对照组对照组第一组第一组健择健择+顺铂顺铂健择单药健择单药第二组第二组健择健择+氟尿嘧啶氟尿嘧啶第三组第三组健择健择+伊立替康伊立替康第四组第四组健择健择+奥沙利铂奥沙利铂第五组第五组健择健择+卡培他滨卡培他滨30方案方案含健择联合组含健择联合组对照组对照组6 6个月个月OSOS风险改变风险改变*P P1212个月个月OSOS风险改变风险改变*P P第一组健择+顺铂健择单药健择单药5%0.247%0.37第二组健择+氟尿嘧啶2%0.464%0.19第三组健择+伊立替康-1%0.880%0.97第四组健择+奥沙利铂11%0.00075%0.06第五组健择+卡培他滨7%0.035%0.08Y
23、ang Q et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌胰腺癌20082008年荟萃分析年荟萃分析-研究结果研究结果风险改变（Risk Diference）：为两组间生存率的差值Meta分析结论：联合方案较健择单药是否能给晚期胰腺癌患者带来生存的获益，还需要进一步的临床研究的确认。健择单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案，卓越疗效未被超越。健择单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案，卓越疗效未被超越。31胰腺癌的胰腺癌的IIIIII期临床研究期临床研究32作者III期临床试验病人数IV期病人(%)PFS(TTP)MSTORR(%)
24、1-yr(%)1Kindler 健择/贝伐单抗302854.85.713.1NA健择/安慰剂300844.3611.32Philip健择/西妥昔单抗735NR3.56.512NA健择36143Moore健择/厄罗替尼285NR 3.75*6.24*8.6*23*健择2843.555.918174Herrmann健择/卡培他滨160804.38.41532健择159793.97.212306Stathopoulos健择/伊立替康7178(2.8)6.41524.3健择7486(2.9)6.51021.87Heinemann健择/顺铂98805.37.510.225.3健择97793.16.58.
25、224.78Oettle健择/力比泰283903.96.2 14.8*NA健择282913.36.37.19Reni健择/顺铂/表阿霉素/5-Fu5271 5.4*NA38.538.50%健择47703.38.521.30%10Louvet健择/奥沙利铂15768 5.8*9 26.8*34.7健择156703.77.116.327.811Rocha-Lima健择/伊立替康180823.56.3 16.1*21健择180813.06.64.42212Berlin健择/5-Fu160892.26.76.9NA健择16290 3.4*5.45.6自从自从健择健择进入临床应用以来，已成为晚期胰腺癌的
26、进入临床应用以来，已成为晚期胰腺癌的标准化疗药物标准化疗药物，并成为检验，并成为检验所有新治疗药物的所有新治疗药物的参照标准参照标准。胰腺癌胰腺癌IIIIII期临床研究期临床研究33健择单药治疗恶性肿瘤的耐受性，数据来自22个临床研究发生率1%WHO3度/4度的不良事件 健择剂量800-1250mg/m2，30分钟静脉滴注健择健择 单药单药治疗胰腺癌副反应小，耐受性好Eli Lilly and Company.Gemzar(r)(Gemcitabine HCL)for injection prescribing information(online).Available from URL:ht
27、tp:/ Accessed 2005 Sep 19.健择健择 -局部晚期或转移性胰腺癌一线用药局部晚期或转移性胰腺癌一线用药晚期胰腺癌一线化疗的发展晚期胰腺癌一线化疗的发展Saif MW.JOP.J Pancreas(Online)2008;9(4):391-397.年份年份重要事件重要事件1996研究了很多药物，但缺乏有效方案研究了很多药物，但缺乏有效方案1996FDA批准健择的适应症批准健择的适应症1996-2005没有任何两药联合明显好于健择单药没有任何两药联合明显好于健择单药1999SFDA批准健择用于晚期胰腺癌批准健择用于晚期胰腺癌2005除联合厄洛替尼外，健择联合卡培他滨或除联合厄
28、洛替尼外，健择联合卡培他滨或GEMOX疗效未能超越健择单药疗效未能超越健择单药2006健择联合贝伐单抗没有显著优势健择联合贝伐单抗没有显著优势2007健择联合西妥昔单抗没有显著优势健择联合西妥昔单抗没有显著优势一般状况良好的患者一般状况良好的患者（90-100）可以考虑使用含健择铂类或可以考虑使用含健择铂类或5FU类联合方案；类联合方案；健择单药健择单药 vs vs 健择联合健择联合体力状况决定体力状况决定KPS评分较差患者（评分较差患者（70-80%），健择单药是最佳选择；），健择单药是最佳选择；晚期胰腺癌药物治疗小结晚期胰腺癌药物治疗小结 以健择为主的化疗能显著延长生存时间；以健择为主的化
29、疗能显著延长生存时间；健择为主的化疗方案对改善生活质量有益，是标准的一健择为主的化疗方案对改善生活质量有益，是标准的一线选择。线选择。健择为主的联合方案对健择为主的联合方案对KPSKPS9090分者有益，否则选择单药，分者有益，否则选择单药，或参加临床试验或参加临床试验 靶向药物在胰腺癌中的应用尚需继续探索。靶向药物在胰腺癌中的应用尚需继续探索。总总 结结1.1.胰腺癌发病率增加胰腺癌发病率增加,但预后仍很差但预后仍很差2.2.综合治疗是今后的发展趋势综合治疗是今后的发展趋势3.3.术后辅助化疗或联合放化疗有助于改善胰腺癌预后术后辅助化疗或联合放化疗有助于改善胰腺癌预后 4.4.KPSKPS评分较差患者（评分较差患者（70-80%70-80%），健择单药是标准治疗），健择单药是标准治疗,而而KPSKPS状况好者可以使用健择为基础的联合化疗；状况好者可以使用健择为基础的联合化疗；5.5.晚期胰腺癌患者使用健择化疗应足剂量足疗程；晚期胰腺癌患者使用健择化疗应足剂量足疗程；
