1、Yongjun Wang.他汀在卒中二级预防中他汀在卒中二级预防中 -地位和作用地位和作用 Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University中国卒中再发率高，二级预防有待改进中国卒中再发率高，二级预防有待改进中国城市急诊卒中登记研究（中国城市急诊卒中登记研究（n=1091n=1091）与加拿大卒中登记的比较与加拿大卒中登记的比较 房颤房颤 高血压高血压 心肌梗死心肌梗死 糖尿病糖尿病 高脂血症高脂血症 卒中史卒中史/TIA/TIA史史
2、吸烟吸烟地区地区中国中国加拿大加拿大构成比（）构成比（）高高 危危 因因 素素0.010.020.030.040.050.060.070.08.813.058.556.013.016.322.017.929.041.520.016.921.0中国卒中事件急诊登记数据库（CARDs China）结果 Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University以时间计算以时间计算每12秒有一个中国人发生卒中每21秒有一个中国人死于卒中Beijing
3、Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University复发造成的残疾和死亡是倍增的复发造成的残疾和死亡是倍增的脑卒中发作脑卒中复发脑卒中复发Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityAdapted with permission from Amarenco P et al.Stroke.2004
4、;35:2902-2909.ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALL TRIALSOVERALL(95%confidence interval)0.79(0.73-0.85)Odds Ratios(95%CI)Trials0.20.40.60.81.01.21.4他汀更好他汀更好对照更好对照更好在在26个试验中，他汀治疗使卒中降低个试验中，他汀治疗使卒中降低21%(P.0001)Beijing Stroke Care Center,BSCCDepart
5、ment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University试验试验N有卒中有卒中/TIA病史病史(n)有卒中有卒中/TIA病史病史(%)TNTTNT10,00110,0015185185.25.2IDEALIDEAL8,8888,8887297298.28.2*ASCOT-LLAASCOT-LLA10,30510,3051,0011,0019.79.7PPPPPP19,76819,7685535532.82.8HPSHPS20,53620,5363280328015.715.7有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPI
6、D和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.;IDEAL:Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:Sever PS et al.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:Byington RP et al.Circulation.2001;103:387-392;HPS:Hert Protection Study Collaborative Group.Lan
7、cet.2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者中有脑卒中史者极少既往他汀研究入选患者中有脑卒中史者极少Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityHeart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.*P.05.*SimvastatinPlacebo10.44.83.210.3024681012Prior cerebrovascular
8、diseasen=3280No prior cerebrovascular diseasen=17,256Incidence of stroke(%)N events=169N events=275N events=170N events=415HPS二级预防二级预防未显示辛伐他汀未显示辛伐他汀40mg/日能够日能够预防再发卒中预防再发卒中HPS一级预防一级预防:辛伐他汀辛伐他汀40mg可以可以使使LDL-C降降低低48%,显著降低显著降低首发卒中减少首发卒中减少25%,老年人群达老年人群达29%Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of Neur
9、ologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University2006年医学界的十大要事之一：年医学界的十大要事之一：首次证实他汀在卒中二级预防中的作用首次证实他汀在卒中二级预防中的作用The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/天天安慰剂安慰
10、剂540个主要终点事件个主要终点事件平均随访5年入选患者入选患者 全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA 无CHD史 LDL-C100mg/dl并190mg/dlSPARCL：研究设计研究设计4732名患者双盲阶段主要终点致死或非致死脑卒中TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Med
11、ical University安慰剂129mg/dl阿托伐他汀73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38%14012060200百平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间随访期间LDL-C变化变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线基线LDL-C：133mg/dl1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartm
12、ent of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中1612840致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.Beijing Stroke C
13、are Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University次要终点：卒中或次要终点：卒中或TIA23随机分组后时间（年）0123456252015105卒中或TIA(%)0*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P2.1mmol/L（80mg/dl）极高危极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高
14、危高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极极高高危危(I)极极高高危危(II)高危高危2.6mmol/L（100mg/dl）或或降低幅度降低幅度30-40%40%Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University基于基于SPARCL 研究证据，研究证据，AHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群新指南进一步扩大了他汀强化干预人群2006卒中二级预防指南卒中二级预防指南2008年更新指南年更新指南伴高胆固醇的卒中
15、伴高胆固醇的卒中/TIA者，如共病者，如共病CHD或为动脉粥样硬化病因者，他或为动脉粥样硬化病因者，他汀降汀降LDL-C的目标值为的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。基于基于SPARCL研究的证据，对于动脉研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中粥样硬化性卒中/TIA而而无冠心病者，无冠心病者，推荐强化降脂治疗，推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心以降低卒中和心血管事件风险。血管事件风险。Adams RJ,et al.Stroke.2008;39.Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartme
16、nt of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University缺血性卒中缺血性卒中20%大动脉粥样硬化大动脉粥样硬化颅外段颅外段 12%颅内段颅内段 8%20-25%20-25%心脏病心脏病AFAF瓣膜病瓣膜病20-25%小血管病小血管病穿支动脉闭塞穿支动脉闭塞5%其他其他夹层夹层,血管炎血管炎高凝高凝,偏头痛偏头痛25-30%隐源性隐源性血流动力学梗死血流动力学梗死动脉动脉-动脉栓塞动脉栓塞局部血栓形成局部血栓形成心源性栓塞心源性栓塞腔隙梗死腔隙梗死白质稀疏白质稀疏不同机制不同机制不同形态不同形态Beijing Stroke
17、 Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityGoldstein et al.Neurology.2007SPARCL卒中亚型分析阿托伐他汀一致性降低卒中亚型分析阿托伐他汀一致性降低 各缺血性卒中亚型的再发卒中风险各缺血性卒中亚型的再发卒中风险所有卒中所有卒中/TIA/TIA患者患者大血管组大血管组TIATIA组组小血管组小血管组不明原因不明原因1630292523出血性组出血性组HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.
18、85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)HR:3.24(1.01-10.4)各亚型（非心源性）缺血性卒各亚型（非心源性）缺血性卒中患者的再发卒中风险的变化中患者的再发卒中风险的变化Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University多因素回归分析模型：多因素回归分析模型：基线特征及血压变化与出血性卒中风险基线特征及血压变化与出血性卒中风险出血性卒中风险出血性卒中风险OROR（95%CI95%CI）P P阿托伐他汀治疗阿
19、托伐他汀治疗1.69(1.10,2.60)1.69(1.10,2.60)0.020.02出血性作为入选事件出血性作为入选事件5.81(2.91,11.60)5.81(2.91,11.60)0.0010.001男性男性1.77(1.11,2.81)1.77(1.11,2.81)0.020.02年龄（年龄（1010年递增）年递增）1.37(1.12,1.69)1.37(1.12,1.69)0.0030.003血压血压前期高血压前期高血压1 1期高血压期高血压2 2期高血压期高血压3.18(0.76,13.34)3.18(0.76,13.34)3.49(0.83,14.61)3.49(0.83,14
20、.61)6.19(1.47,26.11)6.19(1.47,26.11)0.010.010.110.110.090.090.010.01治疗 X 入选事件相互作用，P=0.20治疗 X 高血压相互作用，P=0.25前期高血压：SBP 120-139 或 DBP 80-891期高血压：SBP 140-159 或 DBP 90-992期高血压：SBP 160 或 DBP 100Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University稳定稳定/逆转斑
21、块逆转斑块 巨噬细胞 平滑肌细胞 免疫反应 脂质核心 氧化LDL 改善内皮细胞功能 减少血流应激 减少血小板聚集 抗栓 增强纤溶降低降低LDL-C获益35-80%降压 减少心梗 减少左室附壁血栓他汀他汀他汀类药物预防卒中的机制他汀类药物预防卒中的机制Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University他汀降他汀降LDL-C幅度比较幅度比较164项他汀研究荟萃分析：项他汀研究荟萃分析：5mg5mg10mg10mg20mg20mg40mg40m
22、g80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀31%31%37%37%43%43%49%49%55%55%辛伐他汀辛伐他汀23%23%27%27%32%32%37%37%42%42%氟伐他汀氟伐他汀10%10%15%15%21%21%27%27%33%33%洛伐他汀洛伐他汀21%21%29%29%37%37%45%45%普伐他汀普伐他汀15%15%20%20%24%24%29%29%33%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%38%43%43%48%48%53%53%Law MR,et al.BMJ.2003;326:1-7Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment
23、of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5mg5mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg辛伐他辛伐他汀汀40mg40mg洛伐他汀洛伐他汀40mg40mg普伐他汀普伐他汀80mg80mg氟伐他汀氟伐他汀80mg80mg相同临床获益相同临床获益LDL-C降低幅度相同临床获益相同降低幅度相同临床获益相同Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical Unive
24、rsityATROCAP：立普妥立普妥减少斑块表面溃疡，稳定斑块减少斑块表面溃疡，稳定斑块“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制.”各参数降低百分比各参数降低百分比(%)Cortellaro M,et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityARBITER降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究研究设
25、计：单中心、随机、开放性、平行组研究与普伐他汀的“头对头”研究l 符合符合NCEP ATP NCEP ATP 降脂治疗标准降脂治疗标准l 年龄年龄1818岁岁l 排除标准：排除标准：目前正在接受降脂药物治疗目前正在接受降脂药物治疗 已知对他汀类药物不耐受已知对他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥脱术病史颈动脉内膜剥脱术病史立普妥立普妥80mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日随访随访12个月个月161名名患者患者主要终点：主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值平均变化值Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-20
26、60Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityARBITER立普妥立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块日强化降脂逆转颈动脉斑块Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060-0.034-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的平均变化的平均变化(mm)0.025p0.03立普妥立普妥普伐他汀普伐他汀Beijing Stroke Care Ce
27、nter,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University-100102030405060立普妥立普妥代谢产物代谢产物抑制氧化生成抑制氧化生成(%)立普妥立普妥原体原体与与对照组相比对照组相比P0.01辛伐他汀辛伐他汀他汀的抗氧化作用他汀的抗氧化作用Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀000Beijing Stroke Care Ce
28、nter,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University-37-50-10-20-30-40-50-15CRP平均变化平均变化(%)阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀他汀的抗炎作用他汀的抗炎作用Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀-17Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeij
29、ing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究化进程影响的研究研究设计：随机、双盲、平行组研究研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的与辛伐他汀的“头对头头对头”研究研究随访随访2年年0周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀40mg/日日4周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀80mg/日日0周：辛伐他汀周：辛伐他汀20mg/日日4周：辛伐他汀周：辛伐他汀40mg/日日l杂合子型高胆固醇血症患者杂合子型高胆固醇血症患者l颈动脉内膜中膜厚度平均值至颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达
30、到少达到0.7mm或球部达或球部达0.9mm325名名患者患者Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.主要终点：主要终点：2年后内膜中膜厚度年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值的平均变化值Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityASAPASAP立普妥与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究立普妥与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究随访随访2年年325名患者名患者0周时周时:立普妥立普妥
31、40 mg/日日4周时周时:立普妥立普妥 80 mg/日日主要终点：主要终点：nIMT的改变的改变双盲期双盲期0周时周时4周时周时研究设计研究设计Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityASAP：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块日强化降脂逆转颈动脉斑块-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化的变化(mm)阿托伐他汀辛伐他汀0.036Smilde TJ
32、,et al.Lancet.2001;357:577-581.与基线相比显著进展与基线相比显著进展P=0.0005与基线相比显著逆转与基线相比显著逆转P=0.0017 P=0.0001Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University研究设计：随机、双盲、平行组研究研究设计：随机、双盲、平行组研究随访随访2年年辛伐他汀辛伐他汀80mg/日日+依折麦布依折麦布10mg/日日辛伐他汀辛伐他汀80mg/日日+安慰剂安慰剂Kastelein JJ
33、P,et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43.主要终点：主要终点：2年后内膜中膜厚度年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值的平均变化值家族性高胆固醇血症患者家族性高胆固醇血症患者（n=720）Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University强效降低强效降低LDL-C，主要终点，主要终点无无额外获益额外获益John J.P.Kastelein et al.N Engl J Med 2008;358:1431-
34、430.800.750.700.650.600.0006121824月月颈动脉颈动脉IMT平均改变平均改变(mm)辛伐他汀辛伐他汀/依折麦布依折麦布辛伐他汀辛伐他汀l LDL-C降低幅度：降低幅度：依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀 vs.辛伐他汀辛伐他汀 58%vs.41%，P0.010.0111 mm vs.0.0058 mm，P=0.29无显著性差异无显著性差异Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University “在家族性高胆固醇血
35、症患者中，依折麦布在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布/辛辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可以更大幅度降低以更大幅度降低LDL-CLDL-C和和CRPCRP，但两组间，但两组间IMTIMT的改变无的改变无显著性差异。显著性差异。”结论结论John J.P.Kastelein et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical Unive
36、rsityASAP 与与 ENHANCE 比较比较:杂合子型家族性高胆固醇血症患者的颈动脉中膜厚度杂合子型家族性高胆固醇血症患者的颈动脉中膜厚度0120.090.070.050.030.010.010.030.050.070.09时间时间(年年)IMT的改变的改变(mm)辛伐他汀辛伐他汀 40 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mgSmilde et al.Lancet 2001;357:577581310150(-52%)322186(-42%)辛伐他汀辛伐他汀 80mg (193-39%）辛伐辛伐+依折依折 80mg/10mg(141-56%)319318P50%斑块仍在进展斑块仍在进展。6
37、0%LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限LDL-C变化%Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University研究结果的提示研究结果的提示临床试验中，即使临床试验中，即使LDL-CLDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有降低幅度
38、相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。显著差异。不能根据不能根据LDL-CLDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式降幅，简单推断他汀的疗效等式 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5mg5mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg辛伐他汀辛伐他汀40mg40mg洛伐他汀洛伐他汀40mg40mg普伐他汀普伐他汀80mg80mg氟伐他汀氟伐他汀80mg80mg相同临床获益相同临床获益非降脂机制可能不同非降脂机制可能不同(大同小异大同小异?)?)LDL-CLDL-C下降程度只是他汀作用程度大小的标志下降程度只是他汀作用程度大小的标志Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment o
39、f NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University虽然所有他汀都享有共同的结构特征和药理虽然所有他汀都享有共同的结构特征和药理效应，但不同他汀之间在效应，但不同他汀之间在LDL-C降低、终点降低、终点减少、多效性及毒性方面存在重要差异，因减少、多效性及毒性方面存在重要差异，因此认为所有他汀可以相互替代的观点是不正此认为所有他汀可以相互替代的观点是不正确的。确的。总结总结:Beijing Stroke Care Center,BSCCDepartment of NeurologyBeijing Tiantan HospitalCapital Medical University降低降低血脂血脂抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化稳定稳定斑快斑快预防缺血性卒中预防缺血性卒中TIA 他汀的地位他汀的地位
