1、套细胞淋巴瘤进展套细胞淋巴瘤进展MCL简述套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小B淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽（起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞），故称为套细胞淋巴瘤。以t（11；14）（q13；q32）和cyclin D1过度表达为特征，占NHL的5%10%，具有独特的生物学特征，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的最差特征。常见于老年人，以男性居多（男女发病比例为 2 6 1），中位年龄（50）6063岁。修正的欧美淋巴瘤分类(REAL)和 WHO 将 MCL 定为“高度侵袭性”，早期病情进展较慢，中晚期进展较快，多有广
2、泛淋巴结累及，结外病变常见，肝、脾、外周血及骨髓多有浸润，常伴多发性胃肠道累及和神经系统浸润，80%90%的患者确诊时为Ann Arbor 期。80%患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。2套细胞淋巴瘤进展MCL简述中位生存时间为 3 5年，伴有骨髓侵犯者预后不佳MCL的分子遗传学特点：存在 t（11；14）（q13，q32）染色体易位，该易位导致 14 号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子易位到 11 号染色体的 bcl-1 基因（CCND1）的毗邻，导致 Bcl-1 蛋白的过度表达。3套细胞淋巴瘤进展MCL 诊断和预后诊断和预后MCL 诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外周血免疫
3、表型。大多数肿瘤细胞有典型的形态改变小到中等体积的淋巴细胞，细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显。MCL四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型。典型的免疫表型 CD20+,CD5+，98%MCL 中细胞周期蛋白 D1 阳性表达，而 CD10、Bcl6 通常为阴性，大多数 MCL 患者中还可见染色体易位 t(11;14)，导致 Cyclin D1 过度表达。伴细胞周期蛋白 D1 阴性表达的 MCL 罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白 D2 或 D3。4套细胞淋巴瘤进展5套细胞淋巴瘤进展MCL 诊断诊断MCL 分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶(LDH
4、)、骨髓象瘤细胞比例、骨髓细胞与外周血细胞流式细胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的 FDG-PET 或 CT 表现。PET-CT 所见受累部位标准吸收值(SUVs)通常较低或中等。如果出现临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段。脑脊液一般不监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高 Ki-67 表达。根据以上标准分期后，大多数患者处于晚期(III 期或 IV 期)。6套细胞淋巴瘤进展MCL 预后危险分层预后危险分层最新的套细胞淋巴瘤预后指数(MIPI)，年龄、ECOG评分、LDH、初诊时白细胞计数(表一)，这些独立的预后因素可影响总生存期。其计算公式MIPIb=0.0353
5、5年龄（岁）-0.6978ECOG(1)-1.367log(LDH/ULN)-0.9393log(WBC)-0.02142Ki-67(%)。MIPI 将这些因素作为连续的参数，每个危险因素划分为 0-3 分，最高 11 分。低危组低危组 0-3 分分，中位总生存期(OS)不超过 5 年。中危组中危组 4-5 分分，中位 OS 为 51 个月。高高危组危组 6-11 分分，中位 OS 为 29 个月。该分组方式已被其它实验组验证。但对于 Ki-67 增殖指数的对预后的影响还存在着一些争议。7套细胞淋巴瘤进展MCL 病理类型与预后病理类型与预后MCL 预后与病理类型相关。MCL 有弥漫型、结节型及
6、套区型 3 种病理学亚型,其中前两种对治疗反应差,生存期短,套区型属于低度恶性淋巴瘤。另外,根据细胞形态特点将 MCL 分成 2 种亚型:经典型和母细胞型,母细胞亚型进展快,很难获得长期缓解,大多生存期短,而经典型预后相对较好。MCL 的一些临床因素如 2-微球蛋白(2-MG)、单核细胞计数也是其不良预后因素。2-MG 主要用于 MCL 移植患者的预后评估。2-MG 3 mg/L 者中位 OS 期只有 44 个月。另外,单核细胞计数 0.5109/L 者,5 年 OS 率只有 29%。9套细胞淋巴瘤进展MCL治疗10套细胞淋巴瘤进展11套细胞淋巴瘤进展12套细胞淋巴瘤进展MCL的推荐方案诱导治
7、疗高强度治疗高强度治疗CALGB方案(治疗1,2,2.5：利妥昔单抗+甲氨喋呤联合强化CHOP环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松；治疗3：依托泊苷，阿糖胞苷，利妥昔单抗；治疗4：卡莫司汀，依托泊苷，环磷酰胺/自体造血干细胞解救；治疗5：利妥昔单抗维持治疗)(若采用治疗3前骨髓活检15%MCL，给予治疗2.5。)HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗NORDIC方案(强化剂量诱导免疫化疗，利妥昔单抗+环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松maxi-CHOP)与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替交替RCHOP/RDHAP(利妥昔单抗、环磷酰胺、
8、阿霉素、长春新碱、强的松）/（利妥昔单抗、地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)序贯RCHOP/RICE 非高强度治疗非高强度治疗苯达莫司汀+利妥昔单抗VR-CAP(bortezomib,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,and prednisone)CHOP+利妥昔单抗克拉曲滨+利妥昔单抗(category 2B)65岁采用改良的利妥昔单抗-HyperCVAD加利妥昔单抗维持治疗13套细胞淋巴瘤进展MCL的推荐方案First-line Consolidation Candidate for HDT/ASCR 大剂量化疗联合自体干细胞解救R维持First-lin
9、e Consolidation Not a Candidate for HDT/ASCR Rituximab maintenance(category 1 following RCHOP)二线治疗方案二线治疗方案苯达莫司汀利妥昔单抗硼替佐米利妥昔单抗克拉曲滨+利妥昔单抗FC（氟达拉滨、环磷酰胺）利妥昔单抗FCMR（氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗）FMR（氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗）Ibrutinib来那度胺利妥昔单抗PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）PEPC（泼尼松、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺）利妥昔单抗见DLBCL 的二线治疗（BCEL-C第1/3页）不考虑可移植性二线
10、巩固方案二线巩固方案异基因干细胞移植（非清髓性或清髓性）14套细胞淋巴瘤进展15套细胞淋巴瘤进展16套细胞淋巴瘤进展MCL的分层治疗（无症状）无症状的 MIPI 分期低危或老年 MCL 患者初始治疗方案选择：无症状、MIPI 分期低危组及老年 MCL 患者考虑采取观察等待策略。威尔康奈尔医学中心纳入 97 名 MCL 患者，其中 31 名(32%)患者初诊时采取观察策略。观察等待组中 46%MIPI 分期低危患者相比于初始接受治疗中 32%MIPI 分期低危患者，观察等待组的中位观察时间为 12 个月(范围 4-128 个月)。当观察等待组患者需要治疗时，主要接受环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强
11、的松(CHOP)联合化疗，约占 55%。接受单药利妥昔单抗治疗占 13%。另外，有 5 名患者在本文公布前，未接受过任何治疗。当无症状的老年 MCL 出现临床症状需要接受治疗时，一线治疗方案包括CHOPR、BR、VR-CAP（III期临床试验），或接受其他临床试验。17套细胞淋巴瘤进展MCL的分层治疗（有症状）有症状的年轻 MCL 患者初始治疗方案推荐：诱导化疗考虑接受包括 R-HyperCVAD 与高剂量阿糖胞苷(+/-甲氨蝶呤)交替应用或是改良方案，CR1 中符合移植标准的接受 ASCT。对于不适于接受 R-HyperCVAD 的患者，改用大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤，可能的选择方案包括 R-
12、CHOP、R-CHOP 与 RDHAP 交替、BR。情况允许，达 CR1 后年轻患者同样应优先考虑移植。18套细胞淋巴瘤进展MCL分层治疗（复发/难治）复发 MCL 首选布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂ibrutinib，早期未接受过苯达莫司汀患者也可选择BR或R-BAC（BR 联合阿糖胞苷）。其它方案包括含有硼替佐米（BVR）或硼替佐米治疗失败的来那度胺方案（R+R），或临床试验药物的方案（II期临床的mTOR 抑制剂替西罗莫司、III 期大剂量替西罗莫司、其它TOR抑制剂如依维莫司）。如果患者有较长的缓解间期且符合移植标准，可给予自体移植或低强度预处理后异基因造血干细胞移植。对于 MCL
13、复发者，大剂量化疗加 ASCT 与一线方案相比疗效上并没有显示出优越性。符合移植标准的复发 MCL 患者均有较长的缓解间期及挽救性方案有效，CR2 患者可考虑接受 ASCT。异基因造血干细胞移植认为是晚期 MCL 患者唯一潜在的治疗方法。复发患者很少接受异基因移植，其短期内发生GvHD和感染性并发症的风险高，但与自体移植相比，可明显改善长期预后。19套细胞淋巴瘤进展MCL药物治疗进展组蛋白去乙酰化酶（组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂）抑制剂组蛋白末端的氨基酸残基通过翻译后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰作用，增加转录因子与基因启动子的结合，相反，去乙酰化、脱甲基化、去磷酸化作用则阻碍二者的结合
14、，HDAC 控制赖氨酸残基的去除而降低组蛋白基因启动子的乙酰化水平，使染色质结构紧密，阻碍转录因子与 DNA 的结合，进而抑制转录。HDAC 在恶性细胞中高表达导致组蛋白低乙酰化作用，因此，抑制 HDAC 能使细胞周期阻滞，从而诱导细胞凋亡。此外，HDAC 抑制剂（HDACI）通过阻断 MCL 细胞 P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP 信号途径，抑制 Cyclin D1 的翻译，从而诱导 MCL 细胞生长阻滞和凋亡。伏立诺他（Vorinostat）是一种口服的 HDAC 抑制剂，能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基，从而使组蛋白与 DNA 紧密结合，阻止 DNA 的转录。期临床研究纳入52
15、 例患者(39 例滤泡淋巴瘤，4 例 MCL，9 例 B 细胞淋巴瘤)服用 Vorinostat 直至疾病进展或不能耐受不良反应停药，39 例滤泡淋巴瘤患者 ORR为49%，中位PFS 为 20 个月，MCL 患者未能评估。一项来自日本的期临床试验，采用 Vorinostat治疗复发性 NHL，2 例 MCL 患者中，1 例达到 CR。Kirschbaum等进行的期临床试验采用伏立诺他治疗复发难治性 NHL，其中 MCL 9 例，结果无患者达到可测量的反应，中位 PFS 为 5.9 个月，仅 1 例患者维持疾病稳定达 26 个月。可见，伏立诺他单药用于复发难治性 MCL 疗效还不肯定。近期一项
16、来自多伦多玛嘉烈公主医院的期临床试验，应用伏立诺他联合 R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案治疗包括 5 例复发难治性 MCL 在内的恶性淋巴瘤患者，结果3 例有反应（60%）。20套细胞淋巴瘤进展MCL药物治疗进展细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂Cyclin D1 与细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4 和CDK6 结合，调节着细胞从细胞周期 G1期进入 S 期。Cyclin D1 的持续表达促进了淋巴瘤的发展。在 MCL 细胞中，CDK4 活性进一步增强，导致 CDKN2A 基因的纯合缺失，该基因编码 CDK4/6 的选择性抑制剂 P16。早期临床研
17、究显示泛 CDK1 和CDK3 抑制剂夫拉平度（Flavopiridol）单药用于未经治疗或复发性 MCL，疗效令人不太满意（ORR 为 11%，CR 为 0%）。Lin 等采用夫拉平度联合氟达拉滨和利妥昔单抗治疗 10 例复发性 MCL 患者，ORR 为80%，CR 率为 70%，中位 PFS 为 21.9 个月。脂质体脂质体 硫酸长春新碱脂质体 Marqibo 与常规注射液比较，能够明显延长药物的半衰期，增大耐受剂量，增加剂量而毒性作用无明显增加。期临床研究对 22 例/患者(包括 DLBCL 和 MCL)采用Marqibo 联合利妥西单抗治疗，ORR为 59%，中位 TTP和OS 分别为121 d 和322 d。21套细胞淋巴瘤进展22套细胞淋巴瘤进展
