1、心力衰竭机制认识的历史和变迁一、心力衰竭的定义及流行病学一、心力衰竭的定义及流行病学2心力衰竭机制认识的历史和变迁目前心力衰竭的定义目前心力衰竭的定义由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和（荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。心衰是或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。心衰是一种进行性病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床处于稳定一种进行性病变，一旦起始，即使
2、没有新的心肌损害，临床处于稳定阶段，仍可自身不断发展。阶段，仍可自身不断发展。2007年中国心力衰竭指南年中国心力衰竭指南Heart failure is a complex clinical syndrome that can result from any structural or functional cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to fill with or eject blood.2009 ACC/AHA GuidelinesHF is a syndrome in which the pati
3、ents should have the following features:symptoms of HF,typically shortness of breath at rest or during exertion,and/or fatigue;signs of fluid retention such as pulmonary congestion or ankle swelling;and objective evidence of an abnormality of the structure or function of the heart at rest.2008 ESC G
4、uidelines3心力衰竭机制认识的历史和变迁心力衰竭的流行病学心力衰竭的流行病学 中国：美国：l2005年，年，500万例有症状患者，万例有症状患者，2037年，预计有年，预计有1000万例患者。万例患者。l发病率：发病率：550,000例例/年。年。l患病率：患病率：5059岁约岁约1%，80岁以岁以后约后约10%。Rich M.J Am Geriatric Soc.1997;45:968-974;AHA 2005 Heart and Stroke Statistical Update.4心力衰竭机制认识的历史和变迁二、心力衰竭的治疗历史二、心力衰竭的治疗历史5心力衰竭机制认识的历史和变
5、迁心力衰竭认识的发展历程心力衰竭认识的发展历程1、40年代以前：年代以前：机制：容量超负荷机制：容量超负荷4、8090年代年代：机制：血流动力学机制：血流动力学 治疗：洋地黄类药物治疗：洋地黄类药物 （利尿）；（利尿）；治疗：治疗：肯定了肯定了ACEI2、4050年代：年代：机制：容量超负荷机制：容量超负荷5、90年代以后年代以后：机制：分泌学说、负荷心机制：分泌学说、负荷心 肌病学说肌病学说 治疗：发明利尿剂治疗：发明利尿剂 治疗：治疗：B-Blocker和和ARB3、6070年代：年代：机制：血流动力学机制：血流动力学6、20世纪末期：世纪末期：机制：机制：分子生物学分子生物学 治疗：治疗
6、：强心、扩管强心、扩管 治疗：基因、干细胞、机械治疗：基因、干细胞、机械6心力衰竭机制认识的历史和变迁心力衰竭治疗的发展历程心力衰竭治疗的发展历程1700180019002000DiagnosisMercurialdiureticsLoopdiureticsACEIARBs-BlockersYear1783年年William Withering确认毛地黄能治疗确认毛地黄能治疗水肿，是草药的活性成分水肿，是草药的活性成分Digitalis血管扩张剂强心剂7心力衰竭机制认识的历史和变迁Heart failure Pathophysiology Lancet 2009;373:94155(1)、an
7、 oedematous disorder,whereby abnormalities in renal haemodynamics and excretory capacity lead to salt and water retention;(2)、a haemodynamic disorder,characterised by peripheral vasoconstriction and reduced cardiac output;(3)、a neurohormonal disorder,predominated by activation of the renin-angiotens
8、in-aldosterone system(RAAS)and adrenergic nervous system;(4)、an inflammatory syndrome,associated with increased local and circulating proinflammatory cytokines;and(5)、a myocardial disease,initiated by injury to the heart followed by pathological ventricular remodelling.8心力衰竭机制认识的历史和变迁三、心力衰竭的当代治疗三、心力
9、衰竭的当代治疗10心力衰竭机制认识的历史和变迁心力衰竭的当代药物治疗心力衰竭的当代药物治疗 ACEI类药物：类药物：a neurohormonal disorder 1987年年CONSENSUS I 试验发现依那普利可以使终末期心衰试验发现依那普利可以使终末期心衰患者存活时间几乎延长一倍。患者存活时间几乎延长一倍。Arnold M.Katz与与M.Packer对此曾专门撰文述评。对此曾专门撰文述评。目前是目前是心衰治疗的心衰治疗的I级推荐药物，级推荐药物，A类证据。类证据。-受体阻滞剂：受体阻滞剂：a neurohormonal disorder 可以显著逆转心室重构，降低可以显著逆转心室重
10、构，降低NYHA II IV级级HF患者死患者死亡率亡率 34%35%。目前是心衰治疗的目前是心衰治疗的I推荐药物，推荐药物，A类证据。类证据。洋地黄类强心剂洋地黄类强心剂a haemodynamic disorder 、利尿剂、利尿剂 an oedematous disorderThe Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II(CIBIS-II):a randomised trial.Lancet.1999;353:913.The MERIT-HF Investigators.Lancet 353.2001-2007.1999.11心力衰竭机制认识的
11、历史和变迁心力衰竭当代治疗的特点心力衰竭当代治疗的特点（一）、重病因、重病因、由治疗向预防的转变由治疗向预防的转变：1、冠心病、高血压和心肌病是主要原因，先天性心脏病和瓣膜性心脏病在下降；2、治疗重心前移针对危险因素的治疗 12心力衰竭机制认识的历史和变迁心力衰竭当代治疗的特点心力衰竭当代治疗的特点（二）、由个体治疗转向群体治疗转变（二）、由个体治疗转向群体治疗转变-循证医学（Evidence-based medicine）传统观念（改善症状）现代理念（改善预后）专家经验 循证医学证据（大型、多中心、双盲、安慰剂对照试验）13心力衰竭机制认识的历史和变迁心力衰竭当代治疗的特点心力衰竭当代治疗的
12、特点（三）、治疗理论基础：两个基本理论 内分泌失衡学说-拮抗神经体液系统 心肌重构学说-改善心室重构（四）、非药物治疗：（四）、非药物治疗：CRT、ICD、LVAD14心力衰竭机制认识的历史和变迁四、心力衰竭药物治疗的未来与展望四、心力衰竭药物治疗的未来与展望15心力衰竭机制认识的历史和变迁（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点 1、内皮素受体阻滞剂：、内皮素受体阻滞剂：ambrisentan（针对受体（针对受体A）2、血管加压素受体拮抗剂：、血管加压素受体拮抗剂：Tolvaptan、Conivaptan 3、重组、重组BNP?（二）逆转心脏重构的新靶
13、点（二）逆转心脏重构的新靶点-机械信号传递过程机械信号传递过程 1、微管解聚剂：秋水仙素、微管解聚剂：秋水仙素 2、细胞骨架、细胞骨架（三）、心肌细胞的分子结构学变化（三）、心肌细胞的分子结构学变化-生物学意义及新靶点生物学意义及新靶点 1、离子通道表达谱的重构治疗心律失常：、离子通道表达谱的重构治疗心律失常：2、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：3、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：（四）、调节免疫反应靶点：（四）、调节免疫反应靶点：抗抗TNF-a治疗（治疗（Etanercept）（五）生力军
14、（五）生力军-中医中药？中医中药？1、优势：整体观念、多靶效应、历史悠久、优势：整体观念、多靶效应、历史悠久 2、是理论的继承还是再建？、是理论的继承还是再建？3、结果评价标准？、结果评价标准？16心力衰竭机制认识的历史和变迁五、可能有效的中医中药五、可能有效的中医中药1（一）、芪苈强心胶囊心衰能量代谢蛋白（一）、芪苈强心胶囊心衰能量代谢蛋白质组学质组学 1、在鉴定的蛋白质中，、在鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。约有一半与能量代谢相关。2、-氧化与三羧酸循环中乙酰辅酶氧化与三羧酸循环中乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降的表达在心衰组显著降低低 3、芪苈强心干预
15、后，两、芪苈强心干预后，两种蛋白表达补偿性增加。种蛋白表达补偿性增加。17心力衰竭机制认识的历史和变迁五、五、可能有效的中医中药可能有效的中医中药2（二）丹参多酚酸盐药理作用（二）丹参多酚酸盐药理作用电压依赖性调控心肌钙通道，抑制细胞外钙内流电压依赖性调控心肌钙通道，抑制细胞外钙内流改善心脏微循环灌注，提高心指数。改善心脏微循环灌注，提高心指数。对心肌细胞有保护作用，显著降低心肌缺血程度对心肌细胞有保护作用，显著降低心肌缺血程度强大的抗氧化和清除自由基作用。是目前已知最强大的抗氧化和清除自由基作用。是目前已知最强的天然抗氧化物质。强的天然抗氧化物质。升高心肌组织升高心肌组织SOD，降低，降低M
16、DA。镁离子可以减少缺血和再灌注损伤，并能保护或镁离子可以减少缺血和再灌注损伤，并能保护或减缓再灌注所致的心肌损伤。减缓再灌注所致的心肌损伤。18心力衰竭机制认识的历史和变迁（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点1、深化内分泌失衡学说，寻找新靶点：、深化内分泌失衡学说，寻找新靶点：内皮素受体阻滞剂：内皮素受体阻滞剂：ambrisentan（针对受（针对受体体A）血管加压素受体拮抗剂：血管加压素受体拮抗剂：Tolvaptan、Conivaptan 重组重组BNP?2、调节免疫反应靶点：抗、调节免疫反应靶点：抗TNF-a治疗（治疗（Etanercept）1
17、9心力衰竭机制认识的历史和变迁（二）逆转心脏重构的新靶点（二）逆转心脏重构的新靶点-机械信号传递过程机械信号传递过程1、钙增敏剂：增加心肌收缩力，不影响细胞内、钙增敏剂：增加心肌收缩力，不影响细胞内Ca2+浓度和心肌能量代谢。比如浓度和心肌能量代谢。比如Levosimendan（欧（欧洲洲REVIVE试验、试验、SURVIVE试验）。试验）。2、微管解聚剂：秋水仙素、微管解聚剂：秋水仙素3、其他：细胞骨架、其他：细胞骨架20心力衰竭机制认识的历史和变迁（三）、心肌细胞的分子结构学变化（三）、心肌细胞的分子结构学变化-生物学意义及新靶点生物学意义及新靶点1、逆转心力衰竭时离子通道表达谱的重构，治
18、疗心、逆转心力衰竭时离子通道表达谱的重构，治疗心律失常：律失常：离子通道表达改变离子通道表达改变复极储备（复极储备（Repolarization Reserve）异常）异常QT间期延长间期延长心律失常心律失常2、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：3、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：心力衰竭心力衰竭脂肪酸代谢脂肪酸代谢，葡萄糖代谢，葡萄糖代谢21心力衰竭机制认识的历史和变迁（四）生力军（四）生力军-中医中药？中医中药？1、优势、优势 整体观念 多靶效应 历史悠久 2、是理论的继承还是再建？、是理论的继承还是再建？3、结果评价标准？、结果评价标准？22心力衰竭机制认识的历史和变迁谢谢 谢！谢！23心力衰竭机制认识的历史和变迁
