1、课程课程药品生产质量管理技药品生产质量管理技术术教材：新版教材：新版GMP实务教程实务教程第七章第七章 确认与确认与验证管理验证管理 教学目标：1.熟悉确认与验证的管理 2.掌握验证的类型 教学重难点：1.验证文件 2.验证内容内容提要：内容提要：GMPGMP（20102010年修订）第七章年修订）第七章 确认与验证确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。程度应当经过风险评估
2、来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用
3、途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和
4、注册要求的产品。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或
5、验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十四条确认和验证
6、不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方第一
7、百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。法等能够保持持续稳定。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证
8、的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程处理。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程处理。一、确认与验证的概念一、确认与验证的概念确认确认 验证验证确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系验证证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。列活动。表表71 1 确认和确认和验证
9、对比验证对比项项 目目确认确认验证验证方式方式获取数据证实满足预期用途和应用要求获取数据证实满足预期用途和应用要求提供数据证实满足规定要求提供数据证实满足规定要求对象对象厂房、设施、设备、检验仪器厂房、设施、设备、检验仪器规程（或方法）、生产工艺或系统规程（或方法）、生产工艺或系统侧重点侧重点结果结果过程过程项目项目设计、安装、调试、校准、运行、性能设计、安装、调试、校准、运行、性能空白试车、试产空白试车、试产参与者参与者内部、第二方、第三方内部、第二方、第三方内部（少数需要第二方）内部（少数需要第二方）二、确认与验证的目的二、确认与验证的目的确认和验证的目的就是以真实数据证实厂房设施、设备、
10、硬件、操作规程确认和验证的目的就是以真实数据证实厂房设施、设备、硬件、操作规程（或方法）、生产工艺或系统达到标准和预定目标。（或方法）、生产工艺或系统达到标准和预定目标。即提供下列书面证据：即提供下列书面证据：厂房、设施、设备、工艺和检验方法设计符合预定用途和厂房、设施、设备、工艺和检验方法设计符合预定用途和GMP规范；规范；厂房、设施和设备的建造、安装符合设计标准；厂房、设施和设备的建造、安装符合设计标准；厂房、设施和设备的运行正常并符合设计标准；厂房、设施和设备的运行正常并符合设计标准；厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能
11、够持续符合标准；物料选择和采购符合物料选择和采购符合GMP规范和标准；规范和标准；所有检验的方法可靠并符合所有检验的方法可靠并符合GMP规范；规范；能够按设计的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。能够按设计的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。三、确认与验证的作用三、确认与验证的作用药品生产企业实施确认和验证，具有以下四个方面的作用：药品生产企业实施确认和验证，具有以下四个方面的作用：保证和提高了工作质量和产品质量；保证和提高了工作质量和产品质量；保证了厂房设施、设备、物料、程序、生产过程或系统处于最佳状态；保证了厂房设施、设备、物料、程序、生产过程或系统处于最
12、佳状态；保证了新项目及其厂房设施、设备、工艺、物料、规程、生产过程、检验方保证了新项目及其厂房设施、设备、工艺、物料、规程、生产过程、检验方法或系统等变更后的可靠性；法或系统等变更后的可靠性；有利于消除隐患，降低质量风险。有利于消除隐患，降低质量风险。一、确认与验证组织一、确认与验证组织二、验证组织职责二、验证组织职责 三、确认和验证程序三、确认和验证程序 制定确认和验证计划制定确认和验证计划确定确认和验证项目确定确认和验证项目实施确认和验证实施确认和验证制定确认和验证方案制定确认和验证方案确认和验证实施确认和验证实施确认和验证结果批准确认和验证结果批准确认和验证报告与审批确认和验证报告与审批
13、药品生产企业验证组织的职责主要包括：药品生产企业验证组织的职责主要包括：（1）负责建立项目验证小组，指导和检查验证小组确认）负责建立项目验证小组，指导和检查验证小组确认和验证工作；和验证工作；（2）制订和修订有关确认和验证管理标准及操作规程；）制订和修订有关确认和验证管理标准及操作规程；（3）负责确认和验证所需的培训；）负责确认和验证所需的培训；（4）审核验证计划、确认和验证方案及验证计划的变更；）审核验证计划、确认和验证方案及验证计划的变更；（5）指导和监督实施确认和验证计划、验证方案）指导和监督实施确认和验证计划、验证方案（6）负责实施企业的有关项目的确认和验证；）负责实施企业的有关项目的
14、确认和验证；（7）报告和文件的准备和控制；）报告和文件的准备和控制；（8）确认和验证过程中每个阶段的具体确认和验证方案）确认和验证过程中每个阶段的具体确认和验证方案和报告的批准；和报告的批准；（9）负责确认和验证文件的审批和管理。）负责确认和验证文件的审批和管理。按实施时间来分，验证分为：前验证、同步验证、回顾验证和再验证四种类型。按实施时间来分，验证分为：前验证、同步验证、回顾验证和再验证四种类型。一、前验证一、前验证 1设计确认设计确认2安装确认安装确认3运行确认运行确认4性能确认性能确认5产品试验产品试验二、同步验证二、同步验证 采用这种验证方式的先决条件为：采用这种验证方式的先决条件为
15、：应有完善的取样计划，应有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控比较充分，生产及工艺条件的监控比较充分，有经过验证的检验方法，有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好，方法的灵敏度及选样性等比较好，对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。前验证通常指厂房、设施、系统、设备、工艺、物料、操作和检验等项目投入使用前验证通常指厂房、设施、系统、设备、工艺、物料、操作和检验等项目投入使用前必须完成并达到预定要求的验证。前必须完成并达到预定要求的验证。同步验证系指在系统或工艺等常规运行的同时进行的验证。也就是从活动进行过程同步验证系指在系统或工艺等常规
16、运行的同时进行的验证。也就是从活动进行过程中获得的数据作为分析和评价的依据，以证明系统或活动达到预计要求的活动。中获得的数据作为分析和评价的依据，以证明系统或活动达到预计要求的活动。三、回顾性验证三、回顾性验证回顾性验证也应具备若干必要的条件，包括：有符合规定数量的批次符合要求的数回顾性验证也应具备若干必要的条件，包括：有符合规定数量的批次符合要求的数据，检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析，批记录符据，检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析，批记录符合合GMP 的要求，记录中有明确的工艺条件，有关的工艺变量是标准化的，并一直处的要求，记录中有明确
17、的工艺条件，有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态。于控制状态。适用情况：适用情况：关键质量属性和关键工艺参数均已确定；关键质量属性和关键工艺参数均已确定；已确立了合适的中间控制和认可标准；已确立了合适的中间控制和认可标准；从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的生产过程或产品的不合格；原因而造成值得注意的生产过程或产品的不合格；现有成品的杂质情况已确定。现有成品的杂质情况已确定。回顾验证系指利用对现有的历史数据进行统计分析，收集证据，以证明程序、生产回顾验证系指利用对
18、现有的历史数据进行统计分析，收集证据，以证明程序、生产过程、设备、物料、活动或系统达到预期要求的行为。过程、设备、物料、活动或系统达到预期要求的行为。四、再验证四、再验证 在下列情况下需进行再验：在下列情况下需进行再验：灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）；灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）；检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差；检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差；对工艺方法进行了修订、工艺条件、生产作业有关规程发生了变更；对工艺方法进行了修订、工艺条件、生产作业有关规程发生了变更；程序、生产过程、设备、物料、活动或系统验证后经过一段使用时间，对其的再程
19、序、生产过程、设备、物料、活动或系统验证后经过一段使用时间，对其的再次验证；次验证；关键设备、仪器更新或大修；关键设备、仪器更新或大修；程控设备经过一定时间的运行；程控设备经过一定时间的运行；批次量数量级的变更。批次量数量级的变更。再验证是指指工艺、程序、系统、设备经过验证并在使用一个阶段以后，以及某些再验证是指指工艺、程序、系统、设备经过验证并在使用一个阶段以后，以及某些要素发生改变时所进行的验证。目的在于证实已验证状态没有发生飘移而进行的验要素发生改变时所进行的验证。目的在于证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。证。一、文件内容一、文件内容验证文件主要包括验证计划、验证方案、验证报告、验证总结、验证实施过程中形成的其他相关文档资料。验证文件主要包括验证计划、验证方案、验证报告、验证总结、验证实施过程中形成的其他相关文档资料。1验证计划验证计划2验证方案验证方案3验证原始记录验证原始记录4验证报告验证报告5验证总结验证总结二、文件标识二、文件标识三、文件审批三、文件审批四、验证档案四、验证档案一、厂房设施验证一、厂房设施验证二、设备验证二、设备验证三、物料验证三、物料验证四、工艺验证四、工艺验证五、清洗验证五、清洗验证六、变更控制六、变更控制七、检验方法验证七、检验方法验证八、计算机系统验证八、计算机系统验证
