1、口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析目录变更的特点总体研究思路技术要求及案例分析小结口服固体制剂处方工艺变更的特点申报情况：申报量大，研究不完善情况较多变更原因：通常目标是解决生产和质量控制中的实际问题处方工艺特点：处方组分多、工艺步骤多、工艺类型多，变更的情况复杂历史遗留问题：很多早期批准的品种在上市前研究不足，需要在变更研究的过程中弥补总体研究思路在风险分析的基础上进行研究，证明变更的合理性和可行性变更理由相应的研究变更内容变更程度和风险分析变更研究的基本依据共性要求 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）相关的研究指导原则 其他资料个性特点 原料药的特性 制剂的特性 变更对药
2、品的影响程度 研究用样品的考虑类变更显著变化单凭药学研究工作可能无法完全证明可能需要进行生物等效性研究类变更中等程度变化通过相应的药学研究工作证明变更前后产品品质一致一般不需要进行体内研究类变更微小变化对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，所需研究较为简单风险增加处方变更处方变更变更辅料来源、型号和级别变更辅料用量变更辅料的种类 工艺变更工艺变更增加过程控制方法或严格控制限度变更制剂的形状、尺寸变更生产设备（不同生产原理的设备）变更制剂生产过程 固体口服制剂变更技术要求及案例分析原辅料的性质处方工艺研究工艺验证质量研究BE评估稳定性研究研究过程中各部分内容相互关联、相互支持应根据变更
3、内容和变更对质量的影响程度确定研究项目和研究内容变更变更类型类型原料原料辅料辅料处方处方工艺工艺验证验证有关有关物质物质溶出释溶出释放放BE处方变更变更辅料用量（大幅度）变更辅料种类（大幅度）工艺变更普通片变更形状缓释片变更形状 一般需要研究 选择性的进行、简化研究 一般无需进行应该注意具体问题具体分析原料应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的内容进行评估对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类的情况等案例分析：XXXX片变更理由：改变工艺，提高生产效率变更事
4、项：由主药与辅料熔融分散后制粒，改为主药直接粉碎后湿法混合制粒。变更评估难溶性药物，存在多晶型问题（其中B晶型为有效晶型）。由于主成分在熔融状态和直接粉碎的状态下，其晶型可能会发生变化，进而对产品的临床效果造成影响，属于重大变更。变更研究：应建立有针对性的方法，证明变更前后制剂中原料晶型没有发生变化。辅料重点评价新增辅料使用的合理性（安全性的评估、相容性考察）。对于早期上市的品种，应对处方中非常规辅料的试验进行合理性分析。案例：XXX颗粒变更理由：改善产品的口感和溶化性变更内容：新增了两种辅料十二烷基硫酸钠、三氯蔗糖变更评估：十二烷基硫酸钠：主成分水溶性较差，可以改善药物的疏水性；收载于各国药
5、典，用量符合口服安全限度。三氯蔗糖：作为矫味剂替代蔗糖，收载于美国药典、美国食用化学品法典，无毒、无刺激性，口服不吸收。进口品处方中也使用了相应的辅料。变更研究：用量筛选和相容性处方筛选研究处方变更应提供处方筛选研究资料应根据变更的原因，结合工艺的特点、原研制剂产品说明书中的处方信息、重要指控指标的对比研究等进行对同时申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据工艺研究应提供相应的工艺研究资料涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究；涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究。处方变更常常也会带来相应的工艺调整通过工艺研究确定的关键步骤
6、和关键工艺参数应是工艺验证的重点内容处方工艺研究中关注的问题研究手段的多元性：文献资料、实验设计、既往生产经验常规的质量研究项目：硬度、崩解时限、脆碎度、含量及含量均匀度、溶出曲线、有关物质在研究过程中，还应该注意针对变更内容设置更具支持性的评估指标案例：XXX片变更理由:颗粒的流动性、可压性差，导致压片机机械磨损大，冲模更换频繁变更内容：变更处方中的辅料变更研究 主要以硬度、溶出度、片重差异为考核指标、进行了三个不同处方的筛选 进行三批验证，报告提供的数据包括：批号、批量、收率、成品检验结果变更评价 不能说明新处方制备的颗粒在流动性和可压性方面有明显改善，变更合理性不足。针对变更理由，合理的
7、考察指标可以从下面一些角度来设计。l 原料药的粒度、晶型、批间差异和控制l 颗粒的 流动性和可压性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。l压片过程的观察：片外观、边缘磨损的情况、是否存在裂片等。工艺验证工艺验证的一般原则和方法（FDA，2008.11）工艺验证定义：收集并评估从工艺设计阶段直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产优质产品。工艺验证设计到产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。成功的验证程序取决于来自产品和工艺开发的信息与经验生产企业应当：了解变化来源 检测变化存在与程度 理解变化与工艺以及最终对产品参数的影响 使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控
8、制变化工艺验证工艺验证的基本要素：批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结果。关注重点：l 工艺验证项目应依据变更内容合理设置l 评价方法和评价指标的合理性l 工艺验证的批量与设备相适应工艺验证项目应依据变更内容合理设置 以混合步骤为例变更情况混合步骤影响评估验证研究小剂量片湿法制粒变更为直接压片非常重要应增加取样点、取样频次大剂量片变更处方中的辅料成分一般重要按照一般要求进行，关注变更前后的情况常释片增加/删除薄膜包衣不太重要可以不单独进行评价方法和评价指标的合理性以混合均匀度取样为例工艺验证的批
9、量应该与设备的生产能力相匹配风险：无法模拟真实生产的状态设备生产能力混合制粒机40kg总混机80kg验证批量1万片2kg（片重200mg）不匹配！质量研究质量研究的重要性：可行的检测方法，合理的评估指标是处方工艺筛选研究的基础。实际申报中，很多处方工艺变更的品种因为质量研究不完善而不批准。重点关注问题 质量标准的项目、方法和限度的评估 参比样品的选择 有关物质考察和杂质谱对比研究 溶出度对比研究质量标准的评估：从项目设置、分析方法和控制限度三个方面，进行比较分析l 原料药的性质和质量标准；l 现行的药典标准（中国药典、USP、EP、BP 等等）l 本品的标准l 杂质研究指导原则如果国内外药典或
10、相关标准对该品种质控要求（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）已经提高，应相应提高质量标准案例：对乙酰氨基酚片的有关物质限度CP2010原料CP2010制剂BP2013原料BP2013制剂对氨基酚（降解杂质）0.005%0.1%50ppm0.1%对氯苯乙酰胺（毒性杂质）0.005%10ppm10ppm其他单杂0.1%0.05%0.25%总杂0.5%其他总杂不得过0.1%质量对比样品的选择对原研品进行必要的调查，是否进口，剂型，规格，包装形式。原则上应采用原研产品进行质量对比。如果原研产品已经在国内上市，但与拟变更制剂的剂型不同，建议采用相同给药途径的原研产品，作为杂质研究杂质研究的对比样
11、品。如果原研产品未在我国上市，应选择合适的参比制剂，并对参比样品的合理性进行评价。有关物质的对比研究方法适用性验证：处方变更可能引入新的辅料，工艺变化也可能引入新的杂质 应评价检测方法对变更后样品的适用性、所进行的验证工作是否完善 重点关注降解杂质和毒性杂质 必要时修订有关物质方法杂质谱对比研究：变更后样品的杂质种类和含量与参比制剂是否一致 超过鉴定限度的杂质（尤其是变更后新增的）应予以充分关注。溶出/释放曲线的对比研究方法适用性验证：对检测方法对变更后样品的适用性进行评价，并提供验证资料 通过方法学研究确认方法（包括溶出方法、介质、转速等）是否适用于变更后的样品处方工艺变更可能引入新的辅料，
12、溶出度检查方法也可能发生变更，需要对溶出量测定方法是否适用进行方法学验证常释制剂应首先确认其BCS（生物药剂学分类系统）药物的溶解性 药物对肠壁的渗透性BCS 类高溶解性、高渗透性BCS 类低溶解性、高渗透性BCS 类高溶解性、低渗透性BCS类低溶解性、低渗透性高溶解性，高通透性的原料药餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20min当药物在0.1M盐酸中15min溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率。如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。溶出比较试验 介质：建议首选900ml0.1M盐酸溶液 方法：转篮法（100r/min），桨法
13、（50r/min）如果15min85%，多种pH介质比较 高溶解性，低通透性的原料药药物的渗透过程是吸收的主药限速步骤首选标准中溶出度检查条件低溶解性的原料药药物的溶出过程会影响体内吸收溶出比较试验要求不同pH介质进行溶出比较，如水、0.1M盐酸溶液、pH4.5-7.5缓冲液一般不使用含有机溶剂的介质，有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行稳定性研究实验设计 一般应采用3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察 应涵盖与变更内容密切相关的项目进行评价，并分析其变化趋势 根据研究结果，贮藏条件和有效期关注问题 关键项目不能
14、缺失 数据报告应准确（符合要求？）对明显的趋势性变化应分析和研究BE评估一般来说，类变更可能影响到体内效果的发挥，应该进行BE研究具体情况应结合变更类型、原料药性质、既往研究基础、原研品信息、国内外相关的资料进行评估申请免除生物等效性实验，可考虑进行临床验证案例：XXXX缓释片变更理由：制粒工序变更变更内容：产品的制粒工序由A地点变为B地点，处方工艺变更前后基本一致变更评估：缓释机理为骨架缓释型，制粒工艺为关键工艺步骤，对于产品质量的一致性影响很大。当血药浓度高于治疗范围时，不良反应出现的机率增大，通常进行个体化治疗，部分患者用药剂量需根据临床监测进行调整研究内容 由于剂型和药物临床特性，应进
15、行BE研究案例回顾：XXX薄膜包衣变更理由变更理由：去包装暴露时间过长会导致产品包衣层变微黄，不能符合“白色或类白色”的性状要求变更内容变更内容：在片芯处方及工艺不变的前提下，对包衣的处方进行优化 增加羟丙甲纤维素（4-10mPa）、羟丙甲纤维素（30-60mPa）两种辅料，用二氧化钛取代滑石粉，增加了遮光效果。变更评估变更评估：产品临床疗效确切，与原研品规格一致，变更提高产品的质量，合理变更研究原料特点：水溶性较好 存在多晶型，但由于仅变更了包衣材料，片芯的处方和制备工艺未变，可以不再要求。辅料：片芯处方不变 衣膜新增三种辅料：二氧化钛、羟丙甲纤维素（410mPa）、羟丙甲纤维素（30-60
16、mPa）新增辅料与主成分1：1混合进行了相容性实试验，分别在强光、高温、高湿的条件下放置10天，考察其外观、有关物质与含量处方筛选 影响因素试验下的样品，以有关物质、含量和溶出度为指标，对包衣液成分、比例、包衣厚度也进行了筛选，最终确定处方。工艺研究和验证 由于包衣成分变化，因此由一次包衣变更为两次包衣 仅进行了包衣工艺的变更，因此进行包衣工序的验证 验证参数包括：高效包衣机预热、喷雾包衣液1、第一次干燥、喷雾包衣液2、第二次干燥的工艺参数控制情况，各批次产品的质量检测结果质量研究 研究依据：原标准、USP、中国药典2010年版增补本征求意见稿 有关物质：l研究了主要降解杂质杂质和杂质，已知杂
17、质选择同USPl由于有关物质流动性比例调整，进行了全面的方法学验证l自制品的杂质水平不低于市售l根据稳定性结果制定了有关物质限度，严于USP限度 溶出度对比分析：l检测方法的验证：辅料干扰lpH1.0、pH5.4、pH6.8和水中进行了溶出曲线对比，桨法，50转，1000ml介质l变更后样品和原研厂产品的相似因子均在50100之间。产品批间和批内的溶出曲线也基本一致 其他研究 残留溶剂乙醇（包衣液中）的考察：未检出残留，不订入标准稳定性：变更前后各三批样品加速和常温稳定性对比 变更前后数据变化趋势一致BE评估 变更水溶性薄膜衣的包衣材料，属类变更 主成分属高溶解性药物 进行了全面的溶出行为对比 可以免于BE研究 小结固体口服制剂的制剂类型多、处方种类多、工艺步骤多，导致变更情况比较复杂更应该注重变更内容的分析和风险评估，并在此基础上展开研究
