1、神经元间的信息传递第一节第一节 神经元信息传递的生理学神经元信息传递的生理学一、一、突触结构与传递突触结构与传递 1.概述概述突触：突触：一个神经元与另一个神经元、肌细胞、腺一个神经元与另一个神经元、肌细胞、腺细胞以及其他效应器细胞或感受器细胞等紧密接细胞以及其他效应器细胞或感受器细胞等紧密接触并形成特殊结构的触并形成特殊结构的功能接触部位。功能接触部位。分类分类 按接触部位按接触部位 轴突轴突 树突型树突型轴突轴突 胞体型胞体型轴突轴突 轴突型轴突型 胞体胞体 胞体型胞体型树突树突 树突型树突型按结构和机制按结构和机制 化学性突触化学性突触电突触电突触 按照传递性质按照传递性质 兴奋性突触兴
2、奋性突触抑制性突触抑制性突触 2.电突触电突触（1）缝隙连接（）缝隙连接（gap junction）v 细胞间惟一能细胞间惟一能直接直接进行信息和物质交换的通道。进行信息和物质交换的通道。v 由相邻细胞膜上的两个连接子（由相邻细胞膜上的两个连接子（connexon）相互锚定而成）相互锚定而成。v六个连接蛋白（六个连接蛋白（connexin）排列成六角形，中央有一直径约）排列成六角形，中央有一直径约1.5 nm的孔形成了连接两细胞的的孔形成了连接两细胞的亲水性孔道亲水性孔道。v 在体内有较广泛的分布，发育期超过发育成熟后在体内有较广泛的分布，发育期超过发育成熟后 v 神经系统中主要存在于胶质细胞
3、之间神经系统中主要存在于胶质细胞之间v 分子量低于分子量低于1 KD或直径小于或直径小于1.5 nm的物质可通过缝隙连接的物质可通过缝隙连接（2）电突触的作用）电突触的作用 功能意义：功能意义：使神经元形成同步化活动使神经元形成同步化活动 v不存在突触延搁不存在突触延搁v传递信号可靠，不易受各种因素的影响传递信号可靠，不易受各种因素的影响v传递速度快，易于形成同步化传递速度快，易于形成同步化电突触电突触结构基础：结构基础：缝隙连接缝隙连接（gap junction）电突触的突触间隙很窄，在突触小体内电突触的突触间隙很窄，在突触小体内无突触小泡无突触小泡，间隙两侧的间隙两侧的膜是对称膜是对称的，
4、形成通道，带电离子可通过的，形成通道，带电离子可通过通道传递电信号。通道传递电信号。特点：特点：电突触多数是电突触多数是双向传导双向传导的，即缝隙连接，是以电流的，即缝隙连接，是以电流（电讯号）传递信息。作为化学突触（电讯号）传递信息。作为化学突触,其传递是单向性其传递是单向性的，化学物质（神经递质）作为通讯的媒介。的，化学物质（神经递质）作为通讯的媒介。3.化学突触化学突触v 经典突触传递，即突出前神经元产生的兴奋性电信经典突触传递，即突出前神经元产生的兴奋性电信号（动作电位）诱发突触前膜释放号（动作电位）诱发突触前膜释放神经递质神经递质，跨过，跨过突触间隙而作用于突触后膜，进而改变突触后神
5、经突触间隙而作用于突触后膜，进而改变突触后神经元的电活动。元的电活动。v 突触前神经元首先通过释放神经递质，将神经元电突触前神经元首先通过释放神经递质，将神经元电信号转变为化学信号，然后携带信息的神经递质作信号转变为化学信号，然后携带信息的神经递质作用于突触后膜，并将化学信号再转换为电信号，所用于突触后膜，并将化学信号再转换为电信号，所以又称为以又称为电电化学化学电传递。电传递。（1）化学突触的解剖结构）化学突触的解剖结构 突触前膜突触前膜 7.5 nm7.5 nm，递质、受体递质、受体 突触间隙突触间隙 202030 nm30 nm，粘多糖、糖蛋白、，粘多糖、糖蛋白、水解酶水解酶 突触后膜突
6、触后膜 受体、离子通道受体、离子通道以轴突末梢释放特殊的化学物质以轴突末梢释放特殊的化学物质来完成突触传递的方式来完成突触传递的方式（2）突触前膜）突触前膜（presynaptic membrane）突触终扣（突触终扣（synaptic button）致密突起（致密突起（dense projection）网格（网格（grid）突触囊泡突触囊泡，突触小泡，突触小泡（synaptic vesicle）信号整合区信号整合区特征：特征：大量突触囊泡大量突触囊泡（3）突触间隙）突触间隙(synaptic cleft)约约 20 nm 含电子致密物质含电子致密物质（4）突触后膜）突触后膜（postsyna
7、ptic membrane）含多种特异的蛋白质，主要是含多种特异的蛋白质，主要是受体蛋白、通道受体蛋白、通道蛋白蛋白，还有一些能分解神经递质使之失活的，还有一些能分解神经递质使之失活的酶类酶类。特征：特征：颗粒和细丝颗粒和细丝4.突触传递突触传递synaptic transmission 突触前神经元：突触前神经元：电电信号信号化学信号化学信号突触间隙：突触间隙：化学化学物质物质突触后神经元突触后神经元突触后神经元：化学信号突触后神经元：化学信号电电信号信号过程过程Ca2+内流进入突触前膜内流进入突触前膜囊泡释放递质到突触间隙囊泡释放递质到突触间隙递质作用于突触后膜受体，递质作用于突触后膜受体
8、，打开钠通道打开钠通道递质激活突触后膜递质激活突触后膜G蛋白蛋白偶联受体偶联受体递质作用于突触前膜递质作用于突触前膜受体或被突触前膜重摄入受体或被突触前膜重摄入递质被胶质细胞摄入递质被胶质细胞摄入突触囊泡的形成突触囊泡的形成其它囊泡释放其它囊泡释放（1）化学突触的传递）化学突触的传递过程和特点过程和特点特点特点(1)单向传递单向传递(2)突触延搁（突触延搁（0.5 ms）(3)总和总和(4)对内环境变化的敏感性对内环境变化的敏感性(5)对某些药物敏感对某些药物敏感（2）突触前膜去极化和）突触前膜去极化和Ca2的内流的内流（3）突触前递质释放）突触前递质释放以胞吐（以胞吐（exocytosis）
9、的形式释放神经递质）的形式释放神经递质以胞吞（以胞吞（endocytosis）的方式进行再生）的方式进行再生 Endocytosis and exocytosis 神经递质在突触前细胞发生冲动（动作电位）神经递质在突触前细胞发生冲动（动作电位）时，钙离子通道负责将时，钙离子通道负责将去极化去极化转化成神经转化成神经递质的释递质的释放。放。兴奋兴奋-分泌耦合（分泌耦合（excitation-secretion coupling）（4）量子释放与胞吐作用）量子释放与胞吐作用量子释放（量子释放（quantal release）胞吐（胞吐（exocytosis）去极化去极化 Ca2内流内流泊靠泊靠 融
10、合融合、卸货、卸货胞饮、再填充胞饮、再填充 量子释放的基础：一个囊泡，量子释放的基础：一个囊泡，“最小包装最小包装”融合方式融合方式 吻了就跑吻了就跑（kiss-and-run）全融合全融合（5）参与胞吐作用的相关蛋白）参与胞吐作用的相关蛋白突触囊泡膜蛋白突触囊泡膜蛋白突触前膜蛋白质突触前膜蛋白质胞液中的蛋白质胞液中的蛋白质突触蛋白突触蛋白、突触小泡蛋白、突触结合、突触小泡蛋白、突触结合蛋白、囊泡整合蛋白家族等蛋白、囊泡整合蛋白家族等突触融合蛋白、突触小体相关蛋白突触融合蛋白、突触小体相关蛋白-25、生长相关蛋白生长相关蛋白-43等等N 乙基马来酰亚胺敏感因子乙基马来酰亚胺敏感因子-可溶性可溶
11、性NSF附着蛋白附着蛋白GAP-43 (green)Synapsin（6）神经递质）神经递质突触前突触前释放的调制释放的调制 4种调制靶点种调制靶点 内在过程内在过程:由静息膜电位或动作电位发由静息膜电位或动作电位发放的变化所引起放的变化所引起 2种过程种过程外部过程外部过程:其它神经元的突触输入其它神经元的突触输入 改变启闭钙通道改变启闭钙通道 改变钙通道门控改变钙通道门控 改变改变K+或或Na+内流内流 作用于作用于Ca2+内流的下游机制内流的下游机制（7）慢传递与快传递）慢传递与快传递 快信息传导快信息传导：直接产生突触后电位，：直接产生突触后电位，1 mS是突触传递的基本形式是突触传递
12、的基本形式 慢信息传导慢信息传导:产生一系列生化反应，以秒计产生一系列生化反应，以秒计是一种调制机制是一种调制机制 二、突触整合二、突触整合（synaptic integration）A typical mammalian neuron in the cortex may be in synaptic contact with 100-1000 other neurons 兴奋性突触后电位兴奋性突触后电位(EPSP)抑制性突触后电位抑制性突触后电位(IPSP)突触整合突触整合:神经元将各种传入冲动引神经元将各种传入冲动引起的起的突触后突触后反应进行反应进行空间空间和时间的总和和时间的总和，最终
13、决定，最终决定是否输出动作电位的过程。是否输出动作电位的过程。中科院上海生命科学研究院神经研究所的研究人员发现了大中科院上海生命科学研究院神经研究所的研究人员发现了大脑皮层维持脑皮层维持兴奋和抑制动态平衡兴奋和抑制动态平衡的新机制，并画出了一幅大脑皮的新机制，并画出了一幅大脑皮层层“太极图太极图”，这项研究有助于分析癫痫、精神分裂症等神经系，这项研究有助于分析癫痫、精神分裂症等神经系统疾病。这一研究成果公布在统疾病。这一研究成果公布在公共科学图书馆公共科学图书馆生物学生物学（PLoS Biology）杂志上。）杂志上。大脑皮层各种功能的正常发挥依赖于皮层中兴奋和抑制的动大脑皮层各种功能的正常发
14、挥依赖于皮层中兴奋和抑制的动态平衡。在皮层神经网络中，态平衡。在皮层神经网络中，兴奋性的锥体神经元和抑制性的中兴奋性的锥体神经元和抑制性的中间神经元通过突触结构形成局部神经环路间神经元通过突触结构形成局部神经环路，这些环路是皮层中兴，这些环路是皮层中兴奋奋-抑制平衡的结构基础。一般认为，兴奋性神经元发放的动作电抑制平衡的结构基础。一般认为，兴奋性神经元发放的动作电位（数码信号）沿轴突传导至突触前膜，通过突触传递在抑制性位（数码信号）沿轴突传导至突触前膜，通过突触传递在抑制性神经元上产生兴奋性突触后电位（神经元上产生兴奋性突触后电位（EPSP），如果达到特定的发放），如果达到特定的发放阈值，抑制
15、性神经元会产生动作电位并在其支配的兴奋性神经元阈值，抑制性神经元会产生动作电位并在其支配的兴奋性神经元上产生抑制性突触后电位（上产生抑制性突触后电位（IPSP），从而反馈抑制兴奋性神经元。），从而反馈抑制兴奋性神经元。大脑皮层的电活动状态与行为息息相关，那么皮层又是如何在不大脑皮层的电活动状态与行为息息相关，那么皮层又是如何在不同的电活动状态下（即当神经元处于不同的膜电位水平时）维持同的电活动状态下（即当神经元处于不同的膜电位水平时）维持兴奋兴奋-抑制的动态平衡呢？抑制的动态平衡呢？研究人员在离体脑薄片上应用膜片钳技术同时记录多个皮研究人员在离体脑薄片上应用膜片钳技术同时记录多个皮层神经元，发
16、现反馈性抑制受到层神经元，发现反馈性抑制受到突触前锥体神经元膜电位的调控突触前锥体神经元膜电位的调控：锥体神经元的阈下膜电位去极化（兴奋性提高）可增强其动作电锥体神经元的阈下膜电位去极化（兴奋性提高）可增强其动作电位在突触后锥体神经元上引起的双突触位在突触后锥体神经元上引起的双突触IPSP（抑制性增强）。（抑制性增强）。进一步实验证明，进一步实验证明，双突触双突触IPSP的增强是由抑制性中间神经元所的增强是由抑制性中间神经元所介导介导：突触前去极化增大动作电位在抑制性中间神经元上诱发：突触前去极化增大动作电位在抑制性中间神经元上诱发EPSP（膜电位依赖的模拟信号），并使其发放动作电位的概率（膜
17、电位依赖的模拟信号），并使其发放动作电位的概率和数目增加，从而介导和数目增加，从而介导IPSP的增强。这种膜电位依赖的的增强。这种膜电位依赖的EPSP和和IPSP的变化由轴突的变化由轴突D-电流（一种快激活但缓慢失活的钾电流）电流（一种快激活但缓慢失活的钾电流）所介导。所介导。该研究揭示了大脑皮层动态维持其网络中兴奋和抑制平衡该研究揭示了大脑皮层动态维持其网络中兴奋和抑制平衡的新机制。由于皮层中这一平衡的破坏与癫痫、精神分裂症等神的新机制。由于皮层中这一平衡的破坏与癫痫、精神分裂症等神经系统疾病有关，这项研究成果可为相关疾病的临床治疗提供新经系统疾病有关，这项研究成果可为相关疾病的临床治疗提供
18、新思路。思路。突触整合（突触整合（synaptic integration）：）：v 不是突触电位简单的代数和不是突触电位简单的代数和 v 是突触处被激活的电导和离子流的对抗作用是突触处被激活的电导和离子流的对抗作用v 受突触电位在神经元树突分支上几何位置的影响受突触电位在神经元树突分支上几何位置的影响v 是脑最基本功能活动的本质是脑最基本功能活动的本质 （1）突触整合的简单形式）突触整合的简单形式 总和总和 时间总和时间总和空间总和空间总和（2）突触整合的关键部位）突触整合的关键部位轴突始段（轴突始段（axon initial segment）即动作电位的触发区即动作电位的触发区 轴突始段轴
19、突始段三、突触可塑性三、突触可塑性（synaptic plasticity）突触可塑性突触可塑性 指化学性突触传递效能的改变指化学性突触传递效能的改变，包括，包括突触传递突触传递增强增强和和突触传递减弱突触传递减弱两方面，表现为突触后膜上两方面，表现为突触后膜上电电反应反应的增强或减弱的增强或减弱。Typical LTP graph,obtained from the CA1 region of the hippocampus 根据电反应持续时间：根据电反应持续时间：v 短时程突触可塑性短时程突触可塑性v 长时程突触可塑性长时程突触可塑性突触可塑性突触可塑性（广义）（广义）突触传递可塑性突触传
20、递可塑性 突触发育可塑性突触发育可塑性 突触形态的可塑性突触形态的可塑性（1）短时程突触可塑性）短时程突触可塑性 突触前神经末梢受到一连串有效电刺激后，突触前神经末梢受到一连串有效电刺激后，在短时间内（数十毫秒到数十分钟）突触前或突在短时间内（数十毫秒到数十分钟）突触前或突触后反应的增强或减弱。触后反应的增强或减弱。三三种种形形式式 突触易化（突触易化（synaptic facilitation）强直后增强（强直后增强（posttetanic potentiation,PTP）突触抑制（突触抑制（synaptic depression）（2）长时程突触可塑性）长时程突触可塑性 可以持续数小时乃
21、至数周的突触活动的增强可以持续数小时乃至数周的突触活动的增强与抑制现象，分别被称为与抑制现象，分别被称为LTP和和LTD。LTP(long term potentiation)：突触前末梢受到强：突触前末梢受到强直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后电位持直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后电位持续性增强的现象。续性增强的现象。LTP被普遍视为构成学习与记忆基础的主要分子机制之一被普遍视为构成学习与记忆基础的主要分子机制之一 long-term synaptic potentiationLTD（long term depression）突触传递效应持续性突触传递效应持续性下降的一种现象，下降
22、的一种现象，小小脑皮层脑皮层是产生是产生LTD的的重要部位之一。重要部位之一。Sti:PFRec:PC-EPSPSti:PF and CF(14Hz)+PFRec:PC-EPSP PCCFPF第二节第二节 神经系统信号转导神经系统信号转导指神经递质、神经调质、激素、神经营养因子或细胞因子指神经递质、神经调质、激素、神经营养因子或细胞因子等细胞间信号转化为细胞内生物化学信号并产生后续神经细胞等细胞间信号转化为细胞内生物化学信号并产生后续神经细胞功能改变的过程。功能改变的过程。受体（受体（receptor）:存在于细胞膜或细胞内的生物大分子（糖存在于细胞膜或细胞内的生物大分子（糖蛋白或脂蛋白），能
23、够特异性地识别和结合有生物活性的化学蛋白或脂蛋白），能够特异性地识别和结合有生物活性的化学信号物质，启动一系列信号转导，产生相应的生物效应。信号物质，启动一系列信号转导，产生相应的生物效应。受体的分类、命名及分子结构受体的分类、命名及分子结构 细细胞膜胞膜受体受体环状受体环状受体七次跨膜七次跨膜螺旋受体螺旋受体 一次跨膜螺旋受体一次跨膜螺旋受体 细细胞内胞内受体受体 受体的基本特征受体的基本特征 1）饱和性）饱和性 2）特异性）特异性 3）可逆性）可逆性 4）亲和性）亲和性 5）区域分布性）区域分布性 1）环状受体）环状受体,配体门控离子通道配体门控离子通道（ligand-gated ion
24、channel）特征特征 由由45个跨膜亚单位聚集，构成个跨膜亚单位聚集，构成中央水相孔洞中央水相孔洞每个亚单位一般具有每个亚单位一般具有24个由疏个由疏水氨基酸组成的跨膜水氨基酸组成的跨膜螺旋区段螺旋区段每个亚单位都有一个较大的细胞每个亚单位都有一个较大的细胞外外N端，上面有特异性配体结合的部端，上面有特异性配体结合的部位。位。2）七次跨膜）七次跨膜螺旋受体螺旋受体,2）七次跨膜）七次跨膜螺旋受体螺旋受体G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G protein coupled receptor）蛇型受体（蛇型受体（serpentine receptor）七次跨膜七次跨膜螺旋受体结构螺旋受体结构 一条
25、肽链，一条肽链，7次跨膜；次跨膜；N端在膜外，糖修饰端在膜外，糖修饰,亲水性亲水性氨基酸组成氨基酸组成跨膜部分为跨膜部分为 螺旋结构，螺旋结构，疏水疏水 C端在胞内，为与效应端在胞内，为与效应器偶联的部位或本身的效器偶联的部位或本身的效应部位应部位特征特征G蛋白蛋白:能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节转化的调节受体和各种效应器受体和各种效应器（酶、通道）之间（酶、通道）之间的通过的通过G蛋白偶联蛋白偶联3）一次跨膜螺旋受体）一次跨膜螺旋受体催化型受体（催化型受体（catalytic receptor）酶偶联受体（酶偶联受体（enzy
26、me coupled receptor）一次跨膜螺旋受体结构一次跨膜螺旋受体结构 v 全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺旋结构旋结构v 配体与受体结合后改变酶的活性配体与受体结合后改变酶的活性v由由4部分组成：部分组成：识别部位、跨膜结构识别部位、跨膜结构 催化部位、调节部位催化部位、调节部位细胞内受体细胞内受体多为反式作用因子（多为反式作用因子（trans-acting factor）特征特征v 通常为通常为4001000个氨基酸残基个氨基酸残基v 四个区域：四个区域：高度可变区，含高度可变区，含25603个氨基酸残基，具转录激活作用个氨基酸残基，具转录激活作用 DNA
27、结合区，有结合区，有6668个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有锌指结构锌指结构 激素结合区，由激素结合区，由220250个氨基酸残基个氨基酸残基 铰链区，短序列铰链区，短序列受体活性调节受体活性调节 受体下调：受体下调：数目减少和数目减少和/或结合力降低与失敏或结合力降低与失敏 受体上调：受体上调：数目增多和数目增多和/或对配体的结合力增加或对配体的结合力增加 常见机制常见机制 磷酸化和脱磷酸化作用磷酸化和脱磷酸化作用 G蛋白的调节蛋白的调节 酶促水解作用酶促水解作用 神经系统信号转导方式神经系统信号转导方式直接激活离直接激活离子通道受体子通道受体激活激活G蛋白蛋白偶
28、联受体偶联受体激活酪氨酸激活酪氨酸激酶激酶作用于神经作用于神经元胞质或核内元胞质或核内受体受体 一、一、G蛋白与跨膜信号转导蛋白与跨膜信号转导G蛋白蛋白:能结合并水解能结合并水解三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷，且其功能也受，且其功能也受GTP-GDP转化的调节转化的调节1.G蛋白的特点及分类蛋白的特点及分类特点特点 v 都是膜蛋白（不跨膜）都是膜蛋白（不跨膜）v 都由三个不同的亚单位组成，都由三个不同的亚单位组成，亚单亚单位通常组成紧密的二聚体，共同发挥作位通常组成紧密的二聚体，共同发挥作用。用。v 亚亚:3946kDa，有特异的有特异的GTP结合结合位点，有位点，有GTP酶活性酶活性，不同，不同G蛋白
29、的结蛋白的结构上的差别主要表现在构上的差别主要表现在 亚单位。亚单位。（1）当外环境中不存在受体的激动剂时，）当外环境中不存在受体的激动剂时，G蛋白的三个亚单位呈聚合状蛋白的三个亚单位呈聚合状态，态，亚单位与亚单位与GDP结合结合,形成形成G蛋白蛋白GDP复合体。（复合体。（2）当外环境中存）当外环境中存在受体的激动剂时，受体与之结合，同时释放在受体的激动剂时，受体与之结合，同时释放GDP,形成配体受体形成配体受体G蛋蛋白复合体。（白复合体。（3）在镁离子存在的条件下，）在镁离子存在的条件下，GDP为为GTP所取代，使整个复所取代，使整个复合体解离为三部分合体解离为三部分;即受体，即受体，复合
30、体及被激活的复合体及被激活的亚单位与亚单位与GTP复合体。复合体。激活的激活的亚单位与亚单位与GTP复合体可激活效应器，例如腺苷酸环化酶。由于激复合体可激活效应器，例如腺苷酸环化酶。由于激活的活的亚单位本身具有亚单位本身具有GTP酶活性，因而酶活性，因而GTP被水解为被水解为GDP,后者再和后者再和亚亚单位形成单位形成G蛋白三聚体，完成蛋白三聚体，完成G蛋白的循环。蛋白的循环。蛋白的作用机制蛋白的作用机制3.G蛋白在中枢神经系统的作用蛋白在中枢神经系统的作用 直接调节的直接调节的离子通道离子通道：钾通道、钙通道及内向整流钾通道：钾通道、钙通道及内向整流钾通道激活细胞内的酶而产生激活细胞内的酶而
31、产生第二信使第二信使再影响离子通道或其他再影响离子通道或其他 启动慢，持续时间长启动慢，持续时间长二、二、第二信使介导的信号转导途径第二信使介导的信号转导途径 通常以细胞膜为界，将胞外信号分子（神经递质和通常以细胞膜为界，将胞外信号分子（神经递质和激素等）第一信使，而膜内的小分子化合物被称为第二激素等）第一信使，而膜内的小分子化合物被称为第二信使（胞内信使）。信使（胞内信使）。1 第一信使：激素、递质等第一信使：激素、递质等2 效应器酶：腺苷酸环化酶、磷酯酶效应器酶：腺苷酸环化酶、磷酯酶C等等3 第二信使：环腺苷酸（第二信使：环腺苷酸（cAMP）,环鸟苷酸（环鸟苷酸（cGMP）,Ca2,一氧化
32、氮（一氧化氮（NO）,IP3，前列腺素，前列腺素 等。等。酶的活性部分即为位于细胞内的一个催化结构域，是某些生长因子膜受体的一部分。该系统含有质膜中的三种组分：受体，G蛋白,AC一般认为，兴奋性神经元发放的动作电位（数码信号）沿轴突传导至突触前膜，通过突触传递在抑制性神经元上产生兴奋性突触后电位（EPSP），如果达到特定的发放阈值，抑制性神经元会产生动作电位并在其支配的兴奋性神经元上产生抑制性突触后电位（IPSP），从而反馈抑制兴奋性神经元。受体（receptor）:存在于细胞膜或细胞内的生物大分子（糖蛋白或脂蛋白），能够特异性地识别和结合有生物活性的化学信号物质，启动一系列信号转导，产生相应
33、的生物效应。蛋白磷酸化参与调控神经元各种各样的功能：电压敏感性钙通道：（VSCCs）酶的活性部分即为位于细胞内的一个催化结构域，是某些生长因子膜受体的一部分。脑内的蛋白激酶主要是PKALTP被普遍视为构成学习与记忆基础的主要分子机制之一都由三个不同的亚单位组成，亚单位通常组成紧密的二聚体，共同发挥作用。DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（PKC）。突触终扣（synaptic button）功能意义：使神经元形成同步化活动信号转导级联反应的终末几乎都是蛋白质的磷酸化DNA结合区，有6668个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有锌指结构神经细胞的功能大都与Ca2密切相关神经递质的合成、释放和再
34、摄取不是突触电位简单的代数和1.腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶/cAMP-依赖性蛋白激酶系统依赖性蛋白激酶系统v 该系统含有该系统含有质膜中的三种组质膜中的三种组分：受体，分：受体，G蛋蛋白白,ACv 胞外信号通胞外信号通过控制过控制AC来控来控制制cAMP浓度浓度激活激活cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A调节亚基，催化亚基调节亚基，催化亚基CREB反应元件蛋白反应元件蛋白丝氨酸残基磷酸化丝氨酸残基磷酸化神经递质通过神经递质通过G蛋白偶联受体介导的蛋白偶联受体介导的AC-cAMP-PKA信号转导途径信号转导途径 v肾上腺素（肾上腺素（型）、促肾型）、促肾上腺皮质激素等刺激上腺皮质激素等刺激AC,
35、激活激活cAMPv阿片肽、肾上腺素（阿片肽、肾上腺素（型）型）等抑制等抑制AC,降低降低cAMP2.鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶/cGMP-依赖性蛋白激酶系统依赖性蛋白激酶系统 鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC)催化催化GTP生成生成cGMP,激活激活cGMP依赖的蛋白激酶（依赖的蛋白激酶（PKG）。）。cGMP与与GC一起构成细胞信一起构成细胞信息传递中另一重要的第二信使系统。息传递中另一重要的第二信使系统。虽然在细胞内虽然在细胞内cGMP的水平比的水平比cAMP低很多，但在某低很多，但在某些可兴奋组织中起着某种特异的调节作用。如脊椎动物视些可兴奋组织中起着某种特异的调节作用。如脊椎动物视网膜光
36、电转换机制，小脑浦肯野细胞内第二信使，还可以网膜光电转换机制，小脑浦肯野细胞内第二信使，还可以调节平滑肌的肌张力。调节平滑肌的肌张力。胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上），使质膜上4，5-二磷酸磷二磷酸磷脂酰肌醇（脂酰肌醇（PIP2）水解成）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）和）和二酰基甘油（二酰基甘油（DG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为信号，这一信号系统又称为“双信使系统双信使系统”。3.膜磷脂代谢产物介
37、导的不同的第二信使系统膜磷脂代谢产物介导的不同的第二信使系统IP3-Ca2信号传递途径信号传递途径 IP3与内质网上的与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内使胞内Ca2+浓度升高。激活各类依赖钙离子的蛋白。浓度升高。激活各类依赖钙离子的蛋白。DG-PKC信号传递途径信号传递途径 DG结合于质膜上，可活化结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶与质膜结合的蛋白激酶C（PKC）。）。PKC以非活性形以非活性形式分布于细胞溶质中，当细式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生胞接受刺激，产生IP3，使，使Ca2+浓度升高，浓度升高，PKC便转便转位到质膜内
38、表面，被位到质膜内表面，被DG活活化，化，PKC可以使蛋白质的丝可以使蛋白质的丝氨酸氨酸/苏氨酸残基磷酸化。苏氨酸残基磷酸化。另一种另一种DG生成途径，即由磷生成途径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的碱断裂产生的DG，用来维持，用来维持PKC的长期效应。的长期效应。膜磷脂代谢产物介导的不同的第二信使系统膜磷脂代谢产物介导的不同的第二信使系统三、三、胞内钙信号途径胞内钙信号途径v 神经细胞的功能大都与神经细胞的功能大都与Ca2密切相关密切相关v 胞浆内游离胞浆内游离Ca2浓度在浓度在1 mol/L，大多数神经元为，大多数神经元为100 nmol/Lv 细胞外液中
39、细胞外液中Ca2浓度约浓度约2.5 mmol/L v 胞内胞内Ca 2主要反应：主要反应：激活钙调蛋白（激活钙调蛋白（calmodulin，CaM），PKC（1）引起神经元）引起神经元Ca2+升高的主要方式升高的主要方式v Ca 2内流内流v 胞浆内的钙库：胞浆内的钙库：内质网、核等内质网、核等 钙通道钙通道 电压敏感性钙通道：电压敏感性钙通道：（VSCCs）配体门控性钙通道：配体门控性钙通道：（LGCCs）L-型、型、N-型、型、P/Q-型、型、T-型型 NMDAR、nAChR、5-HTR3、AMPAR、KAR （2）神经元）神经元Ca2+外排外排v Ca2-ATP酶，即酶，即 Ca2泵泵v
40、 Na/Ca2交换体交换体电压敏感性电压敏感性Ca2通道通道（1）引起神经元）引起神经元Ca2+升高的主要方式升高的主要方式配体门控性配体门控性Ca2通道通道（2）神经元）神经元Ca2外排外排Na2+/Ca2+交换体交换体 Ca2+-ATPase四、四、胞内其它信号转导途径胞内其它信号转导途径 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）在细胞的生长、增殖、分化等过程中发挥重）在细胞的生长、增殖、分化等过程中发挥重要的调节作用。要的调节作用。v细胞质膜上的受体型细胞质膜上的受体型TPK，催化型受体，催化型受体v胞浆中的非受体型胞浆中的非受体型TPK，
41、酶偶联受体，酶偶联受体 1.酪氨酸激酶受体的信号转导途径酪氨酸激酶受体的信号转导途径 v 本身既是受体又具有酪氨酸激酶的活性本身既是受体又具有酪氨酸激酶的活性v 对蛋白的磷酸化作用只限于酪氨酸残基对蛋白的磷酸化作用只限于酪氨酸残基v 其活性不受细胞内第二信使分子的调节其活性不受细胞内第二信使分子的调节v 酶的活性部分即为位于细胞内的一个催化结构域，酶的活性部分即为位于细胞内的一个催化结构域，是某些生长因子膜受体的一部分。是某些生长因子膜受体的一部分。受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine protein kinase,RTPK）受体型受体型TPK-Ras-MA
42、PKTPK-Ras-MAPK途径途径 催化型受体与配体催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子化并磷酸化中介分子Grb2Grb2和和SOSSOS，使其活，使其活化，进而激活化，进而激活RasRas蛋白，蛋白，开启为多种生长因子信开启为多种生长因子信息传递过程所共有的息传递过程所共有的RasRas通路通路。2.酪氨酸激酶偶联受体的信号转导途径酪氨酸激酶偶联受体的信号转导途径v 受体本身不具有酶催化活性，胞内部分含非受体本身不具有酶催化活性，胞内部分含非受体酪氨酸蛋白激酶的结合位点受体酪氨酸蛋白激酶的结合位点v 受体为多亚基的复合物受体为多亚基的复合物v 有两个家
43、族：有两个家族：JAK PKT家族家族 Src PKT家族家族JAK-STAT信号转导途径信号转导途径1、配体与受体结合导配体与受体结合导致受体二聚化致受体二聚化2、二聚化受体激活二聚化受体激活JAK3、JAK将将STAT磷酸化磷酸化4、STAT形成二聚体，形成二聚体，暴露出入核信号暴露出入核信号5、STAT进入核内，调进入核内，调节基因表达。节基因表达。五、五、信息传导通路中的蛋白质磷酸化信息传导通路中的蛋白质磷酸化v磷酸化与脱磷酸化是生磷酸化与脱磷酸化是生物体物体最基本和最重要最基本和最重要的的调节反应，依靠调节反应，依靠蛋白激蛋白激酶酶和和蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶完成。完成。v磷酸化和脱磷酸
44、化能够磷酸化和脱磷酸化能够以很以很快快的速度进行的速度进行v信号转导信号转导级联反应级联反应的终的终末几乎都是蛋白质的磷末几乎都是蛋白质的磷酸化酸化概念和意义概念和意义大量负电荷大量负电荷1.神经系统主要的第二信使依赖性神经系统主要的第二信使依赖性蛋白激酶蛋白激酶（1）PKAv 脑内的蛋白激酶脑内的蛋白激酶主要是主要是PKAv 四聚体（四聚体（C2R2）组成的别构酶组成的别构酶（2）PKG 神经系统另一主要类型的蛋白激酶神经系统另一主要类型的蛋白激酶 PKG与与PKA同源同源 cGMP与与PKG的调节区结合的调节区结合 4、STAT形成二聚体，暴露出入核信号六个连接蛋白（connexin）排列
45、成六角形，中央有一直径约1.3、JAK将STAT磷酸化酪氨酸激酶受体的信号转导途径IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高。突触前神经末梢受到一连串有效电刺激后，在短时间内（数十毫秒到数十分钟）突触前或突触后反应的增强或减弱。DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（PKC）。亚:3946kDa，有特异的GTP结合位点，有GTP酶活性，不同G蛋白的结构上的差别主要表现在亚单位。内在过程:由静息膜电位或动作电位发放的变化所引起一、G蛋白与跨膜信号转导阿片肽、肾上腺素（型）等抑制AC,降低cAMP一、突触结构与传递受体上调：数目增多和/或对配体的结合力增加
46、胞内Ca 2主要反应：由相邻细胞膜上的两个连接子（connexon）相互锚定而成。（3）Ca2依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶CaMPK：被：被Ca2+结合钙调蛋白所活化结合钙调蛋白所活化 PKC：在：在Ca2+结合结合DG或其它脂类所活化或其它脂类所活化 分分类类在神经系统均存在在神经系统均存在 CaM-kinasePKC1)CaMPKThe activation of CaM-kinase II.Ca2+CaMCa2+-CaMCaM-PKIICaM-PKIIMAP2酪氨酸羟化梅酪氨酸羟化梅色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶管蛋白管蛋白突触蛋白突触蛋白2）PKC2.受磷酸化调控的神经系统蛋白质受磷酸化调控
47、的神经系统蛋白质蛋白磷酸化蛋白磷酸化参与调控神经元各种各样的功能：参与调控神经元各种各样的功能：v 离子通道活性的调节离子通道活性的调节v 神经递质受体的敏感性神经递质受体的敏感性v 神经递质的合成、释放和再摄取神经递质的合成、释放和再摄取v 轴突内物质的转运轴突内物质的转运v 树突和轴突的形成过程树突和轴突的形成过程v 神经元的特异性神经元的特异性v 多种形式的神经可塑性和学习记忆多种形式的神经可塑性和学习记忆六、六、细胞外信号对基因转录的调控细胞外信号对基因转录的调控短时程反应：短时程反应：对具体生理过程的调节，终止于胞对具体生理过程的调节，终止于胞浆，对功能蛋白进行磷酸化反应而实现。浆，对功能蛋白进行磷酸化反应而实现。长时程反应：长时程反应：对基因表达的调控，包括转录和翻对基因表达的调控，包括转录和翻译，其中译，其中转录转录是基因表达过程中主要受细胞外信是基因表达过程中主要受细胞外信号调节的步骤。号调节的步骤。真核细胞的基因转录必需依赖各种转录因子的参与真核细胞的基因转录必需依赖各种转录因子的参与 配体与膜受体结合配体与膜受体结合配体直接进入胞内与胞浆或核内受体结合配体直接进入胞内与胞浆或核内受体结合 转录因子转录因子生成途径生成途径
