1、目录目录第十九章第十九章细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制 作出反应作出反应 通过细胞间复杂的通过细胞间复杂的传递传递系统来系统来信息，从而信息，从而机体活动。机体活动。第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子变化细胞内多种分子变化细胞应答反应细胞应答反应(浓度、活性及位置的变化浓度、活性及位置的变化)o 生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但号，但最终通
2、过换途径最终通过换途径将各类信号转换为细胞将各类信号转换为细胞可直接感受的可直接感受的化学信号（化学信号（chemical signaling）。o 化学信号化学信号:可溶性的可溶性的(细胞分泌的蛋白质或小分子有机化合物细胞分泌的蛋白质或小分子有机化合物)膜结合形式的膜结合形式的(细胞表面分子细胞表面分子)细胞外信号细胞外信号 受体受体 细胞内多种分子变化细胞内多种分子变化 细胞应答反应细胞应答反应一、细胞外化学信号有可溶一、细胞外化学信号有可溶 型和膜结合型两种形式型和膜结合型两种形式外界环境变化时外界环境变化时o 化学信号通讯化学信号通讯是生物适应环境是生物适应环境不断变异、进化不断变异、
3、进化的结果。的结果。单细胞生物与外环境单细胞生物与外环境直接交换信息直接交换信息。多细胞生物中的多细胞生物中的单个细胞单个细胞不仅需要不仅需要适应环适应环境变化境变化，而且还需要，而且还需要细胞与细胞之间细胞与细胞之间在在功功能上的协调统一能上的协调统一。神经分泌神经分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称 神经递质神经递质激素激素细胞因子细胞因子作用距离作用距离nmmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举例举例乙酰胆碱乙酰胆碱谷氨酸谷氨酸胰岛素胰岛素生长激素生长激素表皮生长因子表皮生长因子神经生长因子神经生长因子（一）可溶型信号
4、分子作为（一）可溶型信号分子作为游离分子游离分子在在细胞间传递细胞间传递属于这一类通讯的有：属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子相邻细胞间粘附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴细淋巴细胞与胞与B淋巴细胞淋巴细胞表面分表面分子子的相互作用等。的相互作用等。（二）膜结合型信号分子需要（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触细胞间接触才能传递信号才能传递信号细胞外信号细胞外信号 受体受体 细胞内多种分子变化细胞内多种分子变化 细胞应答反应细胞应答反应o受体（受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子
5、，个别糖脂也具有受体作用糖脂也具有受体作用。o能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为 配 体配 体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。常见的配体。目录目录（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体o 受体按照其在细胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：l细胞内受体细胞内受体包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状
6、腺素、维甲酸等。酸等。l细胞表面受体细胞表面受体水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。目录目录图图19-1 水溶性和脂溶性化学信号的转导水溶性和脂溶性化学信号的转导 目录目录（二）受体结合配体并转换信号（二）受体结合配体并转换信号o 受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。号的第一步反应。o 受体有两个方面的作用：受体有
7、两个方面的作用：1、识别外源信号分子并与之结合、识别外源信号分子并与之结合；2、转换配体信号、转换配体信号，使之成为细胞内分子可识，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。目录目录（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点配体配体-受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录第二节第二节细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子Intracellular Signal Moleculeso 细胞外的信号细胞外的信号经过
8、经过受体转换受体转换进入细胞内，通过进入细胞内，通过细胞内一些细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质蛋白质分子和小分子活性物质进行进行传递，这些能够传递信号的分子称为传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导信号转导分子分子（signal transducer）。）。o 依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。o 信号转导分子信号转导分子依次相互作用依次相互作用，从而形成，从而形成上游分上游分子子和和下游分子下游分子的关系。的关系。一、第二信使结合并激活下游信号一、第二信使结合并激活下游信号转导分子转
9、导分子 环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油）、甘油二酯（二酯（DAG）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（三磷酸（PIP3）、）、Ca2+等可以作为等可以作为外源信息外源信息在在细胞内的信号转导分子细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信，称为细胞内小分子信使，或称为使，或称为第二信使（第二信使（second messenger）。o 目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有和和两种。两种。o 环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性。环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性。cAMP激活激
10、活 蛋白激酶蛋白激酶A(PKA)cGMP激活激活 蛋白激酶蛋白激酶G（PKG）（一）小分子信使传递信号具有相似的特点（一）小分子信使传递信号具有相似的特点 cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图无活性无活性催化亚基呈现催化亚基呈现P活性活性R为调节亚基为调节亚基C为催化亚基为催化亚基 cAMP 分子分子cAMP与调节亚基结合与调节亚基结合调节亚基变构与催化亚基分离调节亚基变构与催化亚基分离cGMP激活激活PKG示意图示意图o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，）肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（I
11、nositol-1,4,5-triphosphate，IP3）o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。PIP2甘油二酯（甘油二酯（）+肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（）PLC磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸磷脂酰肌醇特磷脂酰肌醇特异性磷脂酶异性磷脂酶C2）DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶C(PKC)PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内
12、钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加 1）IP3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道2钙离子钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白的下游信号转导分子是钙调蛋白钙调蛋白钙调蛋白（CaM）可看作是细胞内）可看作是细胞内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+Ca2+Ca2+Ca2+1钙离子钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征在细胞中的分布具有明显的区域特征（四四）可以激活信号转导可以激活信号转导相相关关的的酶类酶类o NO的生理调节作用
13、主要通过激活鸟苷酸环的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。NO与与可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸环化酶分子中的分子中的血红素血红素铁铁结合结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTP（五）（五）NO等小分子也具有信使功能等小分子也具有信使功能 o 除了除了NO以外，一氧化碳、硫化氢的以外，一氧化碳、硫化氢的第二信使作用近年来也得到证实。第二信使作用近年来也得到证实。（这部分内容单独讲，比较抽象，所以我们将分散在后
14、面的信号转导通路中讲解）二、许多二、许多酶酶可通过其催化的反应而传递信号可通过其催化的反应而传递信号三、三、信号转导蛋白信号转导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号可通过蛋白质相互作用传递信号第三节第三节细胞受体介导的细胞内信号转导细胞受体介导的细胞内信号转导 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子变化细胞内多种分子变化细胞应答反应细胞应答反应(浓度、活性及位置的变化浓度、活性及位置的变化)离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体
15、单次跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体o 受体的功能：受体的功能：受体多为受体多为，与相应，与相应结合后，能结合后，能与与DNA的的结合，在转录水平调节结合，在转录水平调节基因表达。基因表达。o 配体的种类配体的种类:类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D等。等。细胞内受体结构及作用机制示意图细胞内受体结构及作用机制示意图特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体内源性内源性配体配体神经递质神经递质神经递质、激素、趋化因子、神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生长因子
16、生长因子细胞因子细胞因子结构结构寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道单体单体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的单体性的单体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶乙乙酰酰胆胆碱碱受受体体的的结结构构与与功功能能o 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制。开放或关闭直接受化学配体的控制。o 配体主要为配体主要为神经递质神经递质。o G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞）得名于这类受体的细胞内部分总是与内部
17、分总是与三聚体三聚体G蛋白蛋白结合，受体信号转导结合，受体信号转导的第一步反应都是活化的第一步反应都是活化G蛋白。蛋白。o G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）在结构上为单体蛋白，）在结构上为单体蛋白，氨基端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，氨基端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，其肽链反复跨膜七次，因此又称为其肽链反复跨膜七次，因此又称为七次跨膜受体七次跨膜受体。o GPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptor）信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应G 目
18、录目录1.cAMP-PKA通路通路（二）不同（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号 2.IP3/DAG-PKC通路通路3.Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路MAPK:丝裂原激活的蛋白激酶；丝裂原激活的蛋白激酶；JAK：非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶STAT：转录因子；转录因子；TGF：转化生长因子转化生长因子 PI3K：磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶；激酶；NF-B：核因子核因子-B 四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号或相互作用传递信号o MAPK通路通路o JAK-STAT
19、通路通路o Smad通路通路o PI3K通路通路o NF-B通路通路Ras：低分子量低分子量G蛋白蛋白EGF:表皮生长因子表皮生长因子Grb2:衔接蛋白衔接蛋白SOS:是是Ras的正调节因子的正调节因子MAPK:丝裂原激活的蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶1.MAPK通路通路改变靶细胞的增值与分化改变靶细胞的增值与分化JAK：非受体酪氨酸激酶：非受体酪氨酸激酶STAT1：转录因子：转录因子2.JAK-STAT通路通路TGF（转化生长因子转化生长因子）：）：参与调节增值、参与调节增值、分化、迁移和凋亡等多种细胞反应。分化、迁移和凋亡等多种细胞反应。3.Smad通路通路NF-B（核因子（核因子-B）：参与机体防疫反应、组织损参与机体防疫反应、组织损伤和应激，细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。伤和应激，细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。NF-B：是核因子是核因子-BIkB:是是NF-kB的抑制蛋白的抑制蛋白增强子增强子4.NF-B通路通路
